ArchivDeutsches Ärzteblatt37/2010Arzneimitteltherapie bei Patienten mit chronischem Nierenversagen

MEDIZIN: cme

Arzneimitteltherapie bei Patienten mit chronischem Nierenversagen

Drug Therapy in Patients With Chronic Renal Failure

Dtsch Arztebl Int 2010; 107(37): 647-56; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0647

Hartmann, Bertram; Czock, David; Keller, Frieder

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Hintergrund: Etwa 20 Prozent aller Patienten in einer Klinik haben eine eingeschränkte Nierenfunktion, die oft wegen des Kreatinin-blinden Bereichs, in dem frühe Stadien verborgen bleiben, nicht erkannt wird. Die chronische Nierenerkrankung wird in fünf Stadien eingeteilt (chronic kidney disease, [CKD 1 bis 5]).

Methodik: Selektive Literaturrecherche

Ergebnisse: Methotrexat, Enoxaparin und Metformin sind Beispiele für Arzneimittel, die bei einer glomulären Filtrationsrate (GFR) unter 60 mL/min nicht mehr eingesetzt werden sollten. Bei Antidiabetika wie Glibenclamid, Antihypertensiva wie Atenolol oder Antikonvulsiva wie Gabapentin ist es sinnvoll, Alternativpräparate zu verwenden, deren Pharmakokinetik von der Nierenfunktion unabhängig ist (Gliquidon, Metoprolol, Carbamazepin). Die Notwendigkeit für eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ergibt sich bei vielen Antibiotika wie Ampicillin oder Cefazolin, fast allen antiviralen Substanzen wie Aciclovir oder Oseltamivir sowie auch für die Hälfte der Zytostatika (zum Beispiel: Cisplatin ja, Paclitaxel nein).

Schlussfolgerung: Die Pharmakokinetik ist zwar eine notwendige, aber erst mit der Pharmakodynamik zusammen hinreichende Grundlage der Dosisanpassung. Außer der Proportionalitätsregel von Luzius Dettli gibt es alternativ die Halbierungsregel von Calvin Kunin zur Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz. Letztere führt zwar zu höheren Talspiegeln, könnte aber vor allem bei der antiinfektiösen Therapie wirkungssicherer sein.

LNSLNS

Chronische Nierenerkrankungen („chronic kidney disease“ [CKD]) werden in fünf Stadien eingeteilt, so dass der globale Ausdruck „kompensierte Niereninsuffizienz“ nicht mehr verwendet werden sollte (Tabelle 1 gif ppt). Die Klärung, ob eine Niereninsuffizienz vorliegt (CKD-Stadien 2 bis 5) und um welches Stadium der Niereninsuffizienz es sich handelt, ist wichtig, weil etwa 50 Prozent aller Arzneimittel oder deren Metabolite über die Niere ausgeschieden werden und 30 Prozent aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen entweder eine renale Ursache oder eine renale Auswirkung haben (1).

Die Prävalenz der Niereninsuffizienz mit einer glomulären Filtrationsrate (GFR) unter 60 mL/min wurde in der NHANES-Studie mit 11 bis 13 Prozent angegeben (e1). Eine eingeschränkte Nierenfunktion haben etwa 20 Prozent aller Krankenhaus-Patienten. Der „Kreatinin-blinde“ Bereich umfasst eine GFR zwischen 120 und 60 mL/min. Bei über 65-Jährigen kann die GFR mit Einschränkungen über 60 mL/min der CKD-Stadien 1 und 2 noch durchaus einem altersphysiologischen Nierenfunktionsverlust entsprechen.

Mit der „Modification of Diet in Renal Disease“- [MDRD]-Formel wird – in Umkehrung der Logik – von der abhängigen Variablen, dem Kreatinin (SCrea mg/dL), auf die unabhängige Variable, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), rückgeschlossen. Die klassische MDRD2-Formel musste für das neu kalibrierte Kreatinin modifiziert werden (e1). Unter Berücksichtigung der Körperoberfläche (m2), der Hautfarbe („schwarz“) und des Geschlechts („weiblich“) hängt die GFR (mL/min pro 1,73 m2) vor allem vom Alter ab („Alter“). Die Koeffizienten 0,742 beziehungsweise 1,212 sind gleich 1,0 für die Eigenschaft „männlich“ beziehungsweise „weiss“.

Auch für die Dosisanpassung kann die MDRD-GFR zugrunde gelegt werden (2). Allerdings sollte eine Umrechnung auf die individuelle Körperoberfläche (BSA in m2) beispielsweise über die Mosteller-Formel erfolgen (3). (www.halls.md/body-surface-area/bsa.htm)

Lernziele

Der Beitrag soll aufzeigen, dass bei Niereninsuffizienz:

  • bestimmte Arzneimittel besonders nützlich sind
  • im Prinzip jedes Arzneimittel jedem Patienten unter Berücksichtigung von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik angepasst gegeben werden kann.

Spezielle Aspekte der Arzneimitteltherapie bei Niereninsuffizienz

Bei einer GFR kleiner 60 mL/min, also ab CKD-Stadium 3, sollten bestimmte Arzneimittel nicht mehr gegeben werden, da sie entweder vermehrt zu Nierenschäden oder – da nierenabhängig eliminiert – akkumulieren und zu anderen toxischen Nebenwirkungen führen können (4). Jodhaltige Röntgenkontrastmittel erfordern bei Niereninsuffizienz eine prophylaktische Wässerung. Zur Vorbeugung der Kontrastmitteltoxizität verwenden die Autoren zusätzlich 1 600 mg MESNA (Methoxy-Ethyl-Sulfonat-Natrium) in 500 mL NaCl 0,9-prozentig als Infusion unmittelbar vor und während der Kontrastmitteluntersuchung (5). Ab CKD-Stadium 4 bietet auch die Kernspinuntersuchung mit Gadolinium keine gefahrlose Alternative zu den jodhaltigen Kontrastmitteln. Gadolinium-Präparate, lineare häufiger als zyklische, können ab diesem Stadium zu dem schweren Krankheitsbild der nephrogenen systemischen Fibrose führen. Bei GFR < 30 mL/min sollte das Gadolinium deshalb durch eine Hämodialyse sofort nach Kernspinuntersuchungen wieder eliminiert werden (6).

ACE-Hemmer, AT1-Blocker und auch der Renin-Inhibitor Aliskiren haben eine nierenabhängige Pharmakokinetik, so dass es genügt, die halbnormale Dosis bei Niereninsuffizienz zu geben. Beachten muss man hier insbesondere die Gefahr der Hyperkaliämie. Wegen der Hyperkaliämie sollte man auch ab einer GFR unter 30 mL/min Spironolacton vermeiden oder nur niedrig dosiert geben (allenfalls 25 mg/Tag) und in Kombination mit einem Thiazid, Furosemid oder beiden Diuretika.

Da es von der Nierenfunktion unabhängige Arzneimittel gibt, ist die Suche nach solchen Alternativen ein klinisch bewährtes Vorgehen (Tabelle 2 gif ppt). Cefepime sollte ab CKD 4, also GFR unter 30 mL/min, nicht mehr angewendet werden, da hierunter bei dialysepflichtigen Patienten nach fünf bis sieben Tagen parenteraler Therapie in acht Fällen tödliche zentralnervöse Intoxikationen auftraten (7). Arzneimittel, vor deren Gebrauch schon ab CKD 3 beziehungsweise einer GFR unter 60 mL/min zu warnen ist, sind Methotrexat, Enoxaparin, Metformin und Lithium (Tabelle 3 gif ppt).

Methotrexat und Enoxaparin akkumulieren in einem tiefen Kompartiment. Dies kann bei Methotrexat nach vier bis acht Wochen eine lang anhaltende Myelotoxizität verursachen (8). Bei Enoxaparin können im Gegensatz zu Tinzaparin nach acht Tagen Therapie mit einer (trotz Dosisanpassung) täglich zunehmenden Wahrscheinlichkeit Blutungskomplikationen auftreten (9). Lithium wird nierenabhängig ausgeschieden und hat ein toxisches Potenzial mit Athetosen, Diabetes insipidus renalis und Nierenversagen (10), so dass seine Anwendung ab CKD 3 nur bei hoher Expertise erfolgen sollte (e2). Am Beispiel von Lithium wird jedoch auch deutlich, dass das Absetzen eines Medikamentes immer mit Risiken verbunden ist, so dass es nicht ohne Rücksprache mit den verschreibenden Ärzten – im Falle von Lithium also den Psychiatern – erfolgen sollte. Nach Abwägung aller Risiken kann es daher sinnvoll sein, ein nierenschädigendes Medikament trotz verminderter GFR beizubehalten.

Metformin gilt als „Insulin-Sensitizer“ und wird in letzter Zeit wieder zunehmend eingesetzt. Eine Laktat-azidose tritt zwar selten auf, zumal in reduzierter Dosis (2 × 500 mg/Tag), hat aber nach wie vor eine hohe Letalität (11). Da die Nierenfunktion instabil sein kann, sind bei Niereninsuffizienz mit einer GFR unter 60 mL/Minute weniger gefährliche Alternativen zu bevorzugen, wie beispielsweise der DPP-IV-Hemmer Sitagliptin (Tabelle 2), bei dem die Dosis ab einer GFR unter 30 mL/min aber halbiert werden sollte. Insulin wird zu 50 Prozent im Nierenparenchym metabolisiert (e3), so dass bei Niereninsuffizienz die Insulinwirkung länger anhält und der Insulinbedarf sinkt. Oft kommen Diabetiker mit einer Hypoglykämie, deren Ursache aber eine Nierenfunktionsverschlechterung ist, in die Klinik.

Nach wie vor wichtig ist der kritische Gebrauch von Schmerzmitteln bei einer GFR unter 60 mL/min. Kontraindiziert sind aus Sicht der Autoren Mischanalgetika, weil sie eine Abhängigkeit erzeugen können. „Hauptfeinde“ der Nieren sind inzwischen die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) wie Diclofenac, Ibuprofen und Indomethacin oder selektive COX-2-Inhibitoren, die nur unter Kreatinin-Kontrollen gegeben werden sollten. Bei vorgeschädigten Nieren können NSAID auch einen bleibenden Nierenschaden hervorrufen (12). Pethidin sollte als Opioid bei niereninsuffizienten Patienten überhaupt nicht eingesetzt werden weil sein nierenabhängiger Metabolit, Normeperidin, zerebrale Krampfanfälle auslösen kann (Tabelle 3). Morphin kann man unter enger klinischer Kontrolle geben, aber der Dosisbedarf von Morphin ist geringer und es ist zu beachten, dass eine Atemdepression durch Akkumulation des aktiven Metaboliten, M6-Glucuronid, mit einer zeitlichen Verzögerung von einigen Tagen auftreten kann. Fentanyl und Levomethadon können von Vorteil sein, da diese keine aktiven Metabolite haben und von der GFR unabhängig sind.

Therapie der Ko-Morbidität bei CKD

Spätestens im CKD-Stadium 4 mit einer GFR unter 30 mL/min wird die Therapie der Ko-Morbidität bedeutsam. Aus Cochrane Reviews und publizierten Metaanalysen lassen sich Evidenzgrad und Empfehlungsstärke der einzelnen Therapieoptionen herleiten (Tabelle 4 gif ppt).

Da die Niereninsuffizienz mit Natriumretention einhergeht (13), wird in der Regel eine Diuretikatherapie, am besten als sequenzielle Nephronblockade mit Furosemid und Hydrochlorothiazid, erforderlich.

Studien wie TREAT, CREATE und CHOIR haben bei Prädialyse-Patienten gezeigt, dass hohe Dosierungen von Erythropoese-stimulierenden Präparaten zu Schlaganfall und Tumorprogress führen können, ohne die Nieren zu schützen (e4e6). Als neuer Ziel-Hämoglobinwert wird deshalb 10 mg/dL empfohlen (14). Bevor man Blutbildungshormone gibt, sollte man Eisen geben. Eisen wird aber bei Nierenpatienten wegen der erhöhten Hepcidinspiegel enteral schlecht aufgenommen (15), weshalb intravenös gegebenenes Eisen Vorteile haben kann.

Große Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass die zusätzliche Gabe von aktivem Vitamin D (zum Beispiel Calcitriol) in der Prädialysephase mit einer geringeren Sterblichkeit einhergeht (16). Wichtig ist die Überwachung der Kalzium-Spiegel und des Kalzium-Phosphat- Produktes (Ca × PO4). Paricalcitol und Cinacalcet sollten Reservearzneimittel bei schwerem Hyperparathyreoidismus mit klinischen Symptomen bleiben. Der orale Azidoseausgleich in der Prädialysephase mit Bikarbonat schützt nicht nur die Knochen, sondern vermindert die Malnutrition und verlangsamt den progressiven Verlust der Nierenfunktion (17). Bei den Phosphatbindern gibt es ein Stufenschema (e7). Man beginnt mit Calciumacetat. Bei Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit muss Sevelamer – gegebenenfalls das neue Sevelamer-Carbonat als Pulver geben werden. Aluminiumhaltige Phosphatbinder oder Lanthan geben die Autoren zeitlich befristet und in therapierefraktären Fällen.

Pharmakokinetik

Calvin Kunin hat in den 1950er-Jahren als erster systematisch untersucht, wie sich bei zunehmender Niereninsuffizienz die Halbwertszeit von Arzneimitteln verlängert (e8). Da solche Arzneimittel bei Niereninsuffizienz langsamer ausgeschieden werden, kommt es bei wiederholter Gabe zur exzessiven Akkumulation und der Gefahr toxischer Nebenwirkungen. Diese Arzneimittel müssen der Nierenfunktion angepasst werden. Nicht nur jeder Patient ist anders, sondern auch jedes Arzneimittel. Trotzdem gelten einfache Gesetze nicht nur für jeden Patienten, sondern auch für jedes Arzneimittel. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik formulieren solche Gesetze. Mit diesen kann die Dosis eines jeden Arzneimittels für jeden Patienten angepasst werden.

Schon Friedrich Hartmut Dost hat auf die praktischen Vorteile der Halbwertszeit (T½) gegenüber der Arzneimittel-Clearance hingewiesen (e9). Die dominante Halbwertszeit repräsentiert den wirkwichtigsten Teil der Konzentrations-Zeitkurve (Luzius Dettli). Ein Schlüssel zur Vorhersage der Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die renal eliminierte Fraktion eines Arzneimittels (fren). Diese wird bei gesunden Probanden entweder anhand der mit dem Urin eliminierten Menge (Murin) und der Dosis nach intravenöser Gabe (D) oder aus der der Halbwertszeit bei Patienten mit normaler (T½norm) und fehlender Nierenfunktion (T½fail) berechnet.

Es war die Königsidee von Luzius Dettli (e10), die zum Kehrwert der Halbwertszeit proportionale Eliminationskonstante (ke = 0,693 / T½) linear mit der Nierenfunktion zu korrelieren (Grafik 1 gif ppt). Um bei einem Patienten die für seine individuelle GFR zu erwartende Halbwertszeit zu schätzen, benötigt man die Extreme der Halbwertszeit (T½norm und T½fail), also die renal eliminierte Fraktion des Arzneimittels (fren):

Die renal eliminierte Fraktion kann auch aus seiner Ergänzung, der nichtrenal-eliminierten Fraktion Q0 abgeleitet (fren = 1 – Q0) und online erfragt werden (www.dosing.de). Ähnlich wie für das Serum-Kreatinin besteht eine hyperbole Abhängigkeit der Halbwertszeit von der Nierenfunktion (Grafik 2 gif ppt). Analog zum kreatininblinden Bereich kann man einen für die Halbwertszeit unkritischen Bereich der Niereninsuffizienz für eine GFR über 60 mL/min definieren (18).

Dosisanpassung

Ab einem CKD-Stadium 3 mit GFR kleiner 60 mL/min müssen viele Arzneimittel an die Nierenfunktion angepasst werden. Andernfalls gehen beispielsweise Aciclovir und Valaciclovir mit Neurotoxizität, Ganciclovir und Valganciclovir mit Myelotoxizität, Foscavir mit Nephrotoxizität oder Cidofovir mit Myelo- und Nephrotoxizität einher. Bei diesen vital indizierten Arzneimitteln hat sich die Dosisanpassung hervorragend bewährt. Auch die gegen das H1N1-Virus wirkenden Arzneimittel Oseltamivir und – bei intravenöser Applikation – Zanamivir muss man der Nierenfunktion angepasst dosieren.

Beispiele für Arzneimittel, deren Dosisanpassung oft vergessen werden, sind neuere Antiepileptika wie Gabapentin (19), Pregabalin, Lamotrigin und Levetiracetam, bei denen oft die halbnormale oder sogar eine noch geringere Dosis ausreicht (Tabelle 2).

Die Therapie mit Zytostatika und anderen Chemotherapeutika erfolgt zunehmend auch bei Tumorpatienten mit Niereninsuffizienz. Hilfreich ist die Unterscheidung zwischen nierenfunktionsabhängigen und -unabhängigen Zytostatika (20). Die nierenfunktionsabhängigen Zytostatika müssen bei Dialysepatienten im Durchschnitt auf 40 bis 80 Prozent der Standarddosis reduziert werden (21). Auch die nierenfunktionsunabhängigen Zytostatika müssen zwar nicht wie letztere an die Nierenfunktion, wohl aber an den Allgemeinzustand des Patienten angepasst werden. Im Unterschied zu den Autoren des im Jahr 2007 erschienenen Beitrags (20) halten die Autoren dieses Beitrag Gemcitabin wegen seines aktiven Metaboliten dFdU für nierenfunktionsabhängig (Tabelle 2). Beim Gemcitabin und beim Cyclophosphamid muss die Dosis nicht reduziert werden, wenn ein bis zwölf Stunden nach Gabe dieser dialysierbaren Arzneimittel jeweils eine Hämodialyse an drei aufeinander folgenden Tagen durchgeführt wird. Bei Carboplatin und Cisplatin muss eine Dialyse ein bis zwei Stunden nach Infusion beginnen, um effektiv zu sein. Nicht dialysierbar sind aber Etoposid und Epirubicin.

Aus der Kumulationskinetik ergibt sich die Notwendigkeit, zwischen Startdosis und Erhaltungsdosis zu unterscheiden, wie schon Augsberger bei Digitalisglykosiden erkannt hat (e11). Wenn es darum geht, dass ein Effekt schnell eintreten soll, muss man die Therapie mit einer normalen Startdosis beginnen, um unmittelbar wirksame Konzentrationen herzustellen. Insbesondere bei Antibiotika darf bei niereninsuffizienten Patienten nie der kapitale Fehler gemacht werden, die Startdosis zu vergessen. Man beginnt immer mit der Normaldosis, gleich Startdosis. Erst die Erhaltungsdosis wird abhängig von der Halbwertszeit an die Nierenfunktion angepasst.

Die zweite Königsidee von Luzius Dettli war die Erkenntnis (e10), dass man proportional zur veränderten Eliminationsrate (somit reziprok zur Halbwertszeit) die notwendige Dosisanpassung berechnen kann (Grafik 1). Die Dosis (D) eines Arzneimittels muss entweder umgekehrt proportional zur Halbwertszeit (T1/2) reduziert (Dettli-1-Regel) oder das Intervall (Tau) proportional zur Halbwertszeit (T1/2) verlängert werden (Dettli-2-Regel). Beide Regeln können auch kombiniert werden.

Wenn beispielsweise bei fehlender Nierenfunktion die Halbwertszeit sich verfünffacht, muss die Dosis auf 20 Prozent reduziert werden (1/5 entspricht 0,20). Wenn die Dosis reziprok reduziert und das Intervall belassen wird, bleibt zwar die Fläche unter der Kurve unverändert; es kommt aber zu höheren Talspiegeln (Grafik 3 gif ppt), die gewöhnlich beim Drug-Monitoring gemessen werden. Hier werden bei Unkenntnis leicht falsche Schlüsse gezogen und die Dosis von Vancomycin oder Gentamicin noch weiter reduziert. Um bei Patienten mit Nierenversagen wirksame Spiegel zu erreichen, sollten die Talspiegel von Vancomycin bei 10–15 mg/L und die Talspiegel von Gentamicin bei 2–4 mg/L liegen.

Die Proportionalitätsregel von Dettli suggeriert bei Patienten mit Nierenversagen auf Intensivstation oft absurd niedrige oder viel zu seltene Dosierungen. Beispielsweise müsste man dann Ampicillin von 1 000 mg alle acht Stunden auf 100 mg alle acht Stunden oder 1 000 mg nur noch alle 80 Stunden reduzieren. Es ist deshalb von großer Bedeutung, auf die zweite Dosierungsregel hinzuweisen: die Halbierungsregel von Calvin Kunin (e12), die grundsätzlich zu höheren Dosierungen führt und deshalb bei schwerkranken Patienten als wirkungssicherer erscheint (Grafik 3). Die Halbierungsregel von Kunin besagt, dass man zu Therapiebeginn die normale Startdosis gibt (Dstart entspricht Dnorm) und dann jeweils nach einer Halbwertszeit (T1/2 entspricht Tau) die halbe Startdosis nachgeben muss, um vor allem wirksame Spitzenspiegel zu erhalten.

Die Halbierungsregel von Kunin macht sofort deutlich, dass bei lebensbedrohlich erkrankten Patienten eine Dosisanpassung in der Regel nicht erforderlich ist, wenn die Halbwertszeit kürzer als das Dosierungsintervall ist.

Mit der Halbierungsregel von Kunin erhält man gleiche Spitzenspiegel wie bei normaler Nierenfunktion, aber deutlich höhere Talspiegel und auch eine größere Fläche unter der Kurve als mit der Dettli-Regel (Grafik 3). Mit einer größeren Fläche kann es aber zu mehr Nebenwirkungen kommen. Auf Intensivstationen würden die Autoren aus pharmakodynamischen Gründen die Kunin-Regel vorziehen (4) und haben entsprechende Dosierungsvorschläge in Tabellenform ausgearbeitet (www.uni-ulm.de/nephrologie/). Im Vergleich zur Überdosierung kann bei Sepsis die Unterdosierung von Antibiotika nämlich noch viel schlimmere, potenziell tödliche Auswirkungen haben.

Die Bedeutung der Pharmakodynamik wird auch bei der Anwendung von Schleifendiuretika wie Furosemid und Torasemid deutlich. Beide müssen bei CKD 5, also einer GFR unter 15 mL/min, nicht geringer, sondern höher dosiert werden, um wirksam zu sein.

Pharmakodynamik

Die Dosisanpassung ist keine Frage der Pharmakokinetik allein, sondern auch der Pharmakodynamik – also eine Frage nach dem zu erreichenden Effekt. Die Pharmakodynamik formuliert den Zusammenhang zwischen Effekt und Konzentration, der am häufigsten mit dem sogenannten sigmoiden Emax-Modell beschrieben wird. Der Effekt ist dabei eine nichtlineare Funktion der Konzentration am Wirkort (C) und der Konzentration, die den halbmaximalen Effekt hervorruft (CE50). Der Parameter Emax beschreibt den maximalen Effekt und der Hill-Koeffizient (H) zeigt das Ausmaß der Sigmoidizität („S-förmigkeit“) dieser Beziehung an. Für einen Hill- Koeffizienten von H=1 entspricht das Emax-Modell der Michaelis-Menten-Gleichung.

Die Beispiele Furosemid und Torasemid zeigen, dass sich bei Niereninsuffizienz auch die pharmakodynamischen Parameter ändern können. Die erforderliche Konzentration des halbmaximalen Effektes muss hier höher sein (CE50fail > CE50norm), weil Furosemid und Torasemid oftmals 10-fach höher dosiert werden müssen, um noch einen ausreichenden diuretischen Effekt zu erzielen.

Mit dem sigmoiden Emax-Modell (Grafik 4 gif ppt) lässt sich eine Schwellenkonzentration („threshold“, CE05) definieren (18), bei der nur noch 5 Prozent des Maximaleffektes erzielt werden (E05 entspricht 0,05 × Emax).

Die Deckenkonzentration („ceiling“, CE95) erzielt 95 Prozent des Maximaleffektes (E95 entspricht 0,95×Emax).

Für einen Hill-Koeffizienten von 1,0 beträgt die Schwellenkonzentration nur 1/19 der Konzentration des halbmaximalen Effektes und die Deckenkonzentration immerhin das 19-fache der Konzentration des halbmaximalen Effektes (Grafik 4). Dagegen ist für einen Hill-Koeffizienten von beispielsweise 4,25 die Schwellenkonzentration immerhin das ½-fache der Konzentration des halbmaximalen Effektes, aber die Deckenkonzentration nur das zweifache der Konzentration des halbmaximalen Effektes (Grafik 4). Der therapeutisch wirksame Zielbereich eines Arzneimittels hängt also vom Hill-Koeffizienten ab. Je höher der Hill-Koeffizient, desto schmaler ist und desto näher zur CE50 liegt der erwünschte Bereich.

Antibiotika sind gute Beispiele für die Erklärungskraft der Pharmakodynamik. Man unterscheidet konzentrationsabhängig von zeitabhängig wirkenden Antibiotika (22). Aminoglykoside wie Gentamicin und Fluorochinolone wie Levofloxacin sind Beispiele für konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika, bei denen die Deckenkonzentration („ceiling“; CE95) durchaus erreicht werden sollte – auch wenn man die CE95 oder die CE50 oft gar nicht genau kennt. Betalaktame wie Cefazolin und antivirale Substanzen wie Valganciclovir sind Beispiele für zeitabhängig wirkende Antiinfektiva, bei denen die Schwellenkonzentration („threshold“; CE05) nicht unterschritten werden sollte. Die beiden Klassen der Antibiotikawirkung unterscheiden sich in der Höhe des Hill-Koeffizienten (Grafik 4). Konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika haben einen niedrigen Hill-Koeffizienten H < 1,5, zeitabhängig wirkende Antibiotika haben einen hohen Hill-Koeffizienten H > 1,5 (22).

Die Startdosis ist für beide, konzentrations- und zeitabhängige Antibiotika wichtig. Nachfolgend ist für konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika jeweils der Beginn des Dosierungsintervalls wichtiger, für zeitabhängige dessen Ende. Für konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika wie Ciprofloxacin oder Levofloxacin ist es also weniger sinnvoll, die Dosis zu reduzieren (23). Besser erscheint es, bei Niereninsuffizienz das Intervall zu verlängern und die Einzeldosis unverändert zu lassen (Grafik 5 gif ppt). Beispiele für konzentrationsabhängig wirkende Substanzen sind auch viele Zytostatika wie Cyclophosphamid, Melphalan und Daunoblastin (18). Im Falle von Zytostatika mit enger therapeutischer Breite ist jedoch eine genaue Abwägung notwendig, da Nebenwirkungen eventuell mit der Fläche unter der Kurve korrelieren und schon nach einmaliger Gabe auftreten können.

Bei zeitabhängig wirkenden Antibiotika wie dem Betalaktam Ceftazidim und den Virustatika ist es dagegen nicht so wichtig, Spitzenspiegel zu erzielen, die wesentlich höher als die CE50 sind. Aber es ist absolut notwendig, dafür zu sorgen, dass die Talspiegel zum Ende des Dosierungsintervalls nicht die Schwellenkonzentration unterschreiten (CE05), weil dann der antimikrobielle Effekt verloren gehen kann. Eine kontinuierliche Infusion könnte für Betalaktamantibiotika somit besser sein, wie auch für Oxacillin gezeigt (24). Das ist auch bei der antiviralen HIV-Therapie eine häufig gemachte Erfahrung: Die Talspiegel dürfen nicht die therapeutisch wirksamen Konzentrationen unterschreiten, da sonst eine Replikation der Erreger stattfindet und Resistenzentwicklung droht (25). Im Gegensatz zu Ciprofloxacin oder Daptomycin ist es also bei zeitabhängig wirkenden Antiinfektiva wie Cefotaxim oder Aciclovir also sinnvoller, zur Dosisanpassung nicht das Intervall zu verlängern, sondern die Dosis zu reduzieren.

Schlussfolgerung

In der Geronto-Pharmakologie gibt es den Grundsatz „start low – go slow“, der von Jerry Gurwitz vor allem für Arzneimittel formuliert wurde, die im zentralen Nervensystem wirken (e13). Nicht neu, aber etwas in Vergessenheit geraten ist jedoch der Grundsatz „sofort und hoch dosieren“, den Paul Ehrlich im Jahr 1913 für die antiinfektive Therapie formuliert hat (e14). Dieser Grundsatz gilt auch in der Nephropharmakologie besonders für Antibiotika und für antivirale Arzneimittel, aber auch für Zytostatika bei Tumorpatienten. „Sofort und hoch dosieren“ heißt die Devise nicht nur auf Intensivstation, sondern auch in der Allgemeinmedizin. Vor allem darf man bei Antiinfektiva und Zytostatika nicht den Fehler machen, anfangs zu niedrig zu dosieren oder die Startdosis zu vergessen – auch nicht bei Niereninsuffizienz.

Interessenkonflikt

Dr. Hartmann und Prof. Keller erklären, dass sie Reisekosten und Forschungsunterstützung von Wyeth und Novartis erhielten. PD Czock erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 6. 4. 2010, revidierte Fassung angenommen: 5. 7. 2010

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Frieder Keller
Sektion Nephrologie, Klinik für Innere Medizin I, Zentrum für Innere Medizin
Universitätsklinikum Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm

Summary

Drug Therapy in Patients With Chronic Renal Failure

Background: Roughly 20% of patients in hospital have impaired kidney function. This is frequently overlooked because of the creatinine-blind range in which early stages of renal failure are often hidden Chronic kidney disease is divided into 5 stages (CKD 1 to 5).

Methods: Selective literature search.

Results: Methotrexate, enoxaparin and metformin are examples of drugs that should no longer be prescribed if the glomerular filtration rate (GFR) is 60 mL/min or less. With antidiabetic (e.g. glibenclamide), cardiovascular (e.g. atenolol) or anticonvulsive (e.g. gabapentin) drugs, the advice is to use alternative preparations such as gliquidone, metoprolol or carbamazepine which are independent of kidney function. Drug dose adjustment should be considered with antimicrobial (e.g. ampicillin, cefazolin), antiviral (e.g. aciclovir, oseltamivir) and, most recently, also for half of all chemo-therapeutic and cytotoxic drugs in patients with impaired kidney function (with e.g. cisplatin, for instance, but not with paclitaxel).

Conclusion: Decisions concerning drug dose adjustment must be based on the pharmacokinetics but this is an adequate prerequisite only in conjunction with the pharmacodynamics. There are two different dose adjustment rules: proportional dose reduction according to Luzius Dettli, and the half dosage rule according to Calvin Kunin. The latter leads to higher trough concentrations but is probably more efficient for anti-infective therapy.

Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(37): 647–56

DOI: 10.3238/arztebl.2010.0647

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit3710

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Kasuistik unter:www.aerzteblatt.de/10m0647

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