ArchivMedizin studieren1/2008Papillomviren und Zervixkarzinom: Entwicklung und derzeitiger Stand der ersten Impfstoffe

Medizin

Papillomviren und Zervixkarzinom: Entwicklung und derzeitiger Stand der ersten Impfstoffe

Deutsches Ärzteblatt Studieren.de, SS 2008: 26

Löning, Marin; Gissmann, Lutz; Diedrich, Klaus; Friese, Klaus; Kreienberg, Rolf; Hillemanns, Peter

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Zusammenfassung Alle kürzlich publizierten Studien weisen auf die hohe Effektivität der bivalenten (HPV 16 und 18) und tetravalenten (HPV 16, 18 und 6,11) Impfstoffe in der Pävention von zervikalen intraepithelialen Neoplasien hin. Die Wirksamkeit der Impfstoffe zeigt ebenfalls hohe Effektivität bei HPV-assozierten Präneoplasien der Vulva und der Vagina. Der bisher in den publizierten Studien dokumentierte Impfschutz liegt bei mindestens fünf Jahren. Die höchste Effektivität der Impfung ist bei nicht infizierten jungen Frauen zu sehen. Schlüsselwörter: Zervixkarzinom, HPV, Impfung, Impfstoff, VLP
LNSLNS Viele Autoren datieren den ersten Bericht über eine infektiöse Ätiologie des Zervixkarzinoms in das Jahr 1842. Eine sorgfältige Analyse ergab jedoch, dass sich diese Schlussfolgerung, basierend auf der unterschiedlichen Häufigkeit bei Nonnen gegenüber verheirateten Frauen, wegen der nicht getroffenen Unterscheidung zwischen Korpus- und Zervixkarzinom nicht aufrechterhalten lässt.

Die humanpathogenen Papillomviren (HPV) kamen viele Jahrzehnte später ins Spiel, als Harald zur Hausen in den 1970er-Jahren auf die Gruppe der Papillomviren stieß, deren Rolle bei der Entstehung gutartiger Tumoren (Warzen, Condylomata acuminata) sowie von Karzinomen bei Tieren gut dokumentiert war. Die Rolle dieser Viren bei der Tumorentstehung wurde durch die Entdeckung von charakteristischen Papillomviruspartikeln in den für präneoplastische zervikale Läsionen pathognomonischen Koilozyten bestätigt.

Nachdem gezeigt worden war, dass es beim Menschen nicht nur ein Papillomvirus gibt (früher bezeichnet als „Warzenvirus“), sondern dass hier eine heterogene Gruppe – wir kennen heute über 100 humanpathogene Vertreter (sogenannte HPV-Typen) – vorliegt, entwickelte man experimentelle Strategien zur Suche nach verwandten Viren. Diese Untersuchungen führten zur Identifizierung der ersten mukosotropen Papillomviren (HPV 6 und 11) sowie der später als Prototypen der humanpathogenen High-risk-Papillomviren bezeichneten HPV 16 und 18, die zusammen weltweit für die Entstehung von etwa 70 % der Fälle von Gebärmutterhalskrebs (Plattenepithel- und Adenokarzinome) verantwortlich sind.

Prophylaktische Impfstoffe
Schon bevor sich die Erkenntnis für eine Kausalität allgemein durchgesetzt hatte, dachte man über die Entwicklung eines Impfstoffs nach. Für eine spätere Immunität war davon auszugehen, dass nur komplette Viruspartikel – und nicht ein monomeres Protein – als Impfstoff infrage kommen. Eine „klassische Virusvakzine“, bestehend aus inaktivierten oder in Zellkultur adaptierten Viren, stand nicht zur Diskussion, weil sich Papillomviren – anders als viele andere Viren – in einer Zellkultur nur sehr ineffizient vermehren lassen. Ein eleganter Ausweg bot sich durch die gentechnische Produktion sogenannter virus-like particles (VLP), die bereits für andere Viren produziert worden waren (Hepatitis-B-Impfstoff).

Diese Art der Vakzine bietet zudem eine nicht zu übertreffende Sicherheit, weil keine infektiösen Partikel gebildet werden können. Vor etwa zehn Jahren begannen sich verschiedene Firmen für die HPVImpfstoffe zu interessieren. Der erste tetravalente Impfstoff erhielt Anfang Juni 2006 die Zulassung in Mexiko und den USA für die Altersgruppe von neun bis 26 Jahren, die Genehmigung der EMEA (European Medicines Agency) für Europa erfolgte im September 2006 für Kinder und Jugendliche von neun bis 15 Jahren und für Frauen ab 16 Jahre.

Sowohl die bivalenten als auch die tetravalenten Impfstoffe bestehen aus VLPs von HPV 16 und HPV 18, den beiden am häufigsten mit einem Zervixkarzinom assoziierten Virustypen. Der tetravalente Impfstoff enthält zusätzlich VLPs der Typen 6 und 11 zum Schutz vor Condylomata acuminata. Der bivalente Impfstoff enthält als Adjuvans neben Aluminiumsalzen noch AS04 (Monophosphoryl Lipid A) zur Verstärkung der Immunantwort. AS04 induziert durchweg höhere und länger anhaltende Antikörperspiegel als derselbe Impfstoff mit einer konventionellen Aluminiumsalz- Formulierung. Die empfohlenen Impfschemata sind sehr ähnlich: dreimalige intramuskuläre Gabe von jeweils Monat 0, 1 (bivalenter Impfstoff) beziehungsweise 2 (tetravalent) und Monat 6.

Wirksamkeit in klinischen Studien erwiesen
Nach einer Reihe von Phase-I-Studien zur Überprüfung auf mögliche Nebenwirkungen wurde die Wirksamkeit erstmals in einer doppelblinden, multizentrischen Phase-II-Studie untersucht. Dabei erhielten insgesamt 2 392 Frauen im Alter von 16 bis 23 Jahren entweder die HPV-16-VLP-Vakzine oder Placebo. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 17,4 Monaten wurden bei 41 Frauen persistierende HPV-16-Infektionen sowie neun Fälle mit HPV-16- assoziierter zervikaler intraepithelialer Neoplasie (CIN) diagnostiziert. Diese Probandinnen gehörten ausschließlich der Placebogruppe an. Der Impfstoff hat sich damit in einer Phase-II-Studie als hochwirksam erwiesen.

Die vor Kurzem publizierten Ergebnisse der klinischen Phase-III-Studien des tetravalenten Impfstoffs belegen hochsignifikant die prophylaktische Wirksamkeit von bis zu 100 % für alle primären Endpunkte über einen Zeitraum von 3 Jahren (Schutz vor Adenocarcinoma in situ der Zervix, potenziell präkanzerösen und präkanzerösen Läsionen der Zervix, Vulva und Vagina sowie Genitalwarzen).

Die Studien FUTURE I und II sind prospektive, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studien, in die mehr als 17 000 Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren eingeschlossen wurden. In der Per-Protokoll-Population zur prophylaktischen Wirksamkeit des tetravalenten Impfstoffs im Vergleich zu Placebo wurden Frauen geprüft, die bis zum Abschluss der Impfserie HPV-Typ-6-, -11-, -16-, -18- negativ waren, alle drei Impfdosen zeitgerecht erhielten und nicht gegen das Prüfprotokoll verstoßen hatten. Die Studie FUTURE I zeigte eine 100-prozentige-Wirksamkeit des tetravalenten Impfstoffs für jeden der primären Endpunkte, verursacht durch die HPV-Typen 6, 11, 16, 18. Die Studie FUTURE II zeigte eine 98-prozentige Wirksamkeit in der Prävention von potenziell präkanzerösen Läsionen der Zervix (CIN 2/3 und Adenocarcinoma in situ), verursacht durch die HPV-Typen 16, 18. In der Verumgruppe trat ein Fall von CIN 2/3 auf. Eine weitere, jüngst publizierte Studie bestätigt die Ergebnisse. Bei allen HPV-16- und -18-negativen Frauen zeigte die Untersuchung eine 100-prozentige Effektivität gegenüber der Entstehung von VIN 2–3 (vulväre intraephitheliale Neoplasie) und VaIN 2–3 (vaginale intraepitheliale Neoplasie) innerhalb von drei Jahren. Die Effektivität unter dem Einschluss aller Frauen, auch der zum Zeitpunkt der Erstimpfung bereits HPV-positiven Frauen, liegt bei HPV- 16/18-assoziierten VIN 2–3 und VaIN 2–3 bei 71Prozent und für alle CIN-Läsionen, unabhängig vom HPV-Typ, bei 20 Prozent.

Einführung der ersten Impfung
Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass bereits in den ersten drei Jahren nach der Impfung eine Reduzierung der anogenitalen Erkrankungen einschließlich der zervikalen Dysplasien bei allen geimpften Frauen zu beobachten ist. Aber eine vor der Impfung schon bestehende HPV-Infektion kommt innerhalb von bis zu drei Jahren offensichtlich in vielen Fällen zur Läsionsausprägung und kann nicht durch eine Impfung verhindert werden. Der Unterschied in der Erkrankungshäufigkeit hat sich in der Studienpopulation zwischen der Verum- und Placebogruppe über den gesamten Beobachtungszeitraum kontinuierlich vergrößert. Der bisher in publizierten Studien dokumentierte Impfschutz liegt bei 4,5 beziehungsweise fünf Jahren.

Im Rahmen des Nordic Cancer Registry soll eine Kohorte von geimpften Probandinnen zentral auf Impfversager über die nächsten zehn Jahre überwacht werden, um die Frage nach dem Impfschutz über diesen Zeitraum zu klären. Parallel hierzu laufen Studienprogramme mit einer Auffrischimpfung.

Interessanterweise zeigt sich bei Jugendlichen eine Immunantwort, die höher ist als bei jungen Frauen. Insgesamt wurden 506 Mädchen und 510 Jungen (Alter zehn bis 15 Jahre) sowie 513 junge Frauen (Alter 16 bis 23 Jahre) mit dem tetravalenten Impfstoff geimpft. Neben der sehr geringen Komplikationsrate (hauptsächlich injektionsbedingte Hautirritationen) fand man nach Abschluss der Impfung (Monat 7) eine Serokonversion gegenüber allen vier HPVTypen von mehr als 99 Prozent in jeder Gruppe. Die Antikörpertiter lagen bei den zehn- bis 15-jährigen für alle vier HPV-Typen signifikant 1,7- bis 2,7-fach höher als bei den 16- bis 23- jährigen Frauen. Männliche Jugendliche wiesen eine mindestens genauso hohe Immunantwort auf wie Mädchen.

Zweifelsohne sind die bisherigen Studienergebnisse zur HPV-Vakzinierung beeindruckend. Das Beratungsgremium für das US-amerikanische Center for Disease Control and Prevention (CDC) hat 2006 den tetravalenten HPV-Impfstoff in die Liste der von der Regierung empfohlenen Impfstoffe für präadoleszente Mädchen aufgenommen. In Deutschland hat die Ständige Impfkommission (STIKO) im März 2007 die Impfung von zwölf- bis 17-jährigen Mädchen empfohlen. Langfristig ist mit einer Senkung der Gebärmutterhalskrebsrate zu rechnen, mittelfristig schon mit einer Reduktion der sehr viel häufiger vorkommenden Krebsvorstufen (CIN). Der Nutzen für Deutschland wird in erster Linie in einer deutlichen Reduktion der beim Screening entdeckten auffälligen Abstriche mit den darauf folgenden notwendigen Maßnahmen für Abklärung, Behandlung und Follow-up liegen. Zusammen mit der längerfristig zu erwartenden Senkung der Krebsrate ist also nicht nur mit einem Nutzen für die Frauen zu rechnen, sondern die Einführung der Impfung könnte auch bereits in wenigen Jahren kosteneffizient sein. Von vielen Krankenkassen erfolgte die Übernahme der Kosten, etwa 500 Euro für eine komplette Impfung, bereits vor der STIKO-Empfehlung.

Allerdings setzt die zu erzielende Protektion einer Population eine hohe Durchimpfungsrate voraus, die bei fehlenden Impfprogrammen im jugendlichen Alter eine gesellschaftliche Herausforderung im deutschen Kontext darstellt (
Grafik). Daher ist es wichtig, dass in Zusammenarbeit verschiedener Gesellschaften (Deutsche Krebsgesellschaft, Gynäkologische und Pädiatrische Fachgesellschaften, Projektgruppe Zervita, Krebsinformationsdienst, Deutsches Grünes Kreuz und andere) bereits Informations- und Aufklärungskampagnen in den Zielgruppen gestartet wurden.

Auch nach Einführung der HPV-Impfung bleiben viele Fragen offen (HPV-Typen-Replacement, Durchbruchsinfektionen, protektiver Antikörpertiter, Dauer des Impfschutzes), die sich nur in populationsbasierten Studien klären lassen. Das Früherkennungsprogramm des Zervixkarzinoms bleibt trotz Impfung weiterhin essenziell und muss optimiert werden. Circa 160 000 unklare und auffällige zytologische Befunde (Pap III bis IV) werden pro Jahr in Deutschland diagnostiziert. Bei verminderter Prävalenz der zervikalen Neoplasien und damit schlechterem positivem prädiktivem Wert des herkömmlichen Krebsabstrichs in den Impfpopulationen ist die Einführung des hochsensitiven HPV-DNATests in der Krebsfrüherkennung zu erwarten. Priv.-Doz. Dr. med. Martin Löning E-Mail: loening@gmx.de Langfassung des Beitrags und Literaturverzeichnis unter: www.aerzteblatt.de/artikel072806

Summary

All recently published studies show the high effectiveness of the bivalent (HPV 16 and 18) and the quadrivalent vaccine (HPV 16, 18 and 6,11) in the prevention of CIN. The vaccine has also been shown to be highly effective in HPV associated preneoplasias of the vulva and vagina. Studies published
to date show protection for at least five years. The highest vaccination effectivity is observed in non-infected young women. Keywords: Cervical carcinoma, HPV, vaccination, vaccine, virus like particle
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, UKS-H Campus Lübeck:Marin Löning, Klaus Diedrich, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg:Lutz Gissmann, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, München:Klaus Friese, Universitätsfrauenklinik Ulm: Rolf Kreienberg, Allgemeine Gynäkologie und Geburtshilfe, Medizinische Hochschule Hannover: Peter Hillemanns

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