Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz: Zu guter Letzt ist alles selten

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Patienten mit seltenen Erkrankungen brauchen besondere Aufmerksamkeit und gute Arzneimittel. Ein Verzicht auf die frühe Nutzenbewertung würde das Gegenteil bewirken.

Das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) hat große Hoffnungen geweckt. Ein Kernbestandteil war, dass eine frühe Nutzenbewertung für alle neu zugelassenen Arzneimittel eingeführt werden sollte. Doch in einem Änderungsantrag wollen die Fraktionen der CDU/CSU und FDP jetzt wichtige Ausnahmen durchsetzen. Eine davon lautet: Arzneimittel, die als sogenannte Orphan Drugs für seltene Leiden zugelassen sind, sollen von dieser frühen Nutzenbewertung ausgenommen werden.

Die Bundesärztekammer in Abstimmung mit der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen und andere Fachleute haben sich in Stellungnahmen bereits gegen diese Ausnahmeregelung ausgesprochen, weil sie diese für schädlich halten (1). Die Bundesregierung, aber auch Vertreter der betroffenen Patienten, widersprechen. „Wird für ein Arzneimittel ein Wirksamkeitsnachweis für die Behandlung einer seltenen Erkrankung durch die (. . .) Zulassung erbracht, ist dies als Zusatznutzen (. . .) anzuerkennen“, schreibt die Bundesregierung in einer Stellungnahme. Und weiter: „Es ist regelmäßig davon auszugehen, dass es für die Behandlung dieser Erkrankung keine therapeutisch gleichwertige Alternative gibt.“ (2)

Auch die „Allianz chronischer seltener Erkrankungen (ACHSE)“ hat diese vorgesehene Ausnahmeregelung ausdrücklich in einer eigenen Stellungnahme verteidigt. Arzneimittel für seltene Erkrankungen, so heißt es, „haben bereits einen Beleg für den Zusatznutzen (. . .) erbracht. Aus Gründen der Bürokratievermeidung sollten sie daher direkt dem Preisverhandlungsverfahren (. . .) ohne zusätzliche nationale Nutzenbewertung zugeführt werden.“

Wenn selbst Vertreter der Patienten diese Regelung wollen, ist dann die Diskussion nicht erledigt? Die klare Antwort: nein. Patienten mit seltenen Erkrankungen brauchen besondere Aufmerksamkeit und gute Arzneimittel. Ein Verzicht auf die frühe Nutzenbewertung würde das Gegenteil bewirken.

Nutzen bei Zulassung oft nicht geprüft

Der Nutzen von Arzneimitteln für seltene Erkrankungen wird bei der Zulassung längst nicht so konsequent geprüft, wie es nach dem Wortlaut der europäischen Regelungen (Textkasten 1) den Anschein hat. Eine Analyse der bislang zugelassenen Mittel belegt, dass die Kriterien, die hier angelegt werden, in der Realität oft nicht den Anforderungen einer Nutzenbewertung genügen (3) (Textkasten 2).

Das AMNOG hat vor allem eine Kostenkontrolle zum Ziel. Der ursprüngliche Entwurf sah deshalb vor, dass alle neu zugelassenen Arzneimittel kurz nach der Zulassung eine Nutzenbewertung durchlaufen. Je nach Ergebnis müssen die Hersteller dann entweder Festpreise akzeptieren oder können in Preisverhandlungen gehen. Auch wenn die frühe Nutzenbewertung dazu dienen soll, Kosten einzusparen, kann sie – neben dieser Aufgabe – für Patienten und Ärzte einen immensen Vorteil haben: Beide werden sehr früh mit unabhängigen Informationen über den Wert neuer Arzneimittel versorgt, die für ihre Entscheidungen wichtig sind. Das wäre ein echter Qualitätsgewinn – die Verordnung, aber auch die selbstbestimmte Einnahme von Arzneimitteln würden verbessert.

Generell ist eine frühe Nutzenbewertung sinnvoll, weil bei der Zulassung oft für Patienten wesentliche Aspekte keine oder eine eher untergeordnete Rolle spielen. Die Zulassung neuer Medikamente ist ein Kompromiss: Auf der einen Seite sollen Patienten möglichst sichere und wirksame Arzneimittel erhalten. Auf der anderen Seite soll das Verfahren aber nicht zu lange dauern, damit wichtige neue Medikamente schnell zur Verfügung stehen. Zulassungsbehörden konzentrieren sich deshalb häufig auf medizinisch-pharmakologische Fragestellungen – Antihypertensiva werden beispielsweise zugelassen, wenn sie den Blutdruck wirksam senken und keine Sicherheitsprobleme bestehen. Bei onkologischen Wirkstoffen kann sogar das Ansprechen des Tumors auf die Therapie ausreichen, ohne dass die Nachhaltigkeit im Sinne einer besseren Lebensqualität oder eines verlängerten Überlebens geprüft wird.

Die Nutzenbewertung gibt sich damit aber nicht zufrieden, sondern fragt, welche spürbaren gesundheitlichen – patientenrelevanten – Vorteile eine medizinische Maßnahme hat: Wird das Leben verlängert? Gibt es weniger Komplikationen und eine bessere Lebensqualität?

Internationaler Standard der Nutzenbewertung ist auch, dass sich ein Arzneimittel einem fairen Vergleich mit anderen Therapien stellen muss. Wenn es noch keine Therapie gibt, wie in der EU-Verordnung angesprochen, kann das ein Placebo sein. Wenn es jedoch bereits eine wirksame Therapie gibt, muss es ein fairer Kopf-an-Kopf-Vergleich sein, der – wie es die EU-Richtlinie fordert – einen „erheblichen Nutzen“ nachweist.

Orphan Drug – und trotzdem keine Innovation

Die Frage ist also: Sind diese Aspekte des Nutzens, „gemessen an patientenrelevanten Endpunkten“ und „an sinnvollen Vergleichstherapien“, bei der Zulassung von Arzneimitteln für seltene Erkrankungen regelhaft geprüft worden? Die Analyse von Joppi et al. (3) (Textkasten 2) ergibt eine eindeutige Antwort: Auch für Arzneimittel bei seltenen Erkrankungen ist weder mit ihrer Zulassung „ … bereits ein Beleg für den Zusatznutzen (…) erbracht“, noch „regelmäßig davon auszugehen, dass es für die Behandlung dieser Erkrankung keine therapeutisch gleichwertige Alternative gibt“.

Dieselben Probleme, die dazu führen, dass bei Arzneimitteln für „nicht seltene“ Erkrankungen eine Nutzenbewertung notwendig ist, bestehen ebenfalls bei Arzneimitteln für seltene Leiden. Eine Nutzenbewertung ist auch hier keine überflüssige Bürokratie, sondern ernstgenommenes Patienteninteresse. Schließlich stellt die EU-Verordnung selbst fest: „Patienten mit solchen Leiden haben denselben Anspruch auf Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Arzneimitteln wie andere Patienten. Arzneimittel für seltene Leiden sollten daher dem normalen Bewertungsverfahren unterliegen.“

Selten – und trotzdem sind viele betroffen

Eine Aufweichung der deutschen Nutzenbewertung würde viele Patientinnen und Patienten betreffen. Es gibt schätzungsweise 5 000 bis 7 000 seltene Erkrankungen, die Zahl hängt auch von der Definition ab. In Europa gilt eine Erkrankung dann als selten, wenn höchstens fünf von 10 000 Personen betroffen sind. Das bedeutet, dass eine seltene Erkrankung in Deutschland bis zu 40 000 Menschen betreffen kann – wenn man alle seltenen Erkrankungen zusammennimmt, dann gibt es allein in Deutschland Millionen von Patienten.

Der Sonderstatus von Orphan Drugs wird von der Pharmaindustrie bereits gezielt ausgenutzt. Eine Strategie der Firmen ist, auch relativ häufige Krankheiten, wie zum Beispiel Krebserkrankungen, in kleine Untergruppen zu zerlegen. „Slicing“ wird das genannt – um dann „scheibchenweise“ Orphan-Drug-Status beanspruchen zu können. Der zweite Teil der Strategie setzt dann ein, wenn die Zulassung erteilt wurde. Danach wird von den Firmen ohne Erweiterung der Zulassung eine schleichende Indikationsausweitung vorangetrieben, die dann zu einem „off-label-use“ führt („Nichebuster“ anstatt „Blockbuster“). Diese Strategien würden durch einen Verzicht auf eine frühe Nutzenbewertung für Orphan Drugs noch gefördert.

Besonders tragisch ist, dass diese Strategien verhindern, dass das eigentliche Ziel der Sonderregelungen erreicht wird: Die Entwicklung von nützlichen Therapien für wirklich seltene Erkrankungen anzustoßen.

Prof. Dr. med. Jürgen Windeler
Dr. rer. medic. Klaus Koch
Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Lange

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit
im Gesundheitswesen

Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig

Arzneimittelkommission der
deutschen Ärzteschaft

Nutzen bei Orphan Drugs regelmäßig nicht belegt

Italienische Pharmakologen haben zuletzt 2008 untersucht, wie gut der Nutzen der in Europa zugelassenen Orphan Drugs belegt ist (3). Zu diesem Zeitpunkt waren 44 Arzneimittel für seltene Erkrankungen in Europa zugelassen, gegenwärtig sind es etwa 70, davon mehr als ein Drittel für onkologische Indikationen (5). Von den 44 zugelassenen Arzneimitteln hatte die Mehrzahl die Standards einer Nutzenbewertung nicht erfüllt. Bei einigen ist sogar fraglich, ob die Vorgaben der europäischen Rechtsverordnung umgesetzt wurden:

• In 19 von 44 Fällen lagen keine randomisierten kontrollierten Studien (RCT) vor, die bei anderen Arzneimitteln Standard sind.
• In 22 von 25 Fällen, in denen randomisierte Studien vorlagen, fand die Erprobung im Vergleich zu Placebo statt. Placebostudien sind für eine Nutzenbewertung aber nur dann ausreichend, wenn es keine alternative Therapie gibt.
• In 14 dieser 22 Fälle gab es jedoch eine therapeutische Alternative, für die aber kein fairer Kopf-an-Kopf-Vergleich stattgefunden hatte. Ein Beispiel ist der Wirkstoff Anagrelid, der 2004 als Orphan Drug für die Behandlung der essentiellen Thrombozythämie auf Basis eines Placebovergleichs zugelassen worden war, obwohl es längst eine verfügbare therapeutische Alternative gab, nämlich Hydroxyurea. Ein in Großbritannien vom Medical Research Council bereits vor der Zulassung initiierter RCT ergab, dass Anagrelid (plus ASS) sowohl hinsichtlich Wirksamkeit als auch Sicherheit schlechter war als Hydroxyurea (plus ASS).

Surrogate dominieren

Die Analyse der 44 Arzneimittel zeigte auch, dass bei der Zulassung regelmäßig keine patientenrelevanten Endpunkte, sondern Surrogatparameter zur Beurteilung der Wirksamkeit verwendet worden waren. Dabei ging es um Aspekte wie Laborwertveränderungen oder Gehstreckenverlängerung. In der Onkologie wurden „Therapieansprechen“ oder „Zeit bis zur Progression“ gemessen, ohne dass auch Daten zum Überleben oder zur Lebensqualität vorgelegen hätten. Das Problem mit diesen Endpunkten lässt sich am Beispiel neuer Wirkstoffe für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms beschreiben, von denen seit 2006 insgesamt sechs zugelassen wurden, darunter drei mit Orphan-Drug-Status (Sunitinib, Everolimus, Temsirolimus).

Selbst die Europäische Arzneimittelbehörde EMA (European Medicines Agency) stellt für diese Wirkstoffe fest, dass der Nachweis eines Zusatznutzens mit der Zulassung keineswegs erbracht wurde, weil die Aussagekraft der Endpunkte unklar ist. Verwendet wurde als primärer Endpunkt das progressionsfreie Überleben. Dazu heißt es im Bewertungsbericht der EMA zu Everolimus:
„Die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens ist möglicherweise nicht klinisch relevant“ – weil vom Hersteller keine begleitenden positiven Daten zu Endpunkten wie Gesamtüberleben oder Lebensqualität vorgelegt wurden.

Was sind „seltene Leiden“?

Viele Krankheiten sind so selten, dass die Kosten für die Entwicklung und das Inverkehrbringen eines Arzneimittels durch den zu erwartenden Umsatz nicht gedeckt würden. Um auch für diese Erkrankungen einen Anreiz zu setzen, Arzneimittel zu entwickeln (sogenannte Orphan Drugs, das heißt „Waisenkinder“ unter den Arzneimitteln) hat die Europäische Union 1999 Sonderregeln in einer Rechtsverordnung festgelegt (4). Den Status „Arzneimittel für seltene Leiden“ kann ein Hersteller danach erhalten, wenn ein Leiden bei höchstens fünf von 10 000 Personen vorkommt. Auch häufigere Erkrankungen kommen infrage, etwa wenn sie schwerwiegende Folgen haben oder gar „lebensbedrohlich“ sind. Wenn ein Arzneimittel den Orphan-Drug-Status erhält, hat das Unternehmen Marktexklusivität für zehn Jahre, Gebühren werden erlassen oder reduziert, der Antrag wird beschleunigt bearbeitet.

Ein Arzneimittel kann (unter anderem) dann als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen werden, „wenn der Investor nachweisen kann, dass in der Gemeinschaft noch keine zufriedenstellende Methode für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung des betreffenden Leidens zugelassen wurde oder dass das betreffende Arzneimittel – sofern eine solche Methode besteht – (. . .) von erheblichem Nutzen sein wird“.

Literatur

1. http://www.akdae.de/Stellungnahmen/20100922.pdf ; http://www.bundestag.de/bundestag/ausschuesse17/a14/anhoerungen/c_AMNOG/Stellungnahmen/17_14_0065_12_.pdf

2. http://www.dip21.bundestag.de/dip21/btd/17/032/1703211.pdf

3. Joppi 2009, http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365–2125.2009. 03369.x/full

4. Europäisches Parlament, Rat der Europäischen Union. Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Amtsbl Eur Gemeinschaften 2000; http://www.eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2000:018:0001:0005:de:PDF

5. http://www.ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/alforphreg.htm