ArchivDeutsches Ärzteblatt40/2010Genetische Ursachen des Herzinfarktes

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Genetische Ursachen des Herzinfarktes

Neue Aspekte durch genomweite Assoziationsstudien

Genetic Causes of Myocardial Infarction—New Insights From Genome Wide Association Studies

Dtsch Arztebl Int 2010; 107(40): 694-9; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0694

Erdmann, Jeanette; Linsel-Nitschke, Patrick; Schunkert, Heribert

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Hintergrund: Die positive Familienanamnese für den Herzinfarkt zählt zu den stärksten kardiovaskulären Risikofaktoren. Die europäischen Leitlinien nehmen dies schon heute zum Anlass, eine intensivierte Primärprävention bei Geschwistern oder Nachkommen von Herzinfarktpatienten zu empfehlen. Die der Erblichkeit des Herzinfarktes zugrunde liegenden Gene waren bisher weitgehend unbekannt. Die Entwicklung von neuen molekulargenetischen Methoden in Form von genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) hat zu der Entdeckung zahlreicher genetischer Varianten geführt, die mit dem Herzinfarktrisiko assoziiert sind.

Methode: Der Artikel fasst die seit dem Jahr 2007 publizierten GWAS zu Herzinfarkt und koronarer Herzkrankheit mittels einer selektiven Literatur-Recherche zusammen und kommentiert die sich daraus ergebenden Implikationen für die klinische Praxis.

Ergebnisse: Durch GWAS ist es in den letzten drei Jahren gelungen, zahlreiche Risikoallele für den Herzinfarkt zu identifizieren. Inzwischen wurden elf chromosomale Regionen repliziert, mit der Erkrankung assoziiert und deren funktionelle Bedeutung erforscht. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass manche Manifestationen der koronaren Herzkrankheit, zum Beispiel Verkalkungen, Koro-
narektasien und Hauptstammstenosen, stärker vererbt werden als andere Formen.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Studien werden dazu beitragen, die Prädiktion des Herzinfarktrisikos durch molekulargenetische Methoden weiter zu verbessern.
Ferner ermöglichen sie neue Ansätze in der Erforschung der Pathophysiologie des Herzinfarktes.

LNSLNS

Seit etwa zwei Jahrzehnten wird versucht, in sogenannten Kandidatengenen molekulare Veränderungen zu finden, die zur vorzeitigen Atherosklerose führen. Diese Studien gehen von der Hypothese aus, dass Proteine, die an der Pathophysiologie der Athero-sklerose beteiligt sind, Mutationen tragen und so zum Herzinfarkt führen können. Trotz über 5 000 Publikationen gelang es jedoch nur ganz vereinzelt im Lipidstoffwechsel (Tabelle 1 gif ppt) Gene reproduzierbar mit dem Herzinfarktrisiko zu assoziieren (1).

Aus genetischer Sicht ist zu bemerken, dass die meisten Kandidatengenanalysen nur eine oder wenige der Vielzahl molekularer Varianten eines Gens untersucht haben. Aus statistischer Sicht konnte zudem häufig bemängelt werden, dass die untersuchten Stichproben zu klein und zu heterogen waren. So ist es retrospektiv nicht verwunderlich, dass nur wenig valide Daten mit diesem Ansatz erarbeitet werden konnten.

Im Jahre 2007 kam unter Einsatz der genomweiten Assoziationsstudien (GWA) der Durchbruch (Grafik 1 gif ppt). Diese Analysen erlauben es, jeden Probanden mit etwa 2,4 Millionen genetischen Markern zu charakterisieren. In einem systematischen Vergleich dieser Marker bei Tausenden von Herzinfarktpatienten und gesunden Kontrollpersonen gelang es dann, Genabschnitte zu identifizieren, die unzweifelhaft das Atheroskleroserisiko beeinflussen (Tabelle 2 gif ppt). Wichtig war zudem die wiederholte Replikation der wichtigsten Befunde an vielen tausend Patienten und Kontrollpersonen. Inzwischen wurde so für elf Chromosomenabschnitte beziehungsweise Gene unzweifelhaft nachgewiesen, dass sie zum Herzinfarktrisiko einen reproduzierbaren Beitrag leisten (28). Diese Übersichtsarbeit fasst sämtliche der bisher erschienenen GWA-Studien zum Herzinfarkt zusammen, die mittels einer selektiven Literatur-Recherche (www.ncbi.nih.gov/pubmed) identifiziert wurden.

Bedeutung der neuen Herzinfarkt-Gene

In der Zusammenschau lassen sich folgende grundsätzliche Feststellungen treffen:

  • Der genetisch stärkste Effekt auf das Herzinfarktrisiko geht von einem Abschnitt auf Chromosom 9p21.3 aus (9). Dieser Risiko-Lokus für den Herzinfarkt wurde inzwischen in mehr als 45 000 Fällen und 85 000 Kontrollen repliziert. Interessanterweise findet sich in dieser chromosomalen Region kein protein-kodierendes Gen. Der zugrundeliegende Krankheitsmechanismus ist bislang noch unklar.
  • Nur zwei der elf Chromosomenabschnitte, die mit dem Herzinfarktrisiko assoziiert sind, weisen eine Beziehung zu traditionellen Risikofaktoren (LDL-Cholesterin und LP[a]) auf, das heißt wie der Lokus auf Chromosom 9p21.3 steigert die Mehrzahl der beschriebenen genetischen Varianten das Risiko über bislang noch unbekannte Pathomechanismen.
  • Alle bislang identifizierten Risikoallele sind relativ häufig. So liegt die Wahrscheinlichkeit für einen Europäer, ein oder sogar zwei Risikoallele von Chromosom 9p21.3 zu tragen, bei etwa 50 beziehungsweise 25 Prozent. Nur eine Minderheit in unserer Bevölkerung trägt also keines dieser Risikoallele.
  • Auf individueller Ebene trägt jeder betroffene Chromosomenabschnitt nur einen kleinen Effekt zur Steigerung des Herzinfarktrisikos bei, meist zwischen 10 und 30 Prozent pro Risikoallel. Dies bedeutet beispielsweise, dass die 25 Prozent in unserer Bevölkerung, die homozygot für das Risikoallel auf Chromosom 9p21.3 sind, ein etwa 60 Prozent höheres Risiko haben, als die 25 Prozent der Menschen, die dieses Allel nicht tragen. Bei 40- bis 45-jährigen Männern, die keine der traditionellen Risikofaktoren aufweisen (erhöhte LDL-Werte, Bluthochdruck, Übergewicht oder Rauchen), beträgt das durchschnittliche 10-Jahresrisiko für einen Herzinfarkt circa 1 Prozent (PROCAM-Score). Allerdings ist dabei zu berücksichtigen, dass in dieser Gruppe im Durchschnitt jeder auch ein Risikoallel vom Chromosom 9p21.3 trägt.
  • Bei einem Mann aus dieser Gruppe, der keines der Risikoallele trägt, liegt das Risiko bei etwa 0,7 Prozent, wohingegen das Risiko auf 1,3 Prozent steigt, wenn der Mann homozygoter Allelträger für die Risikovariante von 9p21.3 ist.
  • Trotz der eher geringen Risikozunahme für ein einzelnes Individuum bewirkt die hohe Frequenz der Risikoallele auf Bevölkerungsebene eine enorme Steigerung des Herzinfarktrisikos. Betrachtet man also nicht einen Mann, sondern 1 Million homozygote Allelträger für die Risikovariante von 9p21.3 im Alter von 40 bis 45 Jahren, ergeben sich aus der 0,6-prozentigen Risikozunahme immerhin 6 000 Herzinfarkte im 10-Jahreszeitraum. So findet man bei fast allen Europäern eine unterschiedliche Zahl der Risikoallele aus Tabelle 2 und damit eine mehr oder weniger große vererbte Gefährdung durch den Herzinfarkt.
  • Die durch die Risikoallele vermittelte genetische Disposition lässt sich sowohl bei negativer als auch bei positiver Familienanamnese nachweisen. Der genetische Effekt der neu identifizierten Varianten addiert sich also zu dem einer positiven Familienanamnese hinzu. Anders herum betrachtet bildet eine positive Familienanamnese noch unbekannte genetische Effekte ab (Grafik 2 gif ppt).

Genetische Prädiktion

Trotz der enormen Fortschritte in den letzten beiden Jahren können bislang nur circa 10 Prozent der genetischen Einflüsse auf das Herzinfarktrisiko erklärt werden (3). Allerdings hat sich ein global operierendes Konsortium unter Leitung der Arbeitsgruppe in Lübeck gegründet (CARDIoGRAM), welches die genomweiten Assoziationsstudien von etwa 100 000 Probanden zusammenträgt und eine neue qualitative Dimension der Analyse ermöglicht. Es ist zu erwarten, dass in Kürze die Liste der bekannten und sicher evaluierten genetischen Varianten, die mit Herzinfarktrisiko assoziiert sind, deutlich größer sein wird.

Auch ist es durch die systematische genomweite Analyse der kardiovaskulären Risikofaktoren gelungen, eine Vielzahl von Genen zu identifizieren, die Einfluss auf den Lipidstoffwechsel, den Blutdruck, das Diabetes-mellitus-Risiko oder die Adipositas-Neigung haben. So wird nicht nur die Genetik des Herzinfarktes transparenter, sondern auch die Prädiktion, im Laufe des Lebens einen kardiovaskulären Risikofaktor zu entwickeln, wird verbessert. In der Zusammenschau der Information ist zu vermuten, dass sich auch eine genauere Vorhersage des kardiovaskulären Risikos machen lässt, als dies augenblicklich anhand der Familienanamnese möglich ist (10). Derzeit wird an großen epidemiologischen Stichproben untersucht, ob die Erkenntnisse aus den GWA-Studien zum Herzinfarkt über die Erfassung der traditionellen Risikofaktoren hinaus die Prädiktion zukünftiger Ereignisse verbessern kann. Sollte die genetische Information auch zusätzliche prädiktive Informationen liefern, ist zu erwarten, dass zukünftig Risiko-Scores besser zwischen einem niedrigen, mittleren und hohen zukünftigen Risiko diskriminieren können und man somit die Primärprävention gezielter einsetzen kann. Allerdings muss die Analyse dieser prospektiven Studien abgewartet werden, um zu beurteilen, ob die Kenntnis der Risikoallele in klinisch relevanter Weise die Vorhersagbarkeit vom Herzinfarkt verbessern kann.

Herzinfarktfamilien

Den genomweiten Assoziationsstudien ist es somit gelungen, eine ganze Reihe von Faktoren zu identifizieren, die auf Bevölkerungsebene einen deutlichen Beitrag zum Herzinfarktrisiko leisten. Offen bleibt dagegen, warum in manchen, seltenen Familien ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster für den Herzinfarkt gesehen wird (1113). Demnach muss es Faktoren geben, die das Herzinfarktrisiko so massiv erhöhen, dass jeder Zweite in diesen Familien betroffen ist (Grafik 3 gif ppt).

Zwar konnten auch in diesen Familien einzelne Chromosomenabschnitte identifiziert werden, an deren Vererbung das Herzinfarktrisiko geknüpft ist, doch gelang es bislang nicht, bis zu den kausal-verantwortlichen Genen beziehungsweise Genvarianten vorzustoßen. Hier liegt in Zukunft eine große Herausforderung, da eine bessere Kenntnis der zugrundeliegenden Mechanismen weit reichende Bedeutung für die Prävention des Herzinfarktrisikos haben könnte.

Herzinfarkt

Die koronare Herzerkrankung im Speziellen und die Atherosklerose im Allgemeinen können verschiedene Befallsmuster zeigen. Für das Risikoallel auf Chromosom 9p21.3 konnte gezeigt werden, dass es sowohl die koronare Herzerkrankung als auch für das Schlaganfallrisiko und die Manifestation von Aneurysmata und einer peripheren Verschlusskrankheit steigert (14, 15). Zusätzlich zu diesem gemeinsamen genetischen Risikofaktor haben diese Krankheitsbilder vermutlich aber auch noch unterschiedliche genetische Ursachen. So konnten verschiedene Studien nachweisen, dass insbesondere die Verkalkung von Koronargefäßen oder der Aorta im besonderen Maße von genetischen Faktoren beeinflusst wird (16). Im Gegensatz zum Menschen, konnte im Mausmodell bereits mit ABCC6 auch ein ursächlich verantwortliches Gen identifiziert werden, welches über eine gestörte Transportfunktion der Zelle zur Verkalkung führt (17, 18). Es besteht die Hoffnung, durch ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen auch besser erklären zu können, warum es bei manchen Patienten zu ausgeprägten Gefäßverkalkungen kommt und wie diese zu verhindern wären.

Eine besonders hohe Vererblichkeit zeigt sich auch für die Hauptstammstenose (Grafik 4 gif ppt). So unterliegen Verengungen an den Ostien oder den ersten Zentimetern der rechten beziehungsweise linken Kranzarterie einem stärkeren genetischen Beitrag als Stenosen im distalen Gefäßabschnitt. Somit hat diese besonders gefährliche Manifestation der koronaren Herzerkrankung auch eine hohe Rezidivrate bei Geschwistern oder sonstigen Verwandten ersten Grades. Leider ist noch unbekannt, über welche Mechanismen besonders Hauptstammstenosen vererbt werden. In Unkenntnis dieser Prozesse bleibt heutzutage nur der Ratschlag an die Verwandten der Betroffenen, sich besonders gründlich untersuchen zu lassen und gegebenenfalls eine strenge Modifikation der Risikofaktoren vorzunehmen.

Ausblick

Die rasche Entwicklung bei der Entdeckung molekularer Ursachen für das Herzinfarktrisiko lässt erwarten, dass sich in absehbarer Zukunft neue Möglichkeiten zur Vorhersage eines Herzinfarktrisikos eröffnen. Die aktuellen Daten zeigen zudem, dass diese genetischen Effekte meist unabhängig von den traditionellen Risikofaktoren (Lipidstoffwechsel, Bluthochdruck, Diabetes, Body-Mass-Index oder Rauchen) zum Tragen kommen. Die wissenschaftlichen Daten erlauben schon heute, das Herzinfarktrisiko in einer Bevölkerungsstichprobe besser prognostizieren zu können. Dagegen steht augenblicklich noch aus, inwieweit die Kenntnis der assoziierten Genvarianten die individuelle Risikoeinschätzung beziehungsweise Prävention verbessert.

Aus pathophysiologischer Sicht haben die aktuellen Befunde komplett neue Sichtweisen eröffnet. Schließlich sind vom Prinzip her die risikobehafteten genetischen Varianten immer kausal als Kofaktoren (im Falle der Risikoallele in Tabelle 2) oder gar Auslöser (im Falle der autosomal-vererbten Formen) der Atherosklerose und des Herzinfarktes anzusehen. Aber wie wirken die Risikoallele, wenn nicht über traditionelle Risikofaktoren? Sollten in der Zukunft diese Mechanismen entschlüsselt werden, so eröffnen sich somit auch neue Einstiegsmöglichkeiten zur Prävention und Pharmakotherapie der koronaren Herzerkrankung. Die augenblickliche Aufbruchstimmung ist vergleichbar mit der Zeit, als ein erhöhtes LDL-Cholesterin zwar als Risiko für den Herzinfarkt erkannt wurde, aber noch keine therapeutische Möglichkeit bestand, das davon ausgehende Risiko zu senken. In der Summe sind die Effekte der neu entdeckten genetischen Risikovarianten weit größer einzuschätzen als die eines erhöhten LDL-Cholesterins. Es bleibt abzuwarten, ob auch die Herzinfarktgenetik einen ebenso glücklichen Einstieg in die Prävention der koronaren Herzerkrankungen ermöglicht, wie dies durch die Statintherapie geschehen ist.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 15. 10. 2009, revidierte Fassung angenommen: 29. 12. 2009

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Heribert Schunkert
Universität zu Lübeck
Medizinische Klinik II
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
E-Mail: heribert.schunkert@uk-sh.de

Summary

Genetic Causes of Myocardial Infarction—New Insights From
Genome Wide Association Studies

Background: A positive family history for myocardial infarction (MI) is known to be a major cardiovascular risk factor. The current European guidelines therefore recommend intensified primary prevention for the siblings and children of persons who have had an MI. Although the
genes underlying the heritable component of MI were largely unknown previously, the development of new molecular genetic methods, and particularly the advent of genome-wide association (GWA) studies, has led to the discovery of numerous genetic variants that are associated with an elevated risk of MI.

Methods: In this article, we review GWA studies on MI and coronary
heart disease (CHD) that were retrieved by a selective literature search from 2007 onward. We comment on their implications for clinical practice.

Results: In the last three years, GWA studies have enabled the identif-ication of many alleles that confer a higher risk of MI. A total of eleven chromosomal regions have been replicated and associated with the disease, and their functional significance has been studied. Further-
more, it has been shown that some of the manifestations of CHD, e.g., calcification, ectasia and main-stem stenosis, are more strongly
inherited than others.

Conclusion: The results of recent GWA studies for MI and CHD will aid in individual risk prediction for MI by molecular biological means. They will also permit the development of new approaches to research on the pathophysiology of myocardial infarction.

Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(40): 694–9

DOI: 10.3238/arztebl.2010.0694

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Mayer B, Erdmann J, Schunkert H: Genetics and heritability of
coronary artery disease and myocardial infarction. Clin Res Cardiol 2007; 96: 1–7. MEDLINE
2.
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3.
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4.
Tregouet DA, et al.: Genome-wide haplotype association study identifies the SLC22A3-LPAL2-LPA gene cluster as a risk locus for coronary artery disease. Nat Genet 2009; 41: 283–5. MEDLINE
5.
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6.
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7.
Gudbjartsson DF, et al.: Sequence variants affecting eosinophil numbers associate with asthma and myocardial infarction. Nat Genet 2009; 41: 342–7. MEDLINE
8.
Soranzo N, et al.: A genome-wide meta-analysis identifies 22 loci associated with eight hematological parameters in the HaemGen consortium. Nat Genet 2009; 41: 1182–90. MEDLINE
9.
Schunkert H, et al.: Repeated replication and a prospective meta-analysis of the association between chromosome 9p21.3 and coronary artery disease. Circulation 2008; 117: 1675–84. MEDLINE
10.
Kathiresan S, et al.: Polymorphisms associated with cholesterol and risk of cardiovascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1240–9. MEDLINE
11.
Lieb W, et al.: Lack of association between the MEF2A gene and myocardial infarction. Circulation 2008; 117: 185–91. MEDLINE
12.
Wang L, Fan C, Topol SE, Topol EJ, Wang Q: Mutation of MEF2A
in an inherited disorder with features of coronary artery disease. Science 2003; 302: 1578–81. MEDLINE
13.
Mani A, et al.: LRP6 mutation in a family with early coronary disease and metabolic risk factors. Science 2007; 315: 1278–82. MEDLINE
14.
Gschwendtner A, et al.: Sequence variants on chromosome 9p21.3 confer risk for atherosclerotic stroke. Ann Neurol 2009; 65: 531–9. MEDLINE
15.
Helgadottir A, et al.: The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm. Nat Genet 2008; 40(2): 217–24. MEDLINE
16.
Fischer M, et al.: Distinct heritable patterns of angiographic coronary artery disease in families with myocardial infarction. Circulation 2005; 111: 855–62. MEDLINE
17.
Aherrahrou Z, et al.: An alternative splice variant in Abcc6, the gene causing dystrophic calcification, leads to protein deficiency in C3H/He mice. J Biol Chem 2008; 283: 7608–15. MEDLINE
18.
Aherrahrou Z, et al.: Ultrafine mapping of Dyscalc1 to an 80-kb chromosomal segment on chromosome 7 in mice susceptible for dystrophic calcification. Physiol Genomics 2007; 28: 203–12. MEDLINE
19.
Linsel-Nitschke P, et al.: Lifelong reduction of LDL-cholesterol related to a common variant in the LDL-receptor gene decreases the risk of coronary artery disease—a Mendelian Randomisation study. PLoS One 2008; 3: e2986. MEDLINE
20.
Willer CJ, et al.: Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet 2008; 40: 161–9. MEDLINE
21.
Samani NJ, et al.: Genomewide association analysis of coronary artery disease. N Engl J Med 2007; 357: 443–53. MEDLINE
22.
Samani NJ, et al.: Large scale association analysis of novel genetic loci for coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: 774–80. MEDLINE
23.
Anonymous: Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature 2007; 447: 661–78. MEDLINE
Medizinische Klinik II, Universität zu Lübeck, Lübeck:
Prof. Dr. rer. nat. Erdmann; Dr. med. Linsel-Nitschke; Prof. Dr. med. Schunkert
1. Mayer B, Erdmann J, Schunkert H: Genetics and heritability of
coronary artery disease and myocardial infarction. Clin Res Cardiol 2007; 96: 1–7. MEDLINE
2. Erdmann J, et al.: New susceptibility locus for coronary artery disease on chromosome 3q22.3. Nat Genet 2009; 41: 280–2. MEDLINE
3. Kathiresan S, et al.: Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants. Nat Genet 2009; 41: 334–41. MEDLINE
4. Tregouet DA, et al.: Genome-wide haplotype association study identifies the SLC22A3-LPAL2-LPA gene cluster as a risk locus for coronary artery disease. Nat Genet 2009; 41: 283–5. MEDLINE
5. Helgadottir A, et al.: A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science 2007; 316: 1491–3. MEDLINE
6. McPherson R, et al.: A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease. Science 2007; 316: 1488–91. MEDLINE
7. Gudbjartsson DF, et al.: Sequence variants affecting eosinophil numbers associate with asthma and myocardial infarction. Nat Genet 2009; 41: 342–7. MEDLINE
8. Soranzo N, et al.: A genome-wide meta-analysis identifies 22 loci associated with eight hematological parameters in the HaemGen consortium. Nat Genet 2009; 41: 1182–90. MEDLINE
9. Schunkert H, et al.: Repeated replication and a prospective meta-analysis of the association between chromosome 9p21.3 and coronary artery disease. Circulation 2008; 117: 1675–84. MEDLINE
10. Kathiresan S, et al.: Polymorphisms associated with cholesterol and risk of cardiovascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1240–9. MEDLINE
11. Lieb W, et al.: Lack of association between the MEF2A gene and myocardial infarction. Circulation 2008; 117: 185–91. MEDLINE
12. Wang L, Fan C, Topol SE, Topol EJ, Wang Q: Mutation of MEF2A
in an inherited disorder with features of coronary artery disease. Science 2003; 302: 1578–81. MEDLINE
13. Mani A, et al.: LRP6 mutation in a family with early coronary disease and metabolic risk factors. Science 2007; 315: 1278–82. MEDLINE
14. Gschwendtner A, et al.: Sequence variants on chromosome 9p21.3 confer risk for atherosclerotic stroke. Ann Neurol 2009; 65: 531–9. MEDLINE
15. Helgadottir A, et al.: The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm. Nat Genet 2008; 40(2): 217–24. MEDLINE
16. Fischer M, et al.: Distinct heritable patterns of angiographic coronary artery disease in families with myocardial infarction. Circulation 2005; 111: 855–62. MEDLINE
17. Aherrahrou Z, et al.: An alternative splice variant in Abcc6, the gene causing dystrophic calcification, leads to protein deficiency in C3H/He mice. J Biol Chem 2008; 283: 7608–15. MEDLINE
18. Aherrahrou Z, et al.: Ultrafine mapping of Dyscalc1 to an 80-kb chromosomal segment on chromosome 7 in mice susceptible for dystrophic calcification. Physiol Genomics 2007; 28: 203–12. MEDLINE
19. Linsel-Nitschke P, et al.: Lifelong reduction of LDL-cholesterol related to a common variant in the LDL-receptor gene decreases the risk of coronary artery disease—a Mendelian Randomisation study. PLoS One 2008; 3: e2986. MEDLINE
20. Willer CJ, et al.: Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet 2008; 40: 161–9. MEDLINE
21. Samani NJ, et al.: Genomewide association analysis of coronary artery disease. N Engl J Med 2007; 357: 443–53. MEDLINE
22. Samani NJ, et al.: Large scale association analysis of novel genetic loci for coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: 774–80. MEDLINE
23. Anonymous: Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature 2007; 447: 661–78. MEDLINE

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