ArchivDeutsches Ärzteblatt41/1997Entdeckung eines neuen Herpesvirus – HHV-8: HHV-8 in Kaposi-Sarkomen und seltenen lymphoproliferativen Erkrankungen

MEDIZIN: Aktuell

Entdeckung eines neuen Herpesvirus – HHV-8: HHV-8 in Kaposi-Sarkomen und seltenen lymphoproliferativen Erkrankungen

Munker, Reinhold; Verbeek, Walter; Tasaka, Taizo; Said, Jonathan; Haas, Jürgen; Koeffler, H. Phillip

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LNSLNS Das Humane Herpesvirus 8 (HHV-8) wurde kürzlich bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-
Sarkom entdeckt. Es gehört wie das Epstein-Barr-Virus (EBV) zur Familie der Gammaherpesviren, hat jedoch im Gegensatz zu EBV eine wesentlich geringere Durchseuchung in Westeuropa und Nordamerika. Neben dem AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkom wurde das Humane Herpesvirus 8 inzwischen in allen anderen Formen des Kaposi-Sarkoms sowie in einer Reihe von seltenen lymphoproliferativen Erkrankungen identifiziert, aber auch vereinzelt bei gesunden Individuen. Die Rolle, die HHV-8 in der Pathogenese der genannten Erkrankungen spielt, ist derzeit Gegenstand heftiger Diskussionen.
Kaposi-Sarkome sind zusammen mit malignen Lymphomen die häufigste Neoplasie bei Patienten mit AIDS, wurden jedoch schon lange vor der Ära der HIV-Infektion beobachtet. AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom kommen zum weit überwiegenden Teil aus der Risikogruppe der Homosexuellen und sind männlich. Die Kaposi-Sarkome, die nicht AIDS-assoziiert sind, kommen endemisch gehäuft in mediterranen Ländern sowie in Zentralafrika vor. Darüber hinaus treten Kaposi-Sarkome vereinzelt auch nach Organtransplantationen bei Immunsupprimierten auf. Aufgrund dieser epidemiologischen Verteilung wurde bereits vor Jahren der Verdacht auf eine infektiöse Ätiologie des KaposiSarkoms geäußert und nach einem auslösenden Agens gesucht. Nachdem zunächst eine ganze Reihe verschiedener Erreger, wie Zytomegalievirus, Humanes Herpesvirus 6, Papillomviren, Mykoplasmen und schließlich HIV-1 selbst, als Auslöser diskutiert wurden, konnten Chang und Mitarbeiter im Jahr 1994 mittels "Representational Display Analysis", einer neuentwickelten Methode, die auf der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) basiert, bisher unbekannte DNASequenzen im Tumorgewebe eines Kaposi-Patienten identifizieren (7). Diese DNA-Sequenzen waren verwandt mit dem Epstein-Barr-Virus des Menschen sowie einem weiteren Vertreter der Gammaherpesviren, Herpesvirus saimiri, welches in einigen Affenarten fulminante Lymphome auslöst (23). In den beiden letzten Jahren wurden erstaunliche Fortschritte bei der Erforschung des Aufbaus und der Verbreitung dieses neuen Herpesvirus gemacht.
Biologie von HHV-8
HHV-8, welches initial auch als Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus (KSHV) bezeichnet wurde, gehört taxonomisch aufgrund der Sequenzhomologie zur Unterfamilie der Gammaherpesviren, ähnlich wie EBV und Herpesvirus saimiri. Das Genom von HHV-8 besitzt eine Größe von etwa 140 000 Basenpaaren und wird von mehreren repetitiven Sequenzen mit einer Länge von ungefähr 800 Basenpaaren flankiert (30). HHV-8 hat mehrere Gemeinsamkeiten mit EBV: Der Aufbau des Genoms ist sehr ähnlich, es infiziert auch B-Lymphozyten und wird ebenfalls als Tumorvirus verdächtigt. EBV kann bei der Primärinfektion, die in der Regel im Kindes- und Jugendlichenalter stattfindet, die infektiöse Mononukleose verursachen und persistiert im weiteren Verlauf in niedriger Frequenz in B-Lymphozyten (latente Infektion). Darüber hinaus jedoch besteht eine Assoziation von EBV mit dem in Afrika endemisch vorkommenden BurkittLymphom sowie dem in Südostasien endemischen Nasopharynx-Karzinom. Durch die enge Verwandschaft mit EBV und die Assoziation mit mindestens zwei menschlichen Tumoren ist anzunehmen, daß auch HHV-8 transformierende Potenz besitzt. Bei der Sequenzierung wurden gleich mehrere Gene entdeckt, die eine potentielle Rolle bei der malignen Transformation besitzen könnten. HHV-8 kodiert ein Zyklin-D-ähnliches Protein, welches durch Aktivierung der Proteinkinase cdk6 in den Zellzyklus eingreift (3, 17), ein Homolog zu dem Anti-Apoptose-Protein bcl-2 (34) sowie zwei homologe Proteine zu den Chemokinen MIP-I und MIP-II (27). Besonders interessant jedoch erscheint ein Interleukin-6-homologes Protein, da Interleukin 6 sowohl bei Kaposi-Sarkomen als auch bei einer weiteren Erkrankung, bei der HHV-8 gefunden wurde, der Castlemanschen Erkrankung, offensichtlich eine wichtige Rolle spielt (26, 27). Außerdem kodiert HHV-8 ein Protein, das mit der CD95-(Fas-)Apoptose interferiert (virales FLIP) (38). Als weiterer Hinweis auf einen infektiösen Prozeß konnten bei Patienten mit Kaposi-Sarkom spezifische Antikörper gegen HHV-8 im Serum nachgewiesen werden (11).
Die Erforschung der Biologie von HHV-8 wurde durch die Etablierung von Zellinien entscheidend erleichtert. Wenn Biopsate von Kaposi-Sarkomen in Kultur genommen werden, so läßt sich HHV-8 meist nur in frühen, jedoch nicht mehr in späteren Passagen nachweisen. Aus HHV-8-assoziierten B-Zell-Lymphomen konnten inzwischen mehrere konstant infizierte Zellinien etabliert werden, die das Virus während der Kultur nicht verlieren (23, 31). Diese BZellinien tragen darüber hinaus im Vergleich zu den Primärläsionen der Kaposi-Sarkome ein Vielfaches an Virus. In einigen dieser latent infizierten Zellinien, in denen HHV-8 episomal vorliegt, kann mittels stimulierender Substanzen, wie zum Beispiel Butyrat, eine lytische Infektion induziert werden (13, 16). Eine von uns aus einem malignen Pleuraerguß eines HIV-negativen Patienten gezüchtete HHV-8- positive Zellinie, KS-1, ist negativ für die meisten B- und T-Zellantigene. Aufgrund umgelagerter Immunglobulingene ist sie als unreife B-Zellinie einzuordnen. In Abbildung 1 ist KS-1 in einer elektronenmikroskopischen Aufnahme zu sehen. Deutlich sind mehrfach umhüllte Viruspartikel zu erkennen. Eine Übertragung von HHV-8 aus Zellinien oder Biopsaten auf andere Zellen erwies sich als schwierig, wurde jedoch kürzlich zumindest für einige Passagen auf die embryonale Nierenzellinie 293 beschrieben (10).
HHV-8-assoziierte Krankheitsbilder
HHV-8 wurde zuerst in AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkomen entdeckt. Mittels PCR konnten HHV-8-Sequenzen von verschiedenen Arbeitsgruppen in 65 bis 100 Prozent der Läsionen von Kaposi-Sarkomen nachgewiesen werden. Es zeigte sich jedoch sehr schnell, daß HHV-8 nicht auf Kaposi-Sarkome bei HIV-Patienten beschränkt ist, sondern auch in Kaposi-Sarkomen nach Organtransplantation und bei spontanen Kaposi-Sarkomen vorkommt. Inzwischen gilt es als sicher, daß HHV-8 in allen Kaposi-Sarkomen nachweisbar ist (1, 7, 9). Histologisch sind Kaposi-Sarkome gekennzeichnet durch eine Proliferation von Endothel- und Spindelzellen, in die entzündliche Elemente gemischt sind. Mittels In-situ-Techniken wurde HHV-8 sowohl in den vaskulären Endothelzellen als auch in Spindelzellen lokalisiert (5, 16). Klinisch fallen Kaposi-Sarkome als erhabene pigmentierte Hautläsionen auf, die bei HIV-infizierten Patienten häufig multizentrisch auftreten (Abbildung 2). Mit Klonalitätsmarkern konnte gezeigt werden, daß Kaposi-Sarkome keine reaktive Proliferation, sondern eine aus einer einzigen Zelle hervorgegangene Neoplasie sind (28). Der klinische Verlauf des Kaposi-Sarkoms variiert von langsam progredient bis fulminant. Ein Hinweis für die ätiopathogenetische Rolle von HHV-8 ist auch, daß diese Virussequenzen in ganz verschiedenen Regionen (Nordamerika, Europa, Asien, Afrika) in Kaposi-Sarkomen nachgewiesen wurden. Der Nachweis von HHV-8 ist mittels PCR an Paraffin-fixiertem Material möglich (6). In HIVinfizierten Patienten korreliert der Nachweis von HHV-8 im Blut oder im Sperma direkt mit dem späteren Auftreten eines Kaposi-Sarkoms (39).
Wegen der Verwandtschaft mit EBV wurde zunächst in Lymphomen nach HHV-8 gesucht. Die meisten malignen Lymphome sind jedoch negativ für HHV-8, und nur in einer relativ seltenen Gruppe undifferenzierter Lymphome, den "body-cavity-based lymphomas" oder primären Erguß-Lymphomen (PEL), ist HHV-8 reproduzierbar nachzuweisen (13, 25). PEL gehören wie Kaposi-Sarkome zu den AIDS-assoziierten Neoplasien, kommen jedoch selten ebenfalls bei nicht HIV-infizierten Patienten vor. PEL proliferieren als Aszites, Pleura- oder Perikarderguß, bilden normalerweise keine Tumoren, sind meist positiv für EBV und haben den Phänotyp unreifer B-Zellen. Im Gegensatz zu Burkitt-Lymphomen haben primäre Erguß-Lymphome keine Überexpression des c-myc-Onkogens. In Abbildung 3 ist der Nachweis von HHV-8 in den Tumorzellen von Patienten mit PEL mittels PCR dargestellt.
Neben Kaposi-Sarkomen und Erguß-Lymphomen konnte HHV-8 noch bei einigen atypischen lymphoproliferativen Syndromen nachgewiesen werden. Hierzu gehören die Multizentrische Castleman-Erkrankung, insbesondere bei HIV-infizierten Patienten (36), und angioimmunoblastische Lymphadenopathien (19). Diese atypischen lymphoproliferativen Erkrankungen haben mit Kaposi-Sarkomen gemeinsam, daß eine Vermehrung proliferativer Zytokine wie Interleukin 6 im Serum beobachtet wird. Auch bei einigen anderen, meist seltenen Erkrankungen wird noch eine Rolle von HHV-8 diskutiert. In der Tabelle sind die mit HHV-8 assoziierten Krankheitsbilder stichpunktartig zusammengefaßt.
Diagnostik und Epidemiologie
Die initialen Untersuchungen zeigten eine Spezifität der Expression von HHV-8 für die Läsionen der KaposiSarkome und einige Lymphome beziehungsweise lymphoproliferative Erkrankungen. Bei Patienten mit KaposiSarkom konnte HHV-8 auch in CD19-positiven Zellen nachgewiesen werden, was auf B-Lymphozyten als mögliches Reservoir des Virus hinweist (14). Später wurde HHV-8 mittels PCR im Blut, im Ejakulat und der Prostata von HIV-negativen immunsupprimierten Patienten und vereinzelt bei gesunden Individuen nachgewiesen (4, 8, 22). Diese Daten konnten jedoch zum Teil in anderen Studien nicht reproduziert werden und sind deshalb umstritten (18, 37). Als mögliche Ursache werden PCR-Artefakte oder geographische Unterschiede in der Verbreitung von HHV-8 diskutiert.
Doch auch die serologischen Befunde, die im Verlauf des letzten Jahres publiziert wurden, lieferten kein ganz eindeutiges Bild über die Prävalenz des Virus. Der Nachweis von Antikörpern gegen HHV-8-Antigene im Serum ist als Indiz für eine floride oder abgelaufene Infektion zu werten und läßt daher eher Schlüsse über den Verbreitungsgrad eines Virus zu als die Polymerase-Kettereaktion. Die in mehreren Studien verwendeten Immunfluoreszenztests basierten auf infizierten B-Zellinien, die entweder unstimuliert zum Nachweis latenter oder stimuliert zur Detektion lytischer Antigene eingesetzt wurden. Zum Nachweis im Immunoblot wurden Zellysate von infizierten Zellen entsprechend ihrem Molekulargewicht aufgetrennt und anschließend Antikörper gegen einzelne Virusproteine nachgewiesen. Als stark immunogene Antigene erwiesen sich die latenten HHV-8-Proteinkomplexe p226 und p234, die nukleär lokalisiert sind (12, 20), sowie das in der lytischen Phase exprimierte Protein p40 (11). Einzelne rekombinante Antigene wie p18 (orf 65) (35) oder das von uns verwendete Kapsidprotein orf25 sind in der Regel weniger immunogen und besitzen daher eine geringere Sensitivität (2). Andererseits wird bei Verwendung von rekombinanten Virusproteinen die Spezifität zum Beispiel von kreuzreaktiven Antikörpern gegen verwandte Herpesviren besser kontrolliert. In der Tabelle sind die bisher publizierten Daten zur Seroprävalenz von HHV-8 bei Patienten mit Kaposi-Sarkom, bei HIV-Infizierten und in der Gesamtbevölkerung zusammengefaßt. Aus diesen Daten geht hervor, daß je nach Test bis zu hundert Prozent aller Patienten mit klassischem oder AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom seropositiv für HHV-8-Antikörper sind. Bei Risikopatienten, bei denen vor Auftreten eines Kaposi-Sarkoms Serumproben gesammelt wurden, wurde eine Serokonversion sechs bis 75 Monate vor dem klinischen Auftreten des Kaposi-Sarkoms beobachtet (11). Die mittels Immunfluoreszenz erfaßten Infektionsraten liegen meist höher im Vergleich zu Immunoblot und ELISA. Die Sensitivität der Immunfluoreszenztests ist höher, da eine polyvalente Immunantwort gegen mehrere Antigene erfaßt wird. Die Sensitivität der Immunfluoreszenztests ist besonders hoch, wenn lytische Antigene untersucht werden, was jedoch möglicherweise auf Kosten der Spezifität geht. Die Seroprävalenz bei HIV-positiven Homosexuellen variiert zwischen 30 und 90 Prozent. Bei Hämophilen, die kein wesentlich erhöhtes Risiko haben, an Kaposi-Sarkom zu erkranken, und bei i.v.-Drogenabhängigen wurde eine Seroprävalenz von 15 beziehungsweise 23 Prozent ermittelt, was sich nicht wesentlich von der Allgemeinbevölkerung im gleichen Testsystem unterschied.
Die Prävalenz von HHV-8 in der Allgemeinbevölkerung konnte bisher jedoch auch mit serologischen Methoden nicht eindeutig geklärt werden. Sie variiert zum Beispiel in den USA je nach Studie zwischen null und 20 Prozent (15). In diesen Untersuchungen haben Personen mit einem höheren Risiko für Geschlechtskrankheiten wie HIV-negative Homosexuelle und HIV-positive Drogenabhängige auch eine höhere Seroprävalenz von HHV8, was auf eine primäre Übertragung durch Sexualkontakte hinweist. Deutliche Unterschiede scheinen auch zwischen afrikanischen Ländern und Europa beziehungsweise den USA zu bestehen. In Ländern, in denen das Kaposi-Sarkom endemisch vorkommt, liegt die Durchseuchung der Bevölkerung wesentlich höher. Trotz der schlüssigen Hinweise auf eine sexuelle Übertragung sind jedoch auch andere Infektionswege nicht absolut ausgeschlossen. Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß sowohl die serologischen wie auch die PCR-Tests noch einer Verbesserung und Standardisierung bedürfen, um eindeutige Aussagen, zum Beispiel über die Prävalenz in der Normalbevölkerung, machen zu können. Solche Tests würden es auch vereinfachen, die derzeit nicht bekannten klinischen Zeichen einer akuten HHV-8-Infektion zu untersuchen.
Therapie
Vor der Entdeckung von HHV-8 wurden Kaposi-Sarkome mit wechselndem Erfolg abhängig vom klinischen Stadium entweder mit lokalen Maßnahmen wie Exzision und Bestrahlung oder mittels systemischer Therapie mit Vinblastin, Doxorubicin und Interferon-a behandelt. Nach seiner Entdeckung wurde zunächst in retrospektiven Studien bei HIV-Infizierten die Wirkung von Virostatika untersucht. Tatsächlich wurde in wenigstens einer Studie eine verminderte Inzidenz von Kaposi-Sarkomen bei Patienten gefunden, die wegen anderer Herpesvirusinfektionen mit Ganzyklovir oder Foscarnet behandelt wurden (21). Prospektive Studien über die Wirkung dieser Virostatika bei Patienten mit Kaposi-Sarkom sind im Moment nicht publiziert, jedoch wurde über eine positive Wirkung von Foscarnet in Einzelbeobachtungen berichtet (24). Über den Erfolg von Virostatika bei HHV-8-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen ist derzeit nichts bekannt.
Schlußfolgerungen
HHV-8 ist ein neuentdecktes humanes Herpesvirus, das mit dem Epstein-Barr-Virus eng verwandt ist und ähnlich wie EBV B-Lymphozyten infiziert und als tumorinduzierendesVirus verdächtigt wird. Im Gegensatz zu EBV ist HHV-8 in der Gesamtbevölkerung in Nordamerika und Mitteleuropa wahrscheinlich nicht ubiquitär verbreitet. HHV-8 wird in allen Formen des Kaposi-Sarkoms sowie bei primären Ergußlymphomen, mit geringerer Häufigkeit bei der Castlemanschen Erkrankung sowie in angioimmunoblastischen Lymphadenopathien gefunden. HHV-8-positive Malignome entstehen wahrscheinlich aufgrund multifaktorieller Genese: Die Infektion mit HHV-8 ist zwar notwendig, aber nicht hinreichend für eine Transformation der infizierten Zellen. Weitere, derzeit nicht eindeutig identifizierte Faktoren, wie zum Beispiel Immunsuppression und Zytokine spielen offensichtlich ebenfalls eine wichtige Rolle in der Pathogenese HHV-8-assoziierter Erkrankungen. Die klinischen Zeichen einer akuten HHV-8-Infektion sind derzeit nicht bekannt. Ein Nachweis von HHV-8 ist im Moment nur möglich mittels PCR. Serologische Tests sind in Entwicklung, kommerziell jedoch noch nicht erhältlich. Durch den molekularen Nachweis von HHV-8 hat sich die diagnostische Sicherheit für unklare Hautläsionen und Frühformen des Kaposi-Sarkoms erhöht. Aufgrund der Epidemiologie kann davon ausgegangen werden, daß HHV-8 hauptsächlich, jedoch nicht ausschließlich, durch Sexualkontakte übertragen wird. Retrospektive Studien lassen eine Wirksamkeit der Virostatika Foscarnet und Ganzyklovir vermuten, die jedoch noch nicht als gesichert gelten darf. Derzeit sind noch zahlreiche Fragen zu HHV-8, zum Beispiel die Mechanismen der Transformation durch HHV-8, die Infektionswege und die Prävalenz in gesunden Individuen, nicht vollständig beantwortet. Bereits zum jetzigen Zeitpunkt ist zu erkennen, daß die Erforschung von HHV-8 neue therapeutische und präventive Strategien für die mit HHV-8 assoziierten Erkrankungen bringen dürfte.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-2642-2647
[Heft 41]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.


Anschrift für die Verfasser
Priv.-Doz. Dr. med. R. Munker
Medizinische Klinik III der Ludwig-Maximilians-Universität
Klinikum Großhadern
Marchioninistraße 15
81377 München

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