ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2010Entstehung kolorektaler Karzinome

MEDIZIN: Originalarbeit

Entstehung kolorektaler Karzinome

Unterschiedliche Wege und Vorstufen – differenzierte Nomenklatur

The Origins of Colorectal Carcinoma: Specific Nomenclature for Different Pathways and Precursor Lesions

Dtsch Arztebl Int 2010; 107(43): 760-6; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0760

Tannapfel, Andrea; Neid, Matthias; Aust, Daniela; Baretton, Gustavo

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Hintergrund: Durch breit angewendete molekularpathologische Methoden hat sich das Verständnis für die Entstehung kolorektaler Karzinome ständig erweitert. So konnten unterschiedliche Entwicklungswege nicht nur auf molekularer Ebene nachgewiesen, sondern auch histopathologisch sichtbar gemacht werden. Um einheitliche Standards in der Diagnostik – insbesondere bei Vorläuferläsionen – zu definieren, sind neue Bezeichnungen und Termini seitens der WHO vorgeschlagen worden, die ab sofort umgesetzt werden sollten.

Methode: Im vorliegenden Beitrag wird das Konzept der intraepithelialen Neoplasie, das den Dysplasiebegriff ersetzt, erläutert. Darüber hinaus wird, unter Anwendung dieses Konzepts, ein neuer Mechanismus der Entstehung kolorektaler Karzinome auf der Grundlage einer selektiven Literaturaufarbeitung beschrieben. Die Frage, wie häufig Vorläuferläsionen, die durch den neu beschriebenen Mechanismus entstehen, im klinischen Alltag außerhalb des Screenings vorkommen, wird anhand von Daten des eigenen Patientenkollektivs analysiert. Die hieraus resultierenden klinischen Konsequenzen werden unter Berücksichtigung der S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“ diskutiert.

Ergebnis: Die neuen Arten von Vorläuferläsionen (SSA, „sessile serratierte Adenome“) machen im eigenen Patientenkollektiv etwa 7 % aller Adenome aus. Sie befinden sich prädominant im rechten Hemikolon. Die traditionellen serratierten Adenome (TSA) werden in etwa 1–3 % der Fälle diagnostiziert. TSA werden bevorzugt im linken Hemikolon sowie im Rektum entfernt.

Schlussfolgerung: Die beschriebenen Häufigkeiten und Lokalisationen stimmen mit den international initial publizierten Daten überein. Aufgrund des Risikos einer schnelleren Progression der serratierten Läsionen werden eine komplette Abtragung und ein verkürztes Kontrollintervall – nach derzeitiger Leitlinie beträgt dies drei Jahre – empfohlen.

LNSLNS

Die Begrifflichkeiten für Vorläuferläsionen von Adenokarzinomen im Gastrointestinaltrakt haben sich in den letzten Jahren deutlich verändert. Während einige Neuerungen den gesamten Magen-Darm-Trakt betreffen, sind andere, neue Entitäten – zum Beispiel im Kolorektum – hinzugekommen. Im Folgenden wird auf den Terminus „intraepitheliale Neoplasie (IEN)“ eingegangen, der generell für das gesamte Gastrointestinum gelten soll. Darüber hinaus wird eine neue Entität der Vorläuferläsionen kolorektaler Karzinome beschrieben, die anhand eigener Daten und der Ergebnisse einer selektiven Literaturdurchsicht diskutiert wird.

Während der Begriff „Dysplasie“ früher relativ uneinheitlich von Pathologen und Klinikern benutzt wurde, ist in den letzten Jahren national und international der Wunsch entstanden, eine eindeutige Nomenklatur zu verwenden. Die Termini „Dysplasie“, Atypie oder auch „regeneratorische Hyperplasie mit Atypien“ sollten aus den Befunden verschwinden und durch einheitlich definierte Begriffe ersetzt werden.

Die WHO hat deshalb vorgeschlagen, den Ausdruck „Dysplasie“ durch „intraepitheliale Neoplasie“ zu ersetzen. Unter der Bezeichnung einer intraepithelialen Neoplasie ist eine zweifelsfrei neoplastische Epithelproliferation zu verstehen, die mit einem erhöhten Karzinomrisiko einhergeht (= präkanzeröse Läsion) (1). Der Begriff der zweifelsfreien Neoplasie steht damit eindeutig regeneratorischen oder metaplastischen Veränderungen gegenüber. Bei Diagnose einer intraepithelialen Neoplasie legt sich der Pathologe fest, dass keine entzündlich-regenerativen oder hyperplastischen Veränderungen vorliegen, sondern bereits eine „echte Neoplasie“ besteht – die allerdings bisher noch nicht invasiv ist.

Die Bezeichnung „intraepitheliale Neoplasie“ (IEN) gilt daher nicht nur – der WHO-Empfehlung folgendend – für Läsionen im Ösophagus, in der Barrettschleimhaut, in Magen und Duodenum, sondern auch für solche im Kolorektum. Im Folgenden wird auf die Sondersituation im Kolorektum eingegangen, wo Vorläuferläsionen (Adenome) mit unterschiedlich ausgeprägten intraepithelialen Neoplasien zu den häufigsten in der Pathologie untersuchten Entitäten gehören.

Adenokarzinom im Kolorektum

Adenome (IEN) des Gastrointestinaltrakts (Magen, Dünndarm, Kolorektum) sind Vorläuferläsionen, aus denen sich nach unterschiedlichen Zeitabständen (mehrere Monate bis Jahre) Adenokarzinome entwickeln können. Adenome werden nach WHO in niedriggradige (LGIEN = leichtgradige intraepitheliale Neoplasie) und hochgradige (HGIEN = hochgradige intraepitheliale Neoplasie) Formen eingeteilt.

Wird ein Adenom nicht entfernt, proliferieren die Adenomzellen weiter. Im Durchschnitt vergrößern Adenome ihr Volumen innerhalb von 2 Jahren um 52 % (2). Die meisten Adenome sind im Rektosigmoid lokalisert (66–77 %).

Je nach histologischem Wachstumsmuster lassen sich als häufigste Form tubuläre Adenome mit > 80 % tubulärem Baumuster (70–80 % aller Adenome und circa 90 % der Adenome < 1cm) von villösen (> 80 % villöse Strukturen) beziehungsweise tubulo-villösen (20–80 % villöse Anteile) Adenomen (insgesamt circa 20 % aller Adenome) unterscheiden.

Die Inzidenz einer HGIEN oder eines invasiven Karzinoms im Adenom korreliert mit zunehmender Größe der Adenome, zunehmender villöser Architektur (von den villösen/tubulovillösen Adenomen zeigen etwa 20 % eine HGIEN) sowie mit dem Auftreten von multiplen Adenomen und dem Lebensalter des Patienten (3, 4). Beispielsweise liegt die Inzidenz von invasiven Karzinomen in tubulären Adenomen < 1 cm bei etwa 1–2 %, wohingegen sie bei villösen Adenomen > 2 cm auf > 50 % ansteigt (4).

Neue Entstehungswege kolorektaler Karzinome: serratierte Karzinogenese

Die von Morson formal pathologisch beschriebene (6) und von Fearon et al. (7) mit charakteristischen molekularen Veränderungen unterlegte „Adenom-Karzinom-Sequenz“ galt seit den späten 1980er Jahren als der entscheidende Pfad der sporadischen Karzinogenese im Kolorektum. Die primäre Schlüsselmutation für die Adenom-Karzinom-Sequenz betrifft das APC-Gen. Sekundäre genetische Alterationen sind Mutationen von TP53 und KRAS sowie die Entwicklung einer chromosomalen Instabilität (CIN). Der Mikrosatelliten-Status ist jedoch stabil (MSS) (5). Nach aktuellen Erkenntnissen entstehen circa 60 % der sporadischen Karzinome via Adenom-Karzinom-Sequenz. Die Vorläuferläsionen dieses Mehrschrittkonzepts sind die tubulären, tubulovillösen und villösen Adenome mit unterschiedlichem Grad einer intraepithelialen Neoplasie.

In den letzten Jahren wurde aufgrund molekulargenetischer Befunde bewiesen, dass neben der Adenom-Karzinom-Sequenz weitere Pfade bestehen:

  • die sogenannte serratierte Karzinogenese, als dessen Vorläuferläsion die relativ neue Entität des „sessilen serratierten Adenoms (SSA)“ betrachtet wird
  • ein Mischtyp, der molekulare Charakteristika der beiden anderen Karzinogenesewege vereint und dessen Vorläuferläsionen das „traditionelle serratierte Adenom (TSA)“ oder villöse Adenome sein können (8, 9).

Die primäre Schlüsselmutation für die alternative serratierte Route liegt im BRAF-Gen mit Störung der Apoptose der Kryptenepithelien, gefolgt von einer Seneszenz mit epigenetischen Promotor(CpG)-Methylierungen und konsekutiven Genausfällen (zum Beispiel hMLH1, MGMT, p16) und der Entwicklung einer meist hohen Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H). Beim „Mischtyp“ ist die primäre genetische Aberration die KRAS-Mutation mit sekundären epigenetischen Promotor(CpG)-Methylierungen und Genausfällen, und es liegen Mutationen von APC und TP53 vor; der Mikrosatellitenstatus ist entweder niedrig instabil (MSI-L) oder stabil (MSS). Klinisch ist diese Unterscheidung deshalb relevant, weil Karzinome, die auf dem alternativen serratierten Weg entstanden sind, meist rechtsseitig/proximal lokalisiert sind und eine gute Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von > 70 % zeigen, wohingegen der zweite Subtyp überwiegend linksseitig/distal auftritt und eine ungünstige Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von < 30 % aufweist (8) (Grafik gif ppt).

Da der serratierte Weg der kolorektalen Karzinomentstehung möglicherweise schneller verläuft, sind Kenntnis und Diagnose der Vorläuferläsionen von entscheidender Bedeutung.

Histologisch definierte Vorläuferläsionen

Die neuen Entitäten (sessile serratierte Adenome [SSA] und traditionelle serratierte Adenome ([TSA]) sind erst seit kurzem definiert. Sie gelten als Vorläufer der Karzinome, die nach dem serratierten Karzinogeneseweg entstehen. Hyperplastische Polypen (HP) gehören formal zu den nichtneoplastischen Läsionen. Aufgrund der erst jetzt bekannten Daten und der relativ ähnlichen, aber nicht gleichen Morphologie von hyperplastischen Polypen und sessilen serratierten Adenomen (SSA) ist aber zu vermuten, dass hier früher SSA als hyperplastiche Polypen fehlklassifiziert wurden.

Sessile serratierte Adenome

Sessile serratierte Adenome (SSA) sind typischerweise > 5 mm, liegen im rechtsseitigen Kolon und sind flach erhaben, ragen also nicht polypös in das Darmlumen vor (1013). Endoskopisch sind die SSA relativ schwierig zu erkennen. Sie grenzen sich durch eine aufgelagerte Schleimschicht von der Umgebung ab. Aufgrund der Morphologie und der Lokalisation könnten sie eine wesentliche Ursache der sogenannten Intervallkarzinome sein.

Inzwischen ist unbestritten, dass das SSA eine Vorläuferläsion des serratierten Karzinogenesewegs ist. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung zwischen HP und SSA stützt sich auf ein typisches Gesamtbild mit charakteristischen SSA-Kriterien wie

  • L- und T-förmige Verzweigungen an der Kryptenbasis
  • Serratierung bis zur Kryptenbasis
  • dilatierte, basal oft „eckige“ Krypten
  • gelegentlich vorkommende, unter die L. muscularis mucosae reichende „invertierte Krypten“.

Traditionelle serratierte Adenome

Traditionelle serratierte Adenome (TSA) sind im Gegensatz zu den SSA polypoid in das Darmlumen vorspringende Läsionen. Sie verbinden die sägezahnartige Architektur hyperplastischer Polypen mit der IEN der klassischen Adenome. Sie machen etwa 1 % aller kolorektalen Adenome aus und sind überwiegend im linksseitigen Kolon und im Rektum lokalisiert.

TSA zeichnen sich molekular durch eine hohe Frequenz von KRAS-Mutationen aus (12).

Gemischte Polypen

Unter dem Begriff „gemischter Polyp“ wird eine heterogene Gruppe von Läsionen subsummiert, die sowohl Anteile von serratierten Adenomen, hyperplastischen Polypen als auch klassischen tubulären, tubulo-villösen oder villösen Adenomen enthalten kann.

Insgesamt ist der Begriff „Polyp“ unglücklich wählt, da dem präneoplastischen Charakter dieser Läsionen nicht Rechnung getragen wird. Die internationale Literatur bedient sich jedoch dieses Begriffs. Die Arbeitsgemeinschaft „Gastrointestinale Pathologie“ in der Deutschen Gesellschaft für Pathologie empfiehlt daher zunächst, die morphologischen Bestandteile der Läsion zu nennen und den Begriff „gemischter Polyp“ in Klammern dahinter zu setzen; zum Beispiel: sessiles serratiertes Adenom und tubuläres Adenom mit geringgradiger intraepithelialer Neoplasie (gemischter Polyp) (persönliche Mitteilung).

Hyperplastische Polypen

Hyperplastische Polypen (HP) sind die häufigsten kolorektalen Polypen. Sie sind überwiegend im Rektum und im linksseitigen Kolon lokalisiert und besitzen in aller Regel einen Durchmesser von < 5 mm.

Hyperplastische Polypen (HP) entstehen formal aus dem hyperplastischen Subtyp des aberranten Kryptenfokus. Ein Teil der HP, insbesondere diejenigen Läsionen, die größer als 1 cm sind, werden als Vorläuferläsionen der TSA beziehungsweise der SSA angesehen. Diese Polypen besitzen dann zu einem hohen Prozentsatz KRAS- oder BRAF-Mutationen (11). Man geht davon aus, dass sich etwa 20 % aller (größeren), rechtsseitigen HP zu einem kolorektalen Karzinom entwickeln, daher sollte hier eine endoskopische Abtragung angestrebt werden.

Beeinflussen Auftreten und Morphologie der Entitäten die Diagnose?

Da die differenzialdiagnostische Unterteilung der Verläuferläsionen in sessile (SSA) und traditionelle serratierte Adenome (TSA) neu ist und die Diagnosekriterien erst in den letzten Jahren entwickelt wurden, stellt sich die Frage, ob und in welchem Ausmaß frühere „hyperplastische Polypen“ heute in die Diagnosekategorie der „serratierten Läsionen“ eingeordnet werden müssten. In der Literatur liegen hierzu noch keine einheitlichen Daten vor. Es wird spekuliert, dass insbesondere mehr als 1 cm messende hyperplastische Polypen des rechten Hemikolons zu einem hohen Prozentsatz zu den neuen, jetzt bekannten serratierten Läsionen gehören.

Aussagen zur Epidemiologie und Ätiologie sind hier nur eingeschränkt möglich, da verschiedene Entitäten (zum Beispiel das sessile serratierte Adenom) erst kürzlich abgegrenzt wurden. Daher sind die eigenen Daten des Jahres 2008 möglicherweise nicht repräsentativ, können aber als vergleichender Hinweis dienen.

Eigene Daten

Am Institut für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum wurden im Jahr 2008 insgesamt 8 211 Patienten untersucht, bei denen Kolonpolypen endoskopisch abgetragen worden waren und die Diagnose „Adenom“ gestellt beziehungsweise verschlüsselt wurde. Die Diagnose „hyperplastischer Polyp“ erfolgte in Bochum im Jahr 2008 in 6 819 Fällen, wobei hier eine Klassifizierung als „Neoplasie“ oder „Adenom“ naturgemäß nicht vorgenommen wurde. Da die hyperplastischen Polypen keine intraepithelialen Neoplasien aufweisen, gelten sie als gutartig und erfordern keine weiteren klinischen Konsequenzen.

Am Institut für Pathologie des Universitätsklinikums Dresden wurden im Jahr 2008 insgesamt 8 452 Biopsien aus dem Kolorektum histologisch untersucht. Dabei wurde bei 2 814 Biopsien die Diagnose „Adenom“ gestellt beziehungsweise verschlüsselt.

Die Auswertung der histologischen Diagnosen in Bochum ergab, dass in 7 226 Fällen ein „klassisches“ Adenom diagnostiziert wurde, im Dresdner Kollektiv insgesamt in 2 654 Fällen. Somit lag die Rate für „klassische Adenome“ in Bochum bei 88 % und in Dresden bei 94,5 % (Tabelle 1 gif ppt).

In 8 % der Bochumer Adenom-Fälle (n = 657) und in 3 % der Dresdner Fälle (n = 79) wurden sessile serratierte Adenome (SSA) sowie in 3 % der Fälle aus Bochum (n = 246) und 1 % der Fälle (n = 26) aus Dresden traditionelle serratierte Adenome (TSA) befundet. In 82 Fällen des Bochumer Kollektivs (1 %) und in 10 Fällen des Dresdner Kollektivs (0,5 %) wurden gemischte Polypen nachgewiesen.

Im Bochumer Kollektiv befanden sich 482 der 657 sessilen serratierten Adenome (73 %) im Zoekum, Colon ascendens und Colon transversum. 131 der Läsionen (20 %) wurden im Colon descendens, -sigmoideum und Rektum entfernt. In 44 Fällen (7 %) konnte die Lokalisation retrospektiv nicht ermittelt werden.

55 der 79 (70 %) sessilen serratierten Adenome (SSA) aus Dresden befanden sich im Zoekum, Colon ascendens und Colon transversum. 14 % der übrigen SSA (n = 11) waren im übrigen Kolon und 4 % (n = 3) im Rektum lokalisiert. In 7 Fällen (9 %) konnte die Lokalisation retrospektiv nicht ermittelt werden. Somit befanden sich 73 % der Bochumer SSA und 70 % der Dresdner SSA in Zoekum, Colon ascendens und Colon transversum (Tabelle 2 gif ppt).

Von den TSA des Dresdner Kollektivs waren lediglich 15,5 % (n = 4) im Zoekum, Colon ascendens und Colon transversum lokalisiert. 19 % (n = 5) befanden sich im übrigen Kolon. 46 % der TSA (n = 12) waren im Rektum lokalisiert. In 5 Fällen (19 %) konnte die Lokalisation hier retrospektiv nicht geklärt werden (Tabelle 3 gif ppt).

6,5 % der SSA und 34,5 % der TSA in Dresden wiesen bis hochgradige intraepitheliale Neoplasien/Epitheldysplasien auf.

Der Vergleich der Häufigkeiten der Entitäten innerhalb der beiden Kollektive zeigt, dass die Diagnose „sessiles serratiertes Adenom“ (SSA) insbesondere im rechten Hemikolon zuzunehmen scheint. Diese Zunahme der Inzidenz ist sicherlich auch im geänderten Biopsieverhalten der Endoskopiker begründet, die die Bedeutung der ehemals als „hyperplastische Polypen“ angesprochenen Läsionen erkennen.

Klinische Konsequenzen für Therapie und Vorsorge

Nach der aktuellen S3-Leitlinie der DGVS sollen Polypen (Durchmesser < 5 mm; Vermeidung von Koagulationsartefakten, die die histologische Beurteilung beeinträchtigen) mit der Zange oder mit der Schlinge beziehungsweise durch eine Mukosaresektion (Durchmesser > 5 mm) komplett entfernt und getrennt zur histologischen Untersuchung eingesandt werden. Dabei soll die Lokalisation der Polypen angegeben werden.

Nach Abtragung flacher oder sessiler Adenome in Piecemeal-Technik ist insbesondere bei größeren Adenomen die Rezidivrate deutlich erhöht (9–28 %). Die Sondergruppe von Patienten, die so therapiert wurden, sollte wegen der erhöhten Lokalrezidivrate beziehungsweise wegen der erhöhten Rate an metachronen Läsionen in kürzeren Abständen eine Kontrollkoloskopie erhalten: Zunächst nach 2–6 Monaten, dann nach 3 Jahren, dann nach 5 Jahren, im Individualfall gegebenenfalls früher.

Im Falle größerer (≥ 1cm) und insbesondere rechtsseitiger sessiler serratierter Adenome (früher als hyperplastische Polypen klassifiziert) scheint ein potenzielles Risiko für eine beschleunigte Progression zum Karzinom (via serratiertem Karzinogeneseweg) zu bestehen, so dass in diesen Fällen eine komplette Entfernung und ein kürzeres Kontrollintervall empfohlen wird (nach derzeitigem Wissensstand nach 3 Jahren).

Auch nach Abtragung von TSA, die vorwiegend im linken Kolon auftreten, ist aufgrund eines erhöhten Progressionsrisikos eine dem SSA analoge Nachsorge indiziert.

Bei inkompletter Abtragung beziehungsweise Abtragung in Piecemeal-Technik (Ränder histologisch nicht sicher beurteilbar) muss die Biopsiestelle kurzfristig kontrolliert werden. Auch hier sollte man für Kontrollen ein Zeitintervall von 2 maximal 6 Monaten anstreben.

In Arbeiten aus dem angloamerikanischen Sprachraum wird immer wieder die Sinnhaftigkeit der Deutschen Leitlinienempfehlung diskutiert und die Biopsie/Abtragung von Vorläuferläsionen, die größer als 1 cm sind, im Kolorektum empfohlen. Hier soll insbesondere auch den Verfahren der virtuellen Koloskopie der wissenschaftliche Weg geebnet werden, denen ja die fehlende histologische Sicherung die Akzeptanz zumindest in Deutschland verwehrt. In einer aktuellen Arbeit (14), die empfiehlt, Läsionen unter 1 cm Größe nicht zu biopsieren beziehungsweise in situ zu belassen, sind die histologischen Ergebnisse extrem schwierig zu interpretieren, da die Gruppe der serratierten Vorläuferläsionen unter 1 % liegt.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 20. 11. 2009, revidierte Fassung angenommen: 20. 4. 2010

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Andrea Tannapfel
Institut für Pathologie
Ruhr-Universität Bochum
Bürkle-de-la-Camp Platz 1
44789 Bochum

Summary

The Origins of Colorectal Carcinoma: Specific Nomenclature for Different Pathways and Precursor Lesions

Background: The widespread application of molecular methods in pathology has yielded steady advances in our understanding of the origins of colorectal carcinoma. Multiple pathways of carcinogenesis have been demonstrated on the molecular level and visualized on the histopathological level. The WHO has accordingly proposed a number of new designations and terms, particularly for precursor lesions, in order to establish a uniform standard for clinical diagnosis. These should be put into practice at once.

Methods: In this article, we explain the concept of intraepithelial neoplasia, which replaces the older concept of dysplasia. Moreover, we use this concept in describing a new mechanism of carcinogenesis for colorectal carcinoma, on the basis of a selective review of the literature. We use data from our own patient collective to estimate the frequency in clinical practice (but not screening) of precursor lesions that arise by the newly proposed mechanism. Finally, we discuss the clinical consequences, which have been addressed in the German S3 guideline for colorectal carcinoma.

Results: The new type of precursor lesion, called “sessile serrated adenoma” (SSA), accounts for some 7% of all adenomas in our patient collective and is usually found in the right hemicolon. Traditional serrated adenomas (TSA) made up 1% to 3% of our cases and were found mainly in the left hemicolon and rectum.

Conclusion: Our observations on the frequency and location of serrated adenomas accord with the initial findings published in the international literature. In view of the risk that serrated lesions will progress more rapidly, it is recommended that they should be completely removed, with follow-up at a short interval thereafter (3 years according to the German S3 guidelines).

Zitierweise
Tannapfel A, Neid M, Aust D, Baretton G: The origins of colorectal carcinoma: specific nomenclature for different pathways and precursor lesions.
Dtsch Arztebl Int 2010; 107(43): 760–66. DOI: 10.3238/arztebl.2010.0760

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Institut für Pathologie Ruhr-Universität Bochum: Prof. Dr. med. Tannapfel, Dr. med. Neid
Institut für Pathologie Universitätsklinikum Dresden: PD Dr. med. Aust,
Prof. Dr. med. Baretton
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14.Ignjatovic A, East JE, Suzuki N, Vance M, Guenther T, Saunders BP: Optical diagnosis of small colorectal polyps at routine colonoscopy (Detect InSpect ChAracterise Resect and Discard; DISCARD trial): a prospective cohort study. Lancet Oncol 2009; 10: 1171–8. MEDLINE
  • Begriffliche Unklarheiten
    Dtsch Arztebl Int 2011; 108(7): 116; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0116a
    Haroske, Gunter
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2011; 108(7): 116; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0116b
    Tannapfel, Andrea

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