ArchivDeutsches Ärzteblatt45/2010Die Gliome des Erwachsenen

MEDIZIN: cme

Die Gliome des Erwachsenen

Gliomas in Adults

Dtsch Arztebl Int 2010; 107(45): 799-808; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0799

Schneider, Thomas; Mawrin, Christian; Scherlach, Cordula; Skalej, Martin; Firsching, Raimund

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Hintergrund: Hirneigene Tumoren fallen unter die zehn häufigsten zum Tode führenden Malignome. Obwohl es keine Screening- oder Vorsorgeuntersuchungen gibt, beeinflusst eine rechtzeitige und effektive Diagnostik und Therapie den weiteren Verlauf der Gliome. Die Therapie wird idealerweise von hoch spezialisierten Zentren durchgeführt. Die Weichen hierfür stellen jedoch der Hausarzt oder Fachärzte verschiedener Gebiete. Eine Aktualisierung des Basiswissens zu diesem Thema scheint erforderlich, weil sich in den letzten Jahren das Grundlagenwissen und die diagnostisch-therapeutischen Möglichkeiten wesentlich erweitert haben.

Methode: Selektive Literaturrecherche (PubMed und Cochrane Library) und Verwendung der Leitlinien der Deutschen Gesellschaften für Neurochirurgie, Neurologie und Strahlentherapie

Ergebnisse und Schlussfolgerung: Die neuroradiologische Diagnostik mit Hilfe der Magnetresonanztomographie liefert neben der hochauflösenden morphologischen Darstellung zusätzliche biologische und funktionelle Informationen, kann jedoch weiterhin nicht die histologische Diagnosestellung ersetzen. Eine weitgehende Tumorresektion bringt deutliche Vorteile für das Gesamtüberleben der Patienten. Neue molekulare Marker ermöglichen eine pro-gnostische Abschätzung des Krankheitsverlaufes. Die Chemotherapie hat einen festen Platz in den Therapiekonzepten der unterschiedlichen Tumoren. Die Prognose ist mit einem medianen Überleben von zum Beispiel 14,6 Monaten beim Glioblastom weiterhin schlecht.

LNSLNS

Gliome stellen etwa 30 bis 40 Prozent der intra-kraniellen Tumoren. Etwa die Hälfte der Gliome im Erwachsenenalter sind Glioblastome. Die Inzidenz von primären Hirntumoren in den USA wird auf 10 von 100 000 Einwohnern pro Jahr und eine geschlechtsspezifische Verteilung von 6 : 4 (männlich zu weiblich) geschätzt. Gliome sind typische Tumoren des mittleren Alters, mit einem Gipfel zwischen 40 und 65 Jahren (1).

Ätiologisch können lediglich 1 bis 5 Prozent der Gliome als hereditär eingeordnet werden (e1, 2). Der Ursprung der sporadischen Gliome ist hingegen weitgehend unbekannt. Lediglich ionisierende Strahlen gelten übereinstimmend als hoher Risikofaktor ihrer Entstehung mit einer relativen Risikorate bis zu 22 (zum Beispiel 23 Erkrankte von 9 720 Untersuchten bei epidemiologisch erwarteten 1,06 Erkrankten) (e1, 2).

Obwohl Gliome selten sind, haben sie aufgrund ihres häufig schlechten Verlaufes eine große Bedeutung in der Medizin. Infolge ihrer erheblichen Symptomvielfalt können sie für verschiedene Fachrichtungen relevant werden. Aufgrund zahlreicher neuer Erkenntnisse zu dieser Tumorgruppe soll ein aktueller Überblick über das Grundwissen zu diesem spezialisierten Thema gegeben werden.

Lernziele

Lernziele für die Leser dieses Artikels sind:

  • Wichtige Aspekte der unterschiedlichen Erscheinungsformen dieser Tumoren kennenzulernen
  • Grundzüge der Diagnostik und Behandlung einschließlich supportiver Maßnahmen zu verstehen
  • Einblicke in neuere und zukünftige Therapiestrategien zu gewinnen.

Als Grundlage zu dieser Übersichtsarbeit wurden eine selektive Literaturrecherche (PubMed und Cochrane Library) mit den Hauptbegriffen „glioma“ und „brain neoplasm“ durchgeführt. Die aktuellen Leitlinien der beteiligten Fachgesellschaften sowie eigene wissenschaftliche Untersuchungen und klinische Erfahrungen wurden berücksichtigt.

Neuropathologie

Hirneigene Tumoren sind meist neuroepithelialen Ursprungs. Dazu gehören als größte Subgruppe die Gliome. Diese werden nach vorherrschendem Zelltyp unterteilt in Astrozytome einschließlich Glioblastom, Oligodendrogliome, Ependymome sowie oligodendrogliale/astrozytäre Mischtumoren. Seltene Mischtumoren haben gliale und neuronale Tumoranteile.

Derzeit werden die Gliome entsprechend der WHO (World Health Organization)-Klassifikation der Hirntumoren in die Grade I bis IV eingeteilt (Tabelle 1 gif ppt). Die WHO-Klassifikation hat sich dabei historisch, ausgehend von den Arbeiten von Bailey und Cushing (e3), aus verschiedenen Einteilungssystemen für Hirntumoren unter Berücksichtigung histopathologischer und prognostischer Daten zum derzeit aktuellen System aus dem Jahre 2007 entwickelt (2).

Gliome wachsen gewöhnlich diffus infiltrierend innerhalb der weißen Substanz, so dass sie an der Hirnoberfläche häufig nicht direkt sichtbar sind. Die Gyri erscheinen jedoch aufgespreizt und abgeplattet. Im Randgebiet sind die Gefäße häufig massiv erweitert, während im Tumorzentrum, insbesondere bei aggressiven Gliomen, thrombosierte Blutgefäße auffallen. Gliome wachsen bevorzugt in den Großhirnhemisphären; bei Kindern treten sie auch häufig im Hirnstamm oder Kleinhirn auf. Ein Tumorwachstum über den Balken in beide Frontalpole nennt man Schmetterlingsgliom. 5 bis 10 Prozent der Glioblastome treten bereits zum Diagnosezeitpunkt multipel auf (3). Den Tumor umgibt meistens ein deutliches Ödem in der weißen Substanz.

Einen Sonderfall stellen die pilozytischen Astrozytome dar, die als niedrigmaligne WHO-Grad-I-Tumoren, vorwiegend des Kindesalters, eine distinkte Tumorbiologie aufweisen und nicht mit den diffusen Astrozytomen des WHO-Grades II bis IV vermischt werden sollten.

Wesentlich für die Aggressivität der Gliome ist die Migrationsfähigkeit der Gliomzellen. Daher ist es einerseits unmöglich, Gliome durch lokale Maßnahmen wie Operationen komplett zu entfernen. Andererseits behindert dies auch zytotoxische Therapien, da wandernde Zellen sich im Vergleich zu nicht wandernden Zellen seltener in der für zytotoxische Medikamente empfindlichen Teilungsphase befinden.

Diagnostik

Klinische Untersuchung

Hirntumoren können praktisch jede neurologische Störung verursachen. Die Art der Störung ist nicht von der Histologie, sondern von der Lokalisation des Tumors abhängig (e4). Prinzipiell werden dabei lokale Symptome wie Paresen, Sensibilitäts-, Seh- oder Sprachstörungen von allgemeinen Hirndruckzeichen wie Kopfschmerzen, Erbrechen, Stauungspapille oder Bewusstseinsveränderungen unterschieden. Typische Symptome sind Krampfanfälle, fokal oder generalisiert, die gehäuft bei niedrigmalignen Gliomen auftreten.

Eine schnelle Zunahme der klinischen Symptome kann Hinweis für malignes Wachstum oder eine Liquorzirkulationsstörung sein. Bei Glioblastomen ist die Dauer der Symptome vor Diagnosestellung nur bei 7 Prozent länger als ein Jahr (e5), während für Astrozytome die über einjährige Dauer der Symptome mit 34 Prozent angegeben wurde (e6). Gelegentlich treten Erstsymptome schlagartig (apoplektiform) auf, was durch Tumoreinblutungen bedingt sein kann.

Akute Symptome der lebensbedrohlichen intrakraniellen Einklemmung sind Kopfschmerzen, Erbrechen und zunehmende Bewusstseinsstörungen bis zur Bewusstlosigkeit. Nach Eintreten der Bewusstlosigkeit kann es zu Pupillenfunktionsstörungen und Strecksynergismen kommen. Grundsätzlich können sowohl langsam als auch schnell wachsende Tumoren zur Einklemmung führen und tödlich sein. Gliome metastasieren selten, selbst wenn sie histologisch als hochmaligne eingeordnet werden (e7)

Bei jeder Untersuchung sollte der Karnofsky-Performance-Score (Einteilung zum Allgemeinzustand bei zum Beispiel Tumorerkrankungen) bestimmt werden, der zusammen mit dem Alter des Patienten einen wesentlichen Einfluss auf die spätere Gesamtprognose hat und für die komplette diagnostische und therapeutische Planung unbedingt berücksichtigt werden sollte.

Eine Liquoruntersuchung besitzt keinen hohen Stellenwert. Sie kann allenfalls in der Differenzialdiagnostik bei Verdacht auf Lymphom, Hirnabszess oder Keimzelltumor und zur Abklärung der Frage einer diffusen Tumorzellaussaat hilfreich sein.

Früherkennung, Prävention oder Screeninguntersuchungen besitzen bei Gliomen keine Bedeutung. Spezifische Tumormarker stehen nicht zur Verfügung. Differenzialdiagnostisch sollten Hirnblutungen, Durchblutungsstörungen, Entzündungen, Abszesse, Traumafolgen, Liquorzirkulationsstörungen und psychiatrische, endokrinologische oder metabolische Erkrankungen erwogen werden.

Allgemeine neuroradiologische Aspekte

Es werden hauptsächlich Schnittbildverfahren angewendet, wobei die Magnetresonanztomographie der Computertomographie deutlich überlegen ist.

Gründe hierfür sind:

  • größere Sensitivität
  • höherer Weichteilkontrast
  • bessere Ausdehnungsbeurteilung
  • Darstellungsmöglichkeit in drei Raumebenen

Grundsätzlich sollten zur Hirntumordiagnostik T2- und T1-gewichtete, native und kontrastangehobene Sequenzen sowie eine Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR)-Untersuchung angefertigt werden. Eine Darstellung in drei Ebenen (axial, sagittal, koronar), gegebenenfalls T2-Gradientenecho (T2* [* kennzeichnet eine besondere T2-Sequenz]) zum Nachweis von Blut/Verkalkungen oder Diffusionswichtung zur Differenzierung Gliom/Abszess sind empfehlenswert. Die Schichtdicke sollte 5 bis 6 Millimeter nicht überschreiten (e8).

Intravenöses Kontrastmittel sollte grundsätzlich appliziert werden, um die Raumforderung in ihrer Ausdehnung und gegen das Perifokalödem besser abzugrenzen, höhergradige von niedergradigen Gliomen/Tumoranteilen beziehungsweise vitales von avitalem Tumorgewebe zu differenzieren oder kleine Satelliten zu detektieren (e9).

Postoperativ können in der Frühphase (maximal 48 h) bei schrankengestörten Tumoren Tumorreste nachgewiesen werden (4). Die Computertomographie kann bei Tumoren mit Verkalkungen oder Knocheninfiltration hilfreich sein.

Neuere Untersuchungsmethoden

Die MR-Protonenspektroskopie ermöglicht durch messbare Metabolitensignalintensitäten (N-Acetyl-
Aspartat, Cholin, Kreatin, Lactat, Lipide) eine bessere Differenzierung neoplastischer von nicht neoplastischen Hirnläsionen, zum Beispiel Hirninfarkt, und ein gewisses Gliom-Grading (e10). Das relative zerebrale Blutvolumen (rCBV) lässt Rückschlüsse auf die maligne Transformation niedriggradiger Gliome und das Outcome (rezidivfreies beziehungsweise Gesamtüberleben) zu (e11, 12).

Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) ermöglicht die Darstellung der Hirnaktivität aufgrund veränderter Durchblutung bei erhöhter Nervenzellaktivität. Über aktive (Finger-Tapping, Sprache) oder passive (sensomotorische Nervenstimulation) Paradigmen lassen sich zum Beispiel motorische/sensible Kortexareale oder die Sprachlateralisation visualisieren. Mit Hilfe des Diffusion-Tensor-Bild-
gebung ist die Tumorlagebeziehung zu größeren Bahnsystemen, zum Beispiel Pyramidenbahn, darstellbar („fiber-tracking“) (e13) (Abbildung 2 jpg ppt). Diese Methoden werden bei untypischem MR-morphologischem Erscheinungsbild regelmäßig in der Routinediagnostik zur besseren differenzialdiagnostischen Abgrenzung einzelner Läsionen beziehungsweise zur Unter-
stützung der neurochirurgischen Operationsplanung eingesetzt.

Eine spezifischere Identifizierung der Regionen stärkster Anaplasie und damit unter Umständen eine gezieltere Biopsie ist durch die (Aminosäure-)PET/SPECT im Vergleich zur MRT möglich. Ebenfalls spezifischer als mit der MRT gelingt mit PET/SPECT die Differenzierung zwischen Rezidiv und posttherapeutischen Veränderungen wie zum Beispiel Radionekrose (e14, 15).

Therapie

Die Therapie der Gliome ist aktuell bereits sehr differenziert, vorwiegend in Abhängigkeit von der histologischen Diagnose, und wird sich in Zukunft weiter individualisieren. Als gesichert gilt, dass die Prognose eines Glioms dabei allgemein von der histologischen Einordnung, dem Tumorgrad, dem Karnofsky-Performance-Score sowie neurologischen Ausfällen und dem Alter des Patienten abhängt. Weitere neue molekulare Marker wie LOH („loss of heterozygozity“) von 1p/19q, der Methylierung des Promotors der MGMT-(Methylguaninmethyltransferase) oder die Mutation von IDH(Isozitratdehydrogenase)-1 ermöglichen inzwischen eine weitergehende prognostische Einschätzung (Tabelle 2 gif ppt). Bei den folgenden speziellen Tumorgruppen werden die zurzeit leitlinienkonformen Therapieschritte dargestellt. Die Empfehlungen entsprechen bei Grad-III- und -IV-Tu-moren der Evidenzklasse 1b. Aufgrund der erheblich längeren Überlebenszeiten und damit erforderlichen Nachbeobachtungszeiträumen existieren bei Grad-I- und -II-Tumoren bisher nur Empfehlungen der Evidenzklasse 3 (zur Übersicht siehe Tabelle 3 gif ppt).

Spezielle Tumoren

Pilozytische Astrozytome (WHO-Grad I)

Das pilozytische Astrozytom tritt klassischerweise im Kleinhirn von Kindern auf und ist meistens um den IV. Ventrikel gelegen. Fälle jenseits des 30. Lebensjahres sind selten. Typischerweise findet man neuroradiologisch eine zystische Raumforderung mit einem knotigen, kräftig inhomogen kontrastmittelaufnehmenden Anteil. Optikochiasmatisch gelegene Tumoren sind überwiegend nicht zystisch und zeigen eine homogene Kontrastmittelanreicherung (5). Die Therapie der Wahl stellt die makroskopische Totalresektion dar. Ist dies nicht möglich, kann eine adjuvante Strahlentherapie diskutiert werden, obwohl der Nutzen bisher unklar ist. Die Prognose ist exzellent mit rezidivfreien Überlebenszeiten von weit über 20 Jahren. Extrem selten sind Fälle einer malignen Transformation dokumentiert (6, e16).

Niedriggradige Gliome (WHO-Grad II)

Niedriggradige Gliome liegen bevorzugt temporal oder frontal (sub-)kortikal. Sie stellen sich T2-gewichtet homogen hyperintens, T1-gewichtet leicht hypointens dar, meist ohne Perifokalödem und ohne Kontrastmittelanreicherung. Eine im Verlauf auftretende Kontrastmittelanreicherung ist ein bildmorphologisches Korrelat einer malignen Transformation. Differenzialdiagnostisch ist ein Infarkt beziehungsweise eine Gliose möglich, so dass eine histologische Sicherung durch eine offene Tumorresektion oder stereotaktische Nadelbiopsie empfehlenswert ist. Beim operativen Vorgehen sollten zusätzliche neurologische Ausfälle unbedingt vermieden werden.

Dabei können alle modernen intraoperativen Hilfsmittel sinnvoll angewendet werden (7):

  • Neuronavigation
  • offenes MRT
  • intraoperatives elektrophysiologisches Monitoring
  • Sprachmonitoring beim wachen Patienten („awake surgery“)

Die präoperative funktionelle Diagnostik kann umfassen:

  • das Magnetenzephalogramm (MEG)
  • das funktionelle MRT (f-MRT)
  • das MRT „fiber-tracking“
  • das funktionell-topographische Mapping durch implantierte Elektroden

Bei umschriebenen, symptomatischen und operativ gut zugänglichen Grad-II-Gliomen stellt die möglichst komplette Resektion die primäre Behandlung der Wahl dar. McGirt et al. fanden in ihrer Untersuchung 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 95 % (e17). Es kann mit einer ausreichenden Sicherheit (Evidenzstufe 2b) angenommen werden, dass eine Gross-Total-Resektion das Gesamtüberleben (OS) sowohl bei niedriggradigen Gliomen als auch bei Glioblastomen verbessert (e17).

Für die sofortige postoperative Strahlentherapie konnte bezüglich der Gesamtüberlebenszeit kein Vorteil gegenüber einem zuwartenden Verhalten gezeigt werden (8). Vorteile gibt es lediglich hinsichtlich der Zeit bis zur Tumorprogression. Insbesondere bei jüngeren Patienten (< 40 Jahre), mit einer primär besseren Prognose, kann daher nach der histologischen Sicherung eine „wait and see“-Strategie bevorzugt werden. Bei ausgewählten Patienten mit einem streng umschriebenen Tumor kann die stereotaktische Brachytherapie mit Jod 125 eine Alternative darstellen (9).

Die Standardtherapie für fortschreitende niedriggradige Gliome ist nach einer eventuell zuvor durchgeführten erneuten operativen Tumorresektion die fraktionierte Strahlentherapie als niedrig dosierte Bestrahlung mit 45 oder 50,4 Gy (10). Vorteile für eine Chemotherapie als Alternative oder in Kombination mit einer Radiotherapie beim diffusen Astrozytom Grad II sind bisher nicht belegt.

Neu diagnostizierte Gliome WHO-Grad III

Zu den neu diagnostizierten Gliomen nach WHO-Grad III zählen die anaplastischen Astrozytome, Oligoastrozytome und die Oligodendrogliome. Diese in T2- und T1-inhomogenen Raumforderungen zeigen eine moderate, fleckige Kontrastmittelanreicherung. Die oligodendroglialen Tumoren weisen zusätzlich häufig eine Verkalkung (T2*; CT), und ein eher geringes Perifokalödem auf (5).

Die histologische Sicherung ist unumgänglich, da sowohl Grad-III-Tumoren radiologisch nicht sicher von Grad-II-Tumoren differenziert und auch ein oligodendroglialer Anteil nicht eindeutig verifiziert werden können. Wenn es die Lokalisation zulässt, sollte die Operation unbedingt als offene mikrochirurgische, möglichst weitgehende Tumorresektion erfolgen (11).

Bei der anschließenden postoperativen Therapie ist die Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie kein Vorteil gegenüber den Einzeltherapien in Bezug auf das Gesamtüberleben (12). Es gibt auch keinen Unterschied zwischen diesen Einzeltherapien, Strahlen- versus Chemotherapie (Multicenterstudie der Neuroonkologischen Arbeitsgruppe der Deutschen Krebsgesellschaft, NOA-04-Studie [11]). Das mediane Gesamtüberleben lag in der NOA-04-Studie bei 72,1 Monaten nach Strahlentherapie beziehungsweise 82,6 Monaten nach Chemotherapie, statistisch ohne signifikanten Unterschied. Es fand sich ebenfalls kein Unterschied, ob die Chemotherapie mit Temozolomid oder Procarbazin erfolgte. Betrachtet man jedoch die möglichen Nebenwirkungen und Spätfolgen, könnten sich aus diesen Daten Vorteile für eine adjuvante Chemotherapie mit Temozolomid nach primärer Operation ableiten lassen.

Die NOA-04-Studie bestätigte den seit langem bekannten erheblichen prognostischen Vorteil für den histologischen Nachweis eines oligodendroglialen Anteils. Darüber hinaus wurden die positiven prognostischen Faktoren wie 1p/19q-LOH, MGMT-Promotormethylierung und IDH-1-Mutation eindrucksvoll bestätigt.

Neu diagnostizierte Glioblastome

Entsprechend der histopathologischen Multiformität bietet sich neuroradiologisch mit der Magnetresonanztomographie ein sehr variables Erscheinungsbild, überwiegend eine zentral nekrotische, kräftig randständig kontrastmittelanreichernde Raumforderung mit ausgeprägtem Perifokalödem (Abbildung 1 gif ppt).

Differenzialdiagnostisch sind Metastasen, Abszesse oder Lymphome zu erwägen (4). Eine histologische Diagnosesicherung ist essenziell; der erforderliche operative Eingriff kann entweder als stereotaktische Biopsie oder als mikrochirurgische Resektion durchgeführt werden. Erst in den letzten Jahren konnte in Studien belegt werden, dass die Patienten dabei von einer weitgehenden Tumorresektion wirklich profitieren (13, e18). Insbesondere die Multicenterstudie von Stummer et al. zeigte unter fluoreszenzgestützter Mikrochirurgie mit 5-Aminolaevulinsäure (5-Ala) ein signifikant längeres Überleben für Patienten, bei denen kurz nach der Operation keine kontrastmittelaufnehmenden Tumorreste mehr mit Hilfe der Magnetresonanztomographie nachweisbar waren (medianes Überleben von 16,7 Monaten versus 11,8 Monate, p < 0,0001) (14, e19). Bei der standardmäßig mikrochirurgischen Operation kann eine operative Mortalität von unter 2 % und eine permanente neurologische Morbidität von unter 5 % erreicht werden (15). Aufgrund der erheblichen Migrationsfähigkeit von Gliomzellen ist eine R0-Resektion von Glioblastomen praktisch nicht möglich und folglich eine weitere Anschlusstherapie erforderlich.

Nach einer im Jahr 2005 von Stupp et al. veröffentlichten Studie der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) und des National Cancer Institute of Canada (NCIC) wurde die post-
operative Strahlentherapie mit begleitender Temozolomid-Chemotherapie über sechs Wochen mit anschließender adjuvanter Temozolomidtherapie (sechs Zyklen im 28-tägigen Rhythmus) als neuer Standard definiert. Die mediane Überlebenszeit konnte dabei von 12,1 auf 14,6 Monate verlängert werden (p = 0,001) (13). Die meisten Nebeneffekte sind eher moderat, zum Beispiel leiden maximal 1 Prozent der Patienten an Erbrechen Grad 3 bis 4. Eine schwere Myelosuppression (Grad 3 bis 4) kann aber auch in bis zu 16 % der Fälle auftreten (13).

Bei der Bestrahlung werden Gesamtdosen von etwa 55 bis 60 Gray (1,8 bis 2 Gy-Fraktionen) konzentriert auf das Tumorzielvolumen mit stark abfallenden Dosen in den Hirnrandgebieten verabreicht (16). Die Ganzhirnbestrahlung gilt hierbei heutzutage als obsolet.

In einer Untergruppenauswertung der Stupp-Studie konnte erstmalig eindrucksvoll die Bedeutung der MGMT-Promotormethylierung als prädiktiver, molekularer Marker für das Ansprechen auf Temozolomid und wahrscheinlich auch für jede Art von Therapie gezeigt werden. Das mittlere Überleben der Patienten mit methylierten MGMT-Promotor lag bei 21,7 Monaten (versus 12,7 Monate), das 2-Jahres Überleben bei 46 % (versus 13,8 %) (17).

Rezidivierende Gliome (WHO-Grad III und IV)

Die Datenlage zu Rezidiv-Gliomen ist weniger aussagekräftig und bezieht sich meistens nur auf kleine Phase-II-Studien. Eine erneute Operation wird allgemein empfohlen:

  • wenn der Tumor gut erreichbar ist
  • eine signifikante Reduktion der verbleibenden Resttumormasse zu erwarten ist
  • aufgrund der Lokalisation des Tumors eine postoperative Verbesserung des neurologischen Zustandes anzunehmen ist
  • und der allgemeine Zustand des Patienten zufriedenstellend ist.

Für einzelne Patienten mit umschriebenen Läsionen kommt auch eine erneute, am ehesten hyperfraktionierte (zum Beispiel 4 × 5 Gy) Strahlentherapie oder eine stereotaktische Einzeitbestrahlung in Betracht (e20, e21).

Die Entscheidung für eine erneute Chemotherapie muss individuell getroffen werden. Prinzipiell kann eine prognostische Verbesserung durch eine erneute Chemotherapie zum Beispiel mit Nitrosoharnstoffen (ACNU) oder eine PCV-Kombinationstherapie angenommen werden. Insbesondere die Dosissteigerung von Temozolomid auf 150 mg/m² im wöchentlichen Wechsel führte zu einer Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens auf 21 Wochen im Vergleich zu 13 Wochen in einer historischen Kontrollgruppe (18). Die Lebensqualität der Patienten ist im Einzelfall sehr unterschiedlich und nicht vorhersagbar.

Supportive Therapie

Kortikosteroide

Typische Begleiterscheinung von Hirntumoren ist das perifokale, vasogene Ödem, das die raumfordernde Wirkung des Tumors deutlich verstärken kann. Eine gezielte medikamentöse Therapie dieses Ödems mit Dexamethason kann hier schnell neurologische Ausfälle und den Gesamtzustand des Patienten verbessern (e22e24). Diese sehr effektive Therapie wurde im Jahr 1961 von Galicich et al. vorgestellt (e25) und wird seitdem weit verbreitet eingesetzt. Eine hochwertige randomisierte, kontrollierte Studie dazu ist den Autoren nicht bekannt, so dass alle Empfehlungen zu dieser Therapie letztlich empirischer Natur sind. Aufgrund der zahlreichen erheblichen Nebenwirkungen bei der Langzeittherapie sollte die Anwendung jedoch unbedingt so schnell und so weit wie möglich reduziert werden.

Alternativ zum Dexamethason erscheint ein Versuch mit Boswelliensäuren, einem Weihrauchextrakt, sinnvoll. Dieses Phytotherapeutikum, das in Deutschland über die internationale Apotheke zu beziehen ist, kann bei einem Teil der Patienten eine deutliche Verminderung des peritumoralen Ödems von bis zu 40 % oder zumindest eine Dosisreduktion von Dexamethason ermöglichen (19, e26).

Auch die antiangiogene Therapie mit Bevacizumab vermindert durch die Reduktion der Gefäßpermeabilität das perifokale Ödem. Eine Anwendung zur supportiven Therapie ist aber zurzeit sicher noch nicht zu empfehlen. Zukünftige Studien werden zeigen, welche Verbesserung der Lebensqualität damit tatsächlich erzielt werden kann (20).

Antithrombosetherapie

Patienten mit malignen Gliomen haben ein deutlich erhöhtes Risiko für Beinvenenthrombosen und Lungenembolien. Die Anwendung von gerinnungshemmenden Medikamenten wie Heparinen oder besser niedermolekularen Heparinen erfolgt daher auch in vielen Kliniken und auch in der frühen postoperativen Phase, obwohl diese Medikamente für die Anwendung nach Hirnoperationen nicht zugelassen sind. Die praktische Erfahrung hat jedoch gezeigt, dass das tatsächliche Risiko, in der beschriebenen Situation eine intrakranielle Blutung zu erleiden, relativ gering ist. Daten zu diesem Thema gibt es allerdings nur aus mehreren kleineren Studien, die bei jeweils bis zu maximal 50 Patienten keine intrakranielle Blutung beschreiben (e24, e27). Die Verordnung von Antikoagulanzien vom Phenprocoumontyp ist weniger empfehlenswert und sollte möglichst nicht vor vier Wochen nach der Operation begonnen werden (e28).

Antikonvulsiva

Bei etwa 50 Prozent der Gliom-Patienten treten im Laufe ihrer Erkrankung epileptische Krampfanfälle auf. Hierbei überwiegen fokale gegenüber generalisierten Anfällen. Bei weitgehend gleicher antikonvulsiver Potenz sind die Interaktionen mit parallel verabreichten Zytostatika wie Temozolomid durch Enzyminduktion oder -hemmung bedingt. Bei den neueren Antikonvulsiva wie Lamotrigin, Topiramat oder Levetiracetam sind diese Interaktionen geringer als bei den älteren wie Phenytoin, Carbamazepin oder Valproinsäure. Die neueren Antikonvulsiva, die auch allgemein besser verträglich sind, besitzen andere Nachteile wie zum Beispiel eine nur langsam mögliche Aufdosierung von Lamotrigen oder die (noch) erheblichen Therapiekosten bei Levetiracetam. Obwohl es keine aussagekräftigen Studien zu diesem Thema gibt, ist zum Schutz der Patienten aus praktischen Gründen bereits nach dem ersten aufgetretenen Krampfanfall und gleichzeitigem bildmorphologischem Verdacht auf ein Gliom eine antikonvulsive Behandlung anzuraten (e24). Eine generelle postoperative oder prinzipielle antikonvulsive Prophylaxe bei Patienten mit Gliomen wird nicht empfohlen (e29).

Neue Behandlungsansätze

Mit Kenntnis der molekulargenetischen Veränderungen wurden zielgerichtete molekulargenetische Therapeutika entwickelt. Inhibitoren des „epidermal growth factor receptor“ (EGFR) wie Gefitinib oder Erlotinib, der Integrine wie Cilengitide und der Tyrosin-Kinase wie Imatinib zeigten bisher aber noch wenig Erfolg (21).

Erste positive Ergebnisse erbrachte hingegen die Hemmung der Angiogenese mit Bevacizumab, einem VEGF-Antikörper, in Kombination mit Irinotecan. Hier zeigten einige Phase-I/II-Studien eine deutliche Erhöhung der sechsmonatigen progressionsfreien Überlebensrate auf bis zu 43 % bei Glioblastomen und bis zu 59 % bei anaplastischen Gliomen im Vergleich zu 15 % beziehungsweise 31 % in einer historischen Kontrollgruppe (20). Eine signifikante Änderung des Gesamtüberlebens ließ sich jedoch nicht nachweisen. Unter anderem soll eine randomisierte, kontrollierte Studie der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) diese Ergebnisse im größeren Rahmen weiter abklären.

Weiterhin wurden Antisense-Oligonukleotide gegen TGF-β2, einem extrem immunsuppressiven Zytokin, lokal über einen in den Tumor eingelegten Katheter appliziert. Insbesondere bei Astrozytomen WHO-Grad III scheint sich hier eine mögliche Therapieoption abzuzeichnen (22), die in einer internationalen, multizentrischen Phase-III-Studie überprüft wird. Andere Immuntherapiestudien, mit passiven oder aktiven Verfahren, konnten zwar alle Voraussetzungen für eine Immuntherapie im Gehirn nachweisen und die prinzipielle Machbarkeit bestätigen, aber der Beweis für einen nachdrücklichen klinischen Erfolg steht bisher aus (e30, e31).

Dies trifft auch auf die Gen-Therapie zu, die sowohl als direkte als auch als indirekte Variante interessante Möglichkeiten bietet (e32).

Die intratumorale Infusion von Exotoxinen oder onkolytischen Viren blieb bisher weit hinter den Erwartungen zurück (e33, e34).

In der Zukunft der Neuroonkologie wird die Forschung wahrscheinlich nicht einen optimalen Therapieansatz für alle Patienten, auch nicht für Patienten mit demselben Tumortyp, entwickeln. Vielmehr wird eine individualisierte Therapie aufgrund molekularer Einordnung größte Bedeutung erlangen.

Interessenkonflikt

PD Schneider erhielt finanzielle Unterstützung im Rahmen von gemeinsamen Studienprojekten von: Merck und Antisense-Pharma,

Prof. Mawrin erhielt Unterstützung für Kongressreisen und für Forschungsprojekte von folgenden Firmen: Merck, Pfizer, Wyeth und DAKO

Dr. Scherlach und Prof. Skalej betreuten als Radiologen die Sapphire-Studie der Antisense-Pharma GmbH.

Prof. Firsching erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 6. 10. 2009, revidierte Fassung angenommen: 9. 8. 2010

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Thomas Schneider
Klinik für Neurochirurgie
Otto-von-Guericke Universität Magdeburg
Leipziger Straße 44

39120 Magdeburg

E-Mail: thomas.schneider@med.ovgu.de

Summary

Gliomas in Adults

Background: Primary brain tumors are among the ten most common causes of cancer-related death. There is no screening test for them, but timely diagnosis and treatment improve the outcome. Ideally, treatment should be provided in a highly specialized center, but patients reach such centers only on the referral of their primary care physicians or
other medical specialists from a wide variety of fields. An up-to-date account of basic knowledge in this area would thus seem desirable, as recent years have seen major developments both in the scientific understanding of these tumors and in clinical methods of diagnosis and treatment.

Methods: Selective search of the pertinent literature (PubMed and Cochrane Library), including the guidelines of the German Societies of Neurosurgery, Neurology, and Radiotherapy.

Results and Conclusion: Modern neuroradiological imaging, in particular magnetic resonance imaging, can show structural lesions at high resolution and provide a variety of biological and functional information, yet it is still no substitute for histological diagnosis. Gross total resection of gliomas significantly improves overall survival. New molecular markers can be used for prognostication. Chemotherapy plays a major role in the treatment of various different kinds of glioma. The median survival, however, generally remains poor, e.g., 14.6 months for glioblastoma.

Zitierweise
Schneider T, Mawrin C, Scherlach C, Skalej M, Firsching R: Gliomas in adults. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(45): 799–807. DOI: 10.3238/arztebl.2010.0799

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4510

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Klinik für Neurochirurgie, Otto-von-Guericke Universität Magdeburg:
PD Dr. med. Schneider, Prof. Dr. med. Firsching
Institut für Neuropathologie, Otto-von-Guericke Universität Magdeburg:
Prof. Dr. med. Mawrin
Institut für Neuroradiologie, Otto-von-Guericke Universität Magdeburg:
Dr. med. Scherlach, Prof. Dr. med. Skalej
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