ArchivDeutsches Ärzteblatt40/2010Malaria: Fieberhafte Suche nach einem Impfstoff

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Malaria: Fieberhafte Suche nach einem Impfstoff

Dtsch Arztebl 2010; 107(40): A-1916 / B-1679 / C-1651

Matuschewski, Kai

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Die komplizierte Struktur der Plasmodien und ihr komplexer Lebenszyklus erschweren die Entwicklung einer Vakzine, die volle Immunität verleiht. Vektorkontrollprogramme und neue Therapieoptionen sind daher nach wie vor zwingend.

Malaria ist immer noch die global bedeutendste, durch Stechmücken übertragene Infektionskrankheit. 40 Prozent der Weltbevölkerung lebt in Malaria-Endemiegebieten. Hunderte Millionen Menschen erkranken jedes Jahr durch den nächtlichen Stich eines infizierten Anopheles-Weibchens. Auf der Suche nach einer Blutkapillare injizieren diese mehrere Dutzend Parasiten des Genus Plasmodium unter die Haut (Abbildung 1).

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Abbildung 1: Die rasterelektronenmikroskopische Aufnahme zeigt einen Plasmodium-Sporozoiten auf einer Leberzelle. Sporozoiten werden von Anopheles- Stechmücken auf den Menschen übertragen und dringen in dieser Form in die Leberzellen ein. Foto: Dr. rer. nat. Volker Brinkmann, MPI für Infektionsbiologie
Abbildung 1: Die rasterelektronenmikroskopische Aufnahme zeigt einen Plasmodium-Sporozoiten auf einer Leberzelle. Sporozoiten werden von Anopheles- Stechmücken auf den Menschen übertragen und dringen in dieser Form in die Leberzellen ein. Foto: Dr. rer. nat. Volker Brinkmann, MPI für Infektionsbiologie

Plasmodium (P.) falciparum ist der mit Abstand gefährlichste der fünf humanpathogenen Malaria-Erreger. Schätzungen gehen davon aus, dass jedes Jahr etwa eine Million Kinder daran sterben (1). Besonders stark betroffen sind Kleinkinder in Subsahara-Afrika, wo die Malaria die soziale und wirtschaftliche Entwicklung blockiert (2). Warum ist es – trotz vieler medizinischer Innovationen – bisher nicht gelungen, diese Infektionskrankheit wirkungsvoll einzudämmen?

Die charakteristischen Krankheitssymptome, vor allem die periodischen Fieberschübe, werden durch die einzelligen eukaryontischen Erreger im Blut ausgelöst (Abbildung 2). Plasmodium hat die einzigartige Fähigkeit entwickelt, sich in den roten Blutzellen zu vermehren. Der Parasit dringt innerhalb von Sekunden aktiv in die Erythrozyten, terminal differenzierte Zellen ohne Zellorganellen, ein.

Vektorkontrollprogramme und persönlicher Moskitoschutz

Damit umgeht der Erreger wirkungsvoll die Präsentation eigener Antigene, die eine zellvermittelte Immunantwort und die Erkennung infizierter Wirtszellen auslösen würde. Gegen diese Stadien wirken Wirkstoffe, die bei einem Tropenaufenthalt als Chemoprophylaxe empfohlen werden (Chloroquin, Mefloquin, Atovaquon-Proguanil). Das funktioniert verlässlich bei einem kurzen Besuch und bei Berücksichtigung von geografisch heterogen vorkommenden Wirkstoffresistenzen. Bei einem längeren Aufenthalt sollte man auf andere Schutzmechanismen zurückgreifen, nicht zuletzt wegen möglicher Nebenwirkungen bei einer Dauermedikation.

Seit der Aufklärung des Parasitenlebenszyklus durch Giovanni Grassi und Ronald Ross vor mehr als hundert Jahren haben Vektorkontrollprogramme und persönlicher Moskitoschutz wesentlich zur Vertreibung der Malaria aus vielen Teilen der Welt (Mittelmeerraum, Teile Südostasiens) beigetragen. Insektizide (Deltamethrin, Carbemate) gelten immer noch als die mit Abstand wirkungsvollste Waffe zur Bekämpfung der Malaria. Einen zusätzlichen Expositionsschutz bieten mit Pyrethroiden imprägnierte Bettnetze.

Auffällig ist, dass in vielen Regionen Afrikas trotz zum Teil aufwendiger Malaria-Kontrollprogramme (Kasten) die Übertragung ungleich schwerer kontrollierbar ist als in der übrigen Welt. Jüngste Feldversuche konnten erstmals überzeugend zeigen, dass die virulenten P.-falciparum-Parasiten im Laufe der menschlichen Evolution von westafrikanischen Gorillas auf den Menschen übertragen wurden (3).

Die Anpassungen von virulenten Parasiten an Überträgermücken und Menschen scheinen hier besonders divers zu sein. Eine wirksame Malaria-Kontrolle kann womöglich langfristig nicht durch die Umsetzung eines Standardplans, sondern nur unter Einbeziehung aller Beteiligten und der lokalen ökologischen und wirtschaftlichen Gegebenheiten gelingen. Trotz erster Erfolge von Interventionsprogrammen setzt sich immer mehr die Erkenntnis durch, dass Malaria in Afrika vielleicht nur mit der zuverlässigsten Waffe der präventiven Medizin in den Griff zu bekommen ist: der Impfung. Und die Erfahrung lehrt, dass Impfprogramme dort funktionieren. Im Rahmen des „Expanded Program on Immunization“ (EPI) werden Kinder auch in Afrika flächendeckend, unter anderen gegen virale Kinderkrankheiten geimpft.

Allerdings ist die Entwicklung von Vakzinen gegen humanpathogene Parasiten bisher nicht gelungen. Diese haben vielfältige Mechanismen beispielsweise Antigenvariation und alternative Formen im Lebenszyklus (Abbildung 2) entwickelt, um sich einer schützenden Immunantwort im Wirt zu entziehen. So können sich Parasiten – im Vergleich zu Viren und Bakterien – sehr langsam vermehren.

Protektive Immunmechanismen und Antigene unbekannt

Die bewährten Impfstoffe schützen zuverlässig gegen akute Infektionen, die nach unkomplizierten Verlaufsformen einen dauerhaften, häufig antikörpervermittelten Schutz gegen Reinfektionen auslösen. In Malaria-Gebieten baut der Mensch erst über viele Jahre eine partielle und nur kurzlebige Immunität auf. Diese Immunantwort schützt in erster Linie gegen schwere Krankheitsverläufe und führt erst nach weiteren durchlaufenen Infektionen zu einer besseren Kontrolle der Parasitenlast im Blut (Abbildung 2 a, 4). Bedauerlicherweise sind bislang die schützenden Immunmechanismen und vor allem die Antigene nahezu unbekannt. Deswegen müssen die Forscher völlig neue Wege gehen.

Nachdem man es lange Zeit für fast ausgeschlossen gehalten hatte, dass ein Impfstoff überhaupt möglich ist, gibt es inzwischen weit mehr als 50 verschiedene Kandidaten. Am weitesten fortgeschritten ist ein rekombinanter Impfstoff, der von Glaxosmithkline Biologicals entwickelt wird und auf dem pädiatrischen Hepatitis-B-Impfstoff basiert. Die Vakzine richtet sich gegen das präerythrozytäre Stadium von P. falciparum. Hierfür wird ein Teil des Hauptoberflächenproteins von Sporozoiten (Abbildung 1) an das HBV-S-Antigen fusioniert. Dieser Vakzinekandidat (RTS,S/AS02A) hat einen ersten Teilerfolg im Rahmen einer Phase-II-Studie erzielt (5): In Mosambik wurden 2 000 Kleinkinder und Säuglinge mit dem Versuchsimpfstoff respektive Placebo gemeinsam mit den anderen pädiatrischen Standardimpfungen geimpft. Die Schutzwirkung gegenüber unkomplizierten Malaria-Episoden lag bei 30 Prozent. Die Schutzwirkung gegen schwere Malaria lag sogar bei fast 60 Prozent. Damit könnte ein bedeutender Beitrag zur Senkung von Morbidität und Mortalität geleistet werden.

Abbildung 2: Plasmodien (P.) dringen aktiv in Erythrozyten ein und bilden neue Tochterzellen. P. falciparum verändert gezielt die Oberfläche der Wirterythrozyten, die sich an die Endothelzellen der Kapillaren anheften und so aus dem Blutkreislauf entweichen. Diese „Zytoadhäsion“ verstärkt die klinischen Symptome und kann zu Multiorganversagen, zerebraler Malaria und bedrohlichen Komplikationen während der Schwangerschaft führen. Die präerythrozytäre Phase von der Sporozoitenübertragung durch ein infiziertes Anopheles-Weibchen bis zum Austritt der Merozoiten aus der Leber verläuft klinisch und diagnostisch nicht bemerkbar. Epidemiologisch bedeutend ist die Ausbildung männlicher und weiblicher Geschlechtsformen (Gametozyten), die von Stechmücken aufgenommen werden, und damit die lokale Übertragungsrate maßgeblich bestimmt. Quelle: Diane Schad, MPI für Infektionsbiologie
Abbildung 2: Plasmodien (P.) dringen aktiv in Erythrozyten ein und bilden neue Tochterzellen. P. falciparum verändert gezielt die Oberfläche der Wirterythrozyten, die sich an die Endothelzellen der Kapillaren anheften und so aus dem Blutkreislauf entweichen. Diese „Zytoadhäsion“ verstärkt die klinischen Symptome und kann zu Multiorganversagen, zerebraler Malaria und bedrohlichen Komplikationen während der Schwangerschaft führen. Die präerythrozytäre Phase von der Sporozoitenübertragung durch ein infiziertes Anopheles-Weibchen bis zum Austritt der Merozoiten aus der Leber verläuft klinisch und diagnostisch nicht bemerkbar. Epidemiologisch bedeutend ist die Ausbildung männlicher und weiblicher Geschlechtsformen (Gametozyten), die von Stechmücken aufgenommen werden, und damit die lokale Übertragungsrate maßgeblich bestimmt. Quelle: Diane Schad, MPI für Infektionsbiologie

Im Mai 2009 startete die Phase-III-Studie in Tansania und zehn weiteren Ländern südlich der Sahara bei zwei Gruppen von Kindern. Die eine Gruppe umfasst Säuglinge im Alter von sechs bis zwölf Wochen, die im Rahmen des üblichen Impfprogramms mit RTS,S geimpft werden. Die zweite Gruppe umfasst ältere Kinder von fünf bis 17 Monaten. Insgesamt sollen bis zu 16 000 Säuglinge und Kleinkinder eingeschlossen werden. Dafür hat man bewusst Gebiete mit unterschiedlichen Malaria-Übertragungsmustern ausgewählt (ganzjährig und saisonal). Sollten die Studien positiv verlaufen, könnte der Impfstoff zwischen 2013 und 2015 auf dem Markt sein.

Allerdings: Eine komplette Immunität, wie man sie von Vakzinen gegen Viruserkrankungen kennt, wird dadurch nicht aufgebaut. Möglicherweise kann diese ohnehin nicht gegen einzelne Proteine der Plasmodien, sondern nur gegen den kompletten Parasiten erzeugt werden. Deshalb gibt es auch andere Forschungsansätze.

Mit Hilfe präziser Gendeletionen kann in einem Maus-Malaria-Modell ein sicherer, langanhaltender, und vollständiger Schutz gegen Neuinfektionen erzeugt werden (6). Dazu wurden zunächst stadienspezifisch exprimierte Gene im Sporozoitenstadium identifiziert, und es wurde nachgewiesen, dass sie eine essenzielle Rolle in der klinisch unauffälligen Leberphase spielen. Parasiten, denen mit Hilfe der Gentechnik eines dieser Gene entfernt wurde, können in Maus-Malaria-Experimenten als aufgereinigte Sporozoiten appliziert werden. In der Leber bleiben derartig modifizierte Parasiten in der Entwicklung stecken und induzieren dort starke schützende Immunantworten.

Rekombinante, attenuierte Pathogene ermöglichen aber zum ersten Mal neue Perspektiven der Immunisierung gegen komplexe Infektionskrankheiten. In Tiermodellen können unterschiedliche genetisch arretierte Parasiten verglichen werden, um so das Repertoire schützender Antigene einzugrenzen. Ihr Einsatz in Afrika liegt jedoch noch in weiter Ferne.

Zunächst müssen dafür einige biotechnologische Hürden, etwa die zellfreie Kultivierung von Sporozoiten und deren schonende Konservierung, überwunden werden. Erst wenn Sicherheit und Verfügbarkeit genetisch arretierter P.-falciparum-Parasiten gewährleistet sind, kann die Bewährungsprobe in klinischen Studien erfolgen.

Das Konzept, die Parasiten vor den krank machenden Blutstadien zu stoppen und damit eine schützende zellvermittelte Immunität aufzubauen, kann womöglich auch anders umgesetzt werden. Abermals im Mausmodell konnte gezeigt werden, dass die Gabe von gut verträglichen Antibiotika wie Azithromycin während der Sporozoitenübertragung einen vergleichbar zuverlässigen Immunschutz vermittelt (7). Einer Antibiotikaprophylaxe käme damit eine doppelte Rolle zu, unmittelbar den Ausbruch einer Infektion zu verhindern und längerfristig schützende Immunantworten gegen nachfolgende Infektionen aufzubauen.

Antibiotika können auch gegen den eukaryontischen Erreger eingesetzt werden, da sie die Proteinsynthese in einem wichtigen Zellorganell bakteriellen Ursprungs, den Apicoplasten, inhibieren. Während der Leberphase lässt dies eine vollständige Zellvermehrung zu, führt aber zu einem verspäteten Absterben der Parasiten unmittelbar vor der Blutphase. Damit wird dem Immunsystem eine maximale Antigenlast einer natürlichen Infektion präsentiert, ohne jedoch zur Erkrankung zu führen. Ob dieser Ansatz unter natürlichen Bedingungen zu einem Teilschutz führt, kann vergleichsweise rasch vor Ort getestet werden: Etwa während der starken Übertragung kurz nach dem Einsetzen der Regenzeit, in der Personen oftmals mehrere infektiöse Stiche an einem Abend bekommen.

Niemand kann zurzeit vorhersagen, welche Impfstrategie letztlich zum Erfolg führen wird. Deshalb darf man auch die Therapie nicht aus dem Auge verlieren: Hier bewähren sich Kombinationspräparate, die alle das Naturprodukt Artemisinin enthalten, das aus einer chinesischen Heilpflanze, einem Beifußgewächs, gewonnen wird. Diese artemisininbasierten Kombinationstherapien sind heute ein zuverlässiger Partner in der Therapie der schweren Malaria.

Leider wächst die Pflanze ausgesprochen langsam; die Auftragsbücher der Plantagenbesitzer sind schon auf Jahre im Voraus gefüllt. Und die ersten Hinweise auf Therapieversagen, eventuell hervorgerufen durch resistente Parasitenstämme, sind Alarmzeichen, die eine Malaria-Welle ankündigen könnten (8).

Ein andere dramatische Entwicklung ist die Verbreitung wirkungsloser oder unterdosierter Plagiate westlicher Medikamente. Diese Arzneimittelfälschungen werden im großen Maßstab in China, Indien und Nigeria hergestellt und sind von den Originalsubstanzen nicht zu unterscheiden. Die medizinischen Folgen sind katastrophal: lebensgefährliches Therapieversagen und erhöhter Selektionsdruck, der die Ausbreitung von Resistenzen fördert.

Um den Wettlauf mit der Zeit nicht zu verlieren, wurden in den letzten Jahren in Hochdurchsatzverfahren mehrere Millionen synthetischer Verbindungen auf ihre Wirksamkeit gegen kultivierte Plasmodium-Blutstadien getestet (911). Die Ergebnisse dieser Kollaborationen zwischen pharmazeutischer Industrie und Forschungseinrichtungen können sich sehen lassen: In kürzester Zeit konnten mehrere Tausend, zum Teil hochwirksame Leitsubstanzen identifiziert werden. Ob schließlich eine dieser Substanzen zur Anwendung kommt, bleibt zunächst offen: Die komplexen organischen Verbindungen müssen über viele Syntheseschritte gewonnen werden und bleiben vermutlich für die Mehrzahl der Betroffenen unerschwinglich.

Dr. rer. nat. Kai Matuschewski
Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie Berlin Abteilung für Parasitologie

E-Mail: matuschewski@mpiib-berlin.mpg.de

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4010

Präventionsmodelle in der Realität

Historische Beispiele für Präventionsmodelle sind Sri Lanka und Sansibar: tropische Inseln, auf denen vor 50 Jahren innerhalb weniger Jahre die Zahl der Malaria-Fälle auf ein paar Hundert zurückgedrängt wurde. Während in Sri Lanka die Eliminationsphase über viele Jahre stabil war, gelang dies in Sansibar nicht. Die differenzierte Biologie und Populationsdynamik der Anopheles-Mücken und Plasmodium-Parasiten in Afrika erschweren eine wirkungsvolle Eliminierung.

Diese Entwicklung zeichnet sich auch gerade in Bioko, einer Insel im Golf von Kamerun, ab. Seit dem Beginn von Erdgas- und Erdölförderung vor sechs Jahren hat das Land Äquatorialguinea einen ökonomischen Quantensprung erlebt und steht mittlerweile in der Weltbank-Statistik knapp hinter Deutschland. Auf der Insel, etwa so lang wie Sylt und mit so vielen Einwohnern wie in Heidelberg, wurde über Jahre durch die amerikanische Förderungsgesellschaft ein nahezu perfektes Malaria-Kontrollprogramm, das so nirgendwo auf dem Kontinent finanzierbar gewesen wäre, durchgeführt – mit überraschend mäßigem Erfolg (12). Dank der massiv und flächendeckend eingesetzten Insektizide und der begleitenden Maßnahmen, unter anderem freie Versorgung mit Medikamenten und Bettnetzen, gingen die Malaria-Fälle und die Häufigkeit von infizierten Moskitos deutlich zurück, pendelten sich aber auch nach vier Jahren auf ein erstaunlich hohes Niveau ein. Noch immer erkrankt jeder Fünfte auf Bioko an Malaria. Entsprechend ratlos sind die Experten. Naheliegend ist eine kontinuierliche Reinfektion vom Festland, weniger durch infizierte Stechmücken, die eigenständig die Insel nicht erreichen können, sondern durch die Zureise von infizierten, aber klinisch unauffälligen Personen (Gametozytenträgern).

Ein aktuelles Beispiel belegt diese Hypothese: Im Süden Venezuelas ist die Zahl der Malaria-Fälle in diesem Jahr abrupt gestiegen, nachdem illegale Goldgräbersiedlungen aufgelöst wurden und vertriebene malariainfizierte Minenarbeiter plötzlich ein neues Reservoir für Infektionen der lokalen Moskitos sind.

1.
Guinovart C, Navia MM, Tanner M, Alonso PL: Malaria: burden of disease. Curr Mol Med 2006; 6: 137–40. MEDLINE
2.
Sachs J, Malaney P: The economic and social burden of malaria. Nature 2002; 415: 680–5. MEDLINE
3.
Liu W et al.: Origin of the human malaria parasite Plasmodium falciparum in gorillas. Nature 2010; 467: 420–5. MEDLINE
4.
Marsh K, Kinyanjui S: Immune effector mechanisms in malaria. Parasite Immunol 2006; 28: 51–60. MEDLINE
5.
Alonso P et al.: Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 1411–20. MEDLINE
6.
Mueller AK, Labaied M, Kappe SHI, Matuschewski K. Genetically modified Plasmodium parasites as a protective experimental malaria vaccine. Nature 2005; 433: 164–7. MEDLINE
7.
Friesen J et al.: Natural immunization against malaria: causal prophylaxis with antibiotics. Science Translational Medicine 2010; 2(40): ra49. MEDLINE
8.
Dondorp AM et al.: Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. N Engl J Med 2009; 361: 455–67. MEDLINE
9.
Guiguemde WA et al.: Chemical genetics of Plasmodium falciparum. Nature 2010; 465: 311–5. MEDLINE
10.
Gamo F-J et al.: Thousands of chemical starting points for antimalarial lead identification. Nature 2010; 465: 305–10. MEDLINE
11.
Rottmann M et al.: Spiroindolones, a potent compound class for the treatment of malaria. Science 2010; 329: 1175–80. MEDLINE
12.
Kleinschmidt I et al.: Marked increase in child survival after four years of intensive malaria control. Am J Trop Med Hyg 2009; 80: 882–8. MEDLINE
1.Guinovart C, Navia MM, Tanner M, Alonso PL: Malaria: burden of disease. Curr Mol Med 2006; 6: 137–40. MEDLINE
2.Sachs J, Malaney P: The economic and social burden of malaria. Nature 2002; 415: 680–5. MEDLINE
3.Liu W et al.: Origin of the human malaria parasite Plasmodium falciparum in gorillas. Nature 2010; 467: 420–5. MEDLINE
4.Marsh K, Kinyanjui S: Immune effector mechanisms in malaria. Parasite Immunol 2006; 28: 51–60. MEDLINE
5.Alonso P et al.: Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 1411–20. MEDLINE
6.Mueller AK, Labaied M, Kappe SHI, Matuschewski K. Genetically modified Plasmodium parasites as a protective experimental malaria vaccine. Nature 2005; 433: 164–7. MEDLINE
7.Friesen J et al.: Natural immunization against malaria: causal prophylaxis with antibiotics. Science Translational Medicine 2010; 2(40): ra49. MEDLINE
8.Dondorp AM et al.: Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. N Engl J Med 2009; 361: 455–67. MEDLINE
9.Guiguemde WA et al.: Chemical genetics of Plasmodium falciparum. Nature 2010; 465: 311–5. MEDLINE
10.Gamo F-J et al.: Thousands of chemical starting points for antimalarial lead identification. Nature 2010; 465: 305–10. MEDLINE
11.Rottmann M et al.: Spiroindolones, a potent compound class for the treatment of malaria. Science 2010; 329: 1175–80. MEDLINE
12.Kleinschmidt I et al.: Marked increase in child survival after four years of intensive malaria control. Am J Trop Med Hyg 2009; 80: 882–8. MEDLINE

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