ArchivDeutsches Ärzteblatt41/2010Multiple Sklerose: Orale Therapie in Erprobung

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Multiple Sklerose: Orale Therapie in Erprobung

Dtsch Arztebl 2010; 107(41): A-1995 / B-1739 / C-1711

Blaeser-Kiel, Gabriele

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Zu den neuen Optionen gehört Fingolimod aus der neuen Substanzstoffklasse der Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptormodulatoren.

Zweifelsohne hat sich die Situation der Patienten mit multipler Sklerose (MS) in den vergangenen Jahrzehnten erheblich verbessert, so dass gute Chancen bestehen, die Erkrankung über Jahre hinweg gut zu kontrollieren. Allerdings bricht fast jeder fünfte Betroffene bereits innerhalb der ersten sechs Monate die von der MSTKG (Multiple-Sklerose-Therapie-Konsensus-Gruppe) empfohlene Basistherapie mit Betainterferonen oder Glatirameracetat ab (1, 2). Ein wesentlicher Grund ist neben den in der Frühphase auftretenden grippeähnlichen Beschwerden die Notwendigkeit der regelmäßigen Injektion. Daher stellt nach Erfahrung von Prof. Dr. med. Hans-Peter Hartung (Düsseldorf) eine alternative Dareichungsform für viele Betroffene einen erheblichen Fortschritt dar.

Große Hoffnungen richten sich auf die derzeit in der klinischen Entwicklung befindlichen oral applizierbaren Therapieoptionen. Bereits zur Zulassung eingereicht ist Fingolimod (FTY720). Innovativ ist nicht nur der compliancefreundliche Einnahmemodus (eine Kapsel pro Tag), sondern auch der Wirkmechanismus. Fingolimod ist der erste Vertreter einer neuen Substanzstoffklasse – der Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptormodulatoren. Wie Hartung erklärte, bindet Fingolimod nach Phosphorylierung an die S1P-Rezeptoren auf der Lymphozytenoberfläche und hindert damit diese Immunzellen am Austritt aus dem lymphatischen Gewebe.

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Umleitung in peripheres lymphatisches Gewebe

Durch diesen Prozess reduzieren sich die für die Pathogenese der MS wichtigen autoreaktiven T-Zellen in der Zirkulation und damit die entzündlichen Prozesse im zentralen Nervensystem. Es resultiert eine erwünschte Lymphopenie, wobei ungefähr 30 Prozent der Lymphozyten im Blut bleiben.

Da die Gesamtzahl der Lymphozyten im Blut nur ungefähr zwei Prozent des kompletten Lymphozytenpools des Körpers umfasst, kommt es durch die Umleitung in peripheres lymphatisches Gewebe nicht zu klinisch relevanten Lymphknotenschwellungen. Die im Lymphknoten zurückgehaltenen Lymphozyten bleiben intakt. Weder die Aktivierung und Proliferation noch die Effektorfunktionen von T- und B-Lymphozyten werden beeinträchtigt.

Die Wirkung auf das Immunsystem sei reversibel und die Lymphozyten könnten nach Absetzen von Fingolimod nach sechs bis acht Wochen wieder in die Zirkulation zurückkehren, erläuterte Hartung. Daneben bleibe die Abwehrfunktion der nichtzirkulierenden langlebigen Effektor-T-Zellen und der peripheren, nichtzirkulierenden Memory-T-Zellen erhalten.

Als lipophiles Molekül kann Fingolimod die Blut-Hirn-Schranke überwinden und auch an S1P-Rezeptoren auf Astrozyten, Oligodendrozyten und Neuronen binden. Erste präklinische Ergebnisse lassen vermuten, dass Fingolimod über diese Zellen neuroprotektive und neuroregenerative Effekte entfalten könnte.

Mit mehr als 2 300 MS-Patienten in den Verumarmen der abgeschlossenen Phase-II/III-Studien und ihren Extensionsstudien – entsprechend einer Exposition von 4 500 Patientenjahren – ist Fingolimod nach Dafürhalten von Hartung eine gut untersuchte Substanz. Einige der Patienten befänden sich bereits im siebten Behandlungsjahr. Bisher zeige sich ein gut kontrollierbares Sicherheitsprofil.

Der Zulassungsantrag stützt sich schwerpunktmäßig auf zwei randomisierte doppelblinde beziehungsweise Double-dummy-Phase-III-Studien. In „FREEDOMS“ (FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral Therapy in Multiple Sclerosis) reduzierte Fingolimod die Schubrate im Vergleich zu Placebo um mehr als 50 Prozent (p < 0,001). Ebenfalls signifikant verzögert war die Behinderungsprogression (p = 0,02) (3). In „TRANSFORMS“ (Trial Assessing Injectable Interferon versus FTY720 Oral in RRMS) war im Fingolimod-Arm die Schubrate im Mittel um 52 Prozent niedriger als bei den Patienten, die sich einmal wöchentlich intramuskulär Interferon beta-1a injizierten (p < 0,0001) (4).

Gabriele Blaeser-Kiel

Pressekonferenz „S1P-Rezeptormodulation bei MS – Aufbruch in eine neue Therapiedimension?“ Novartis-Pharma GmbH beim 20. Meeting of the European Neurological Society in Berlin

1.
Nervenarzt 2006; 77: 1505–18.
2.
Patient Preference and Adherence 2010; 4: 1–9. MEDLINE
3.
N Engl J Med 2010; 362: 387–401. MEDLINE
4.
N Engl J Med 2010; 362: 402–15. MEDLINE
1.Nervenarzt 2006; 77: 1505–18.
2.Patient Preference and Adherence 2010; 4: 1–9. MEDLINE
3. N Engl J Med 2010; 362: 387–401. MEDLINE
4.N Engl J Med 2010; 362: 402–15. MEDLINE

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