Früherkennung von Wachstumsstörungen

System CrescNet im Behandlungszentrum Leipzig

Hintergrund: Der Erfolg einer Therapie mit Wachstumshormon ist umso besser, je früher sie begonnen wird. Die vorliegende Arbeit überprüft, ob durch das System CrescNet an der Universitätskinderklinik Leipzig bei Wachstumshormonmangel (GHD) das Alter bei Therapiebeginn vorverlegt werden konnte.

Methode: Von assoziierten Kinder- und Jugendärzten (CrescNet-Praxen) wurden Messwerte von Körpergröße und -gewicht der CrescNet-Datenbank zugeführt. Jede Praxis erhielt regelmäßig einen Screeningbericht mit Empfehlungen für das weitere diagnostische Vorgehen bei im Wachstum auffälligen Kindern. Ein Teil der Patienten wurde mit dieser Empfehlung überwiesen, andere kamen spontan aus CrescNet-Praxen und aus nicht mit CrescNet assoziierten Praxen (Nicht-CrescNet-Praxen). Von 139 Patienten mit GHD aus den Jahren 1999 bis 2005 wurde das Alter bei Therapiebeginn bestimmt und mit Angaben anderer Behandlungszentren Deutschlands verglichen.

Ergebnisse: Patienten aus CrescNet-Praxen kamen früher zur Therapie als Patienten aus Nicht-CrescNet-Praxen (8,77 ± 3,40 versus 9,50 ± 3,78 Jahre; p = 0,26). Im Screening aufgefallene Patienten aus CrescNet-Praxen kamen eher als Patienten, von denen zuvor keine Daten geschickt worden waren (7,67 ± 3,21 versus 9,28 ± 3,39 Jahre; p = 0,031). Das Alter bei Therapiebeginn sank in Leipzig im Gegensatz zu anderen Behandlungszentren im Beobachtungszeitraum signifikant und blieb bis zum Jahr 2009 im Bereich von 7,61 ± 3,0 Jahren.

Schlussfolgerungen: Die deskriptiven Ergebnisse sprechen für eine Vorverlegung des Therapiebeginns durch die Vernetzung von Kinderarztpraxen mit dem System CrescNet.

Regelmäßig misst man in allen Praxen, die Kinder betreuen (Pädiater, Allgemeinärzte und andere), Körpergröße und -gewicht. Aus statistischer Sicht sind 3 % der Kinder kleinwüchsig und 3 % hochwüchsig, sind also auxologisch auffällig. Darunter befinden sich auch Kinder mit klassischem Wachstumshormonmangel (GHD, „growth hormone deficiency“). Die Prävalenz liegt bei 1 : 6 000 Kinder, GHD ist also relativ selten (1). Bedauerlicherweise erfolgen aber bei auxologisch auffälligen Kindern weiterführende diagnostische und gegebenenfalls therapeutische Schritte verspätet oder gar nicht. Dies ist umso bedenklicher, als der Zeitraum, in dem kindliche Wachstumsstörungen behandelt werden können, begrenzt ist. Es ist in der Literatur außerdem gut belegt, dass bei Kindern mit Wachstumshormonmangel der Therapieerfolg umso besser ist, je früher die Substitutionstherapie mit humanem Wachstumshormon (hGH) beginnt (2–7). Es ist also erforderlich, behandlungsbedürftige Patienten so früh wie möglich zu erkennen und einer Therapie zuzuführen. Mit diesem Ziel der Früherkennung von Störungen des Wachstums und der Gewichtsentwicklung wurde das System CrescNet nach einer mehrjährigen Entwicklungsphase im Jahr 1998 an der Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche in Leipzig eingeführt. Grundlage war ein Beschluss der Sächsischen Landesärztekammer aus dem Jahr 1992, in dem die gemeinsame Betreuung chronisch kranker Kinder durch den niedergelassenen Kinderarzt beziehungsweise Hausarzt und einen Spezialisten an einem Behandlungszentrum empfohlen wird. Aufbau und Funktion des CrescNet sind inzwischen mehrfach unter verschiedenen Aspekten beschrieben worden (8–16). Daraus ist ersichtlich, dass es für einen breiten Kreis von Ärzten Bedeutung hat und die Beantwortung vielfältiger Fragestellungen ermöglicht. Das Projekt wurde im Jahr 2006 in eine gemeinnützige GmbH (CrescNet gGmbH) mit Sitz in Leipzig überführt. Im CrescNet-Netzwerk sind zurzeit (März 2010) 323 Arztpraxen und 22 pädiatrisch-endokrinologische Behandlungszentren aus der ganzen Bundesrepublik eingegliedert. Es handelt sich also um einen sehr großen Verbund von Ärzten.

Die folgende deskriptive Analyse konzentriert sich auf die Frage, ob durch dieses System das Ziel erreicht worden ist, Patienten mit GHD früher als in der Vergangenheit einer Therapie zuzuführen. Anthropometrische Daten bleiben dabei unberücksichtigt, da sie für die Beantwortung dieser Frage keine Bedeutung haben.

Patienten und Methoden

Partner im CrescNet kann jeder Kinder- und Jugendarzt und jeder hausärztlich tätige Arzt werden, der die Basisbetreuung von Kindern und Jugendlichen leistet. Die Messungen der Körpergröße und des Körpergewichts laufen bei den beteiligten Ärzten unter standardisierten Bedingungen ab. Dafür stellt man ihnen aus Mitteln des Projekts einheitliche Präzisionsmessgeräte für die Körpergröße zur Verfügung (17), und sie werden in die Messmethodik eingewiesen. Die erhobenen Daten werden pseudonymisiert einer zentralen Auswertung in der Datenbank zugeführt, die in der CrescNet gGmbH geführt und verwaltet wird. Alle Messungen werden Plausibilitätskontrollen unterzogen.

Jede CrescNet-Praxis erhält von Beginn an und bis heute in etwa zwölfwöchigen Abständen hinsichtlich der von ihr eingesandten Daten einen Screeningbericht des verantwortlichen Endokrinologen. So erkennt man Auffälligkeiten der Wachstums- und Gewichtsentwicklung der Kinder und kann dem betreuenden Kinderarzt für weitere Maßnahmen Empfehlungen geben. Er wird entweder aufgefordert, fehlende Daten zu ergänzen oder folgende Messwerte in kürzeren Abständen zu übermitteln oder bei gravierenden Auffälligkeiten das Kind unmittelbar einem pädiatrischen Endokrinologen in einem Behandlungszentrum zur Begutachtung vorzustellen. Aus CrescNet-Praxen wurden aber auch Patienten überwiesen, deren Wachstums- und Entwicklungsdaten zuvor nicht an die CrescNet-Datenbank geschickt worden waren. Außerdem kamen Patienten aus Praxen, die nicht mit dem CrescNet assoziiert sind.

Die deskriptive Analyse umfasst den Zeitraum vom 1. Januar 1999 bis zum 31. Dezember 2005. Alle wegen des Verdachts auf eine Wachstumsstörung in der Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche in Leipzig vorgestellten Kinder wurden retrospektiv betrachtet. Für die vorliegende Untersuchung wurden dann nur Patienten mit nachgewiesenem Wachstumshormonmangel ausgewählt. Als Einschlusskriterium galt der in zwei Stimulationstests < 10 µg/mL liegende Wachstumshormon-Peak.

Es konnten in dem genannten Zeitraum im Zentrum Leipzig 139 neu auf die Therapie eingestellte Patienten mit GHD in die Untersuchung einbezogen werden. Von den Patienten wurden für die Auswertung erfasst: Erstens das Alter bei Therapiebeginn, zweitens ob die überweisende Praxis Partner im System CrescNet war oder nicht und drittens ob ein Patient einer CrescNet-Praxis primär durch das Screening der CrescNet-Daten erkannt worden war oder nicht.

Nicht in die Untersuchung einbezogen wurden drei Säuglinge, bei denen nicht eine manifeste Wachstumsstörung, sondern entweder Hypoglykämien oder Hinweise auf familiäre genetische Störungen zu einem frühzeitigen Nachweis des Wachstumshormonmangels und einem Therapiebeginn bereits im ersten Lebensjahr (mittleres Alter 0,59 ± 0,21 Jahre) geführt hatten. Neun Patienten mit Hirntumoren (Craniopharyngeom, Medulloblastom, Neurofibromatose) blieben ebenfalls unberücksichtigt, da die meisten von ihnen entweder erst postoperativ von onkologischen Behandlungsstellen oder zur Zweitbegutachtung von anderen pädiatrischen Endokrinologen überwiesen worden waren (mittleres Alter: 10,92 ± 3,62 Jahre).

Zur Überprüfung der Frage, ob gegebenenfalls ein Rückgang des Behandlungsalters in diesen Jahren auch anderweitig zu beobachten war, zogen die Autoren entsprechende Angaben aus anderen Behandlungszentren Deutschlands zum Vergleich heran, die seit Jahren einen überregionalen Einzugsbereich haben und als pädiatrisch-endokrinologisch spezialisiert bekannt sind und die bereit waren, ihre Patientendaten zu Vergleichszwecken zur Verfügung zu stellen. Dabei wurde zwischen Zentren in den alten und Zentren in den neuen Bundesländern unterschieden.

Für die statistische Prüfung wurden angewandt: zweiseitiger t-Test, Chi-Quadrat-Test (Tabelle 1 gif ppt und 3 gif ppt) und lineare Regression (Methode der kleinsten Quadrate) (Grafik 1 gif ppt und 2 gif ppt). p-Werte unter 0,05 sind als statistisch signifikant bezeichnet. Eine Kontrolle des multiplen Fehlers war nicht vorgesehen, da es sich um eine deskriptive Studie handelt. SD bedeutet standard deviation (Standardabweichung) vom Mittelwert. In SDS (standard deviation score, z-score) werden die Abweichungen von alters- und geschlechtsspezifischen Referenzwerten ausgedrückt.

Ergebnisse

Die Tabelle 1 zeigt, dass die Patienten aus CrescNet-Praxen eher zur Therapie kamen als solche aus Nicht-CrescNet-Praxen, wenn auch ohne signifikante Unterschiede (8,77 ± 3,40 versus 9,50 ± 3,78 Jahre; p = 0,26). Die Unterschiede zwischen Patienten aus CrescNet-Praxen mit und ohne vorausgehendes Screening waren hingegen signifikant (7,67 ± 3,21 versus 9,28 ± 3,39 Jahre; p = 0,031). Zwischen den Patienten aus CrescNet-Praxen mit vorausgehendem Screening und den Patienten aus Nicht-CrescNet-Praxen war der Unterschied ebenfalls signifikant (7,67 ± 3,21 versus 9,50 ± 3,78 Jahre; p = 0,033). Das heißt, diese Patienten kamen nach vorausgegangenem Screening im Durchschnitt 1,8 Jahre früher zur Behandlung.

Die Boxplots in Grafik 1 zeigen gemäß den Standards die Medianwerte mit dem 1. und dem 3. Quartil sowie den höchsten und niedrigsten Einzelwert des Einstellungsalters in den Jahren 1999 bis 2005. Die Kreise geben die Mittelwerte an. Nachdem das mittlere Therapiealter anfänglich (1999/2000) bei etwa 10,4 Jahren lag, konnte es bis zum Jahr 2005 auf 6,5 Jahre gesenkt werden. Dieser Rückgang des Einstellungsalters ist signifikant (p < 0,001). Grafik 2 zeigt, dass diese Entwicklung in vergleichbarem Maß Patienten aus Nicht-CrescNet-Praxen (p = 0,012), aus CrescNet-Praxen (p < 0,001) und Patienten nach vorausgehendem Screening (p = 0,056) betraf. Die schwarze Linie in Grafik 2 bildet die gewichteten Mittelwerte der Zentren 2 bis 9 ab. Der leichte Anstieg ist nicht signifikant. In diesen Betreuungszentren der neuen und alten Bundesländer ist ein Rückgang des Therapiealters nicht zu verzeichnen (Tabelle 2 gif ppt).

Das mittlere Alter aller Patienten bei Therapiebeginn lag in den meisten Zentren signifikant über dem in Leipzig (Tabelle 3). Lediglich im Zentrum 7 alte Bundesländer ergab sich ein signifikant niedrigeres Therapiealter im Vergleich zur Gruppe 1a. In Gruppe 1b (Patienten nach Screening) entsprach das Therapiealter allerdings dem im Zentrum 7 alte Bundesländer; es gab keine signifikante Differenz.

Ergänzung

Nach Ausgliederung des Systems CrescNet aus der Klinik und seiner Überführung in die CrescNet gGmbH stellt sich die Entwicklung in den Jahren 2006 bis 2009 wie folgt dar: In den Leipziger Behandlungszentren für GHD wurden insgesamt 81 Patienten neu auf die Therapie eingestellt. Das mittlere Alter bei Therapiebeginn zeigte geringe Schwankungen: 2006 = 8,23 ± 2,75 Jahre (n = 21); 2007 = 7,26 ± 2,64 Jahre (n = 22); 2008 = 8,29 ± 3,9 Jahre (n = 10); 2009 = 7,18 ± 3,14 Jahre (n = 28). Es beträgt in diesem Zeitraum insgesamt 7,61 ± 3,0 Jahre mit einem Medianwert von 6,64 Jahren.

Diskussion

Dass der Erfolg einer Substitutionstherapie mit Wachstumshormon umso besser ist, je früher die Therapie beginnt, wird in einer Reihe von Publikationen belegt (2–7). Blethen et al. nehmen zur dieser Fragestellung am eindeutigsten Stellung (2). Die anderen Autoren bezeichnen das Alter bei Therapiebeginn immer wieder als einen der wichtigsten Prädiktoren für die spätere Erwachsenengröße (3–7). Bei allem Fortschritt in den letzten beiden Jahrzehnten in Hinblick auf Therapiesicherheit und Behandlungsmodalitäten bleiben dennoch selbst Patienten mit Wachstumshormonmangel, das heißt Patienten mit der „klassischen“ Therapieindikation, mit ihrer Erwachsenengröße hinter der erwarteten Zielgröße zurück (7). Bei dem Versuch, die Therapieverfahren weiter zu optimieren, wurden Prädiktionsmodelle für das Ansprechen auf eine hGH-Therapie entwickelt. So konnte man anhand umfangreicher Patientenverlaufsbeobachtungen in den vergangenen Jahren beweisen, dass nur wenige klinische Parameter eindeutig mit dem Therapie-Outcome korreliert sind, hierzu gehören die Schwere des GH-Mangels (gemessen an den maximalen GH-Werten, die in einem GH-Stimulationstest erreicht werden), das Alter bei Beginn der GH-Therapie sowie davon abhängig die Dauer einer hGH-Substitution und das Geschlecht der Probanden (4, 7). Interessanterweise fand sich in den meisten Studien keine Korrelation der Erwachsenengröße mit der Höhe der hGH-Substitutionsdosis. Auch gibt es keinen Zusammenhang zwischen der Höhe des Aufholwachstums, das nach Therapiebeginn erfahrungsgemäß am größten ist, und dem Alter bei Therapiebeginn. Insgesamt ergibt sich im Mittel daher ein Größengewinn von + 0,2 SDS pro Behandlungsjahr; das sind etwa 1,2 cm pro Jahr. Hieraus wird deutlich, dass der einzig wichtige klinische Parameter, welcher durch den Therapeuten beeinflusst und optimiert werden kann, das Alter bei Therapiebeginn ist.

In den Bemühungen um Senkung des Alters bei Therapiebeginn im System CrescNet sind in der Partnerschaft mit den vertraglich gebundenen Arztpraxen Erfolge zu verzeichnen, insbesondere nach einem vorausgegangenem Screening (Tabelle 1). Im Lauf der Jahre 1999 bis 2005 sank das Alter bei Therapiebeginn signifikant um etwa vier Jahre (Grafik 1, Tabelle 2). Aus dem oben genannten durchschnittlichen Größengewinn pro Behandlungsjahr errechnet sich ein zusätzlicher Gewinn an Endgröße von etwa 5 cm. In den zum Vergleich herangezogenen Behandlungszentren war in diesen Jahren ein solcher Rückgang des Alters bei Therapiebeginn nicht zu beobachten (Grafik 2, Tabelle 2).

Insgesamt hat wohl die Sensibilität der Kinderärzte für die Problematik Kleinwuchs durch die Teilnahme am CrescNet-Programm zugenommen, denn sowohl das mittlere Alter bei Therapiebeginn in der Gesamtgruppe, als auch speziell das in der Gruppe der Patienten nach Screening lag signifikant unter dem der meisten anderen Behandlungszentren (Tabelle 3). Das Behandlungszentrum 7 alte Bundesländer hat von allen die längste Tradition in der Behandlung kleinwüchsiger Kinder und bekommt aus einem sehr weiten Einzugsbereich vorwiegend die Problemfälle, die früh entdeckt werden. Das Behandlungszentrum 5 neue Bundesländer mit Daten aus jüngerer Zeit (2001 bis 2005) liegt in Sachsen und ist bereits Nutznießer der durch die CrescNet-Aktivitäten gesteigerten Sensibilisierung der Kinderärzte für das Problem Kleinwuchs.

Die Frage, ob der geschilderte Trend zur Frühbehandlung auch einen günstigen Einfluss auf den Kosten-Nutzen-Effekt und die Endgröße hat, kann bislang noch nicht überprüft werden, da die meisten Patienten in dieser Untersuchung ihre Endgröße noch nicht erreicht haben.

In der Untersuchung diente der Wachstumshormonmangel als Modellerkrankung. Aufgrund seiner Seltenheit ist die Fallzahl nicht sehr hoch. Weitere derzeit anerkannte Indikationen für eine Wachstumshormontherapie sind: Ullrich-Turner-Syndrom, im Wachstum nicht aufholende ehemals untergewichtige Neugeborene (SGA-Kinder), Prader-Willi-Syndrom, SHOX-Gen-Defekte, chronische Niereninsuffizienz. Selbstverständlich ist das System CrescNet auch für die Früherkennung weiterer chronischer Erkrankungen geeignet, die mit Störungen der Wachstums- und Gewichtsentwicklung einhergehen und die nicht vordergründig durch andere Symptome auffallen (zum Beispiel Störungen der Pubertätsentwicklung [18]). Letztlich sind die hier erörterten Frage- und Aufgabenstellungen auch für Ärzte anderer Fachrichtungen interessant, zum Beispiel für Endokrinologen und Andrologen.

Fazit für die Praxis

Am Beispiel des klassischen Wachstumshormonmangels zeigt die deskriptive Auswertung der Daten unter verschiedenen Gesichtspunkten, dass das System CrescNet im Behandlungszentrum Leipzig die Erkennung von Störungen des Wachstums früher als zuvor ermöglicht hat. Das Alter bei Therapiebeginn konnte signifikant gesenkt werden. Mit der Einbeziehung weiterer Praxen in das System CrescNet sollte dieser Effekt auch in allen Regionen Deutschlands eintreten.

Danksagung

Die Autoren sind folgenden Kolleginnen und Kollegen für die Überlassung der Daten ihrer Patienten sehr zu Dank verpflichtet: Prof. Jürgen Brämswig, Münster; Dr. Klaus Hartmann, Frankfurt/Main; Prof. Angela Hübner, Dresden; Dr. Alexandra Keller, Leipzig; PD Dr. Klaus Mohnike, Magdeburg; Prof. Michael Ranke und Dr. Roland Schweizer, Tübingen; Dr. Claudia Vilser, Jena; Dr. Christian Vogel, Chemnitz; Prof. Peter Willig, Hamburg.

Frau Mandy Vogel danken wir für ihre Hilfe bei den statistischen Berechnungen.

Die gemeinnützige Einrichtung CrescNet wird aufgrund ihres Satzungszwecks von folgenden Firmen mit Spenden unterstützt: Ferring Arzneimittel GmbH, Ipsen Pharma GmbH, Lilly Deutschland GmbH, Merck Serono GmbH, Novo Nordisk Pharma GmbH, Pfizer Pharma GmbH, Sandoz Pharmaceuticals GmbH.

Besonderer Dank gilt dem Universitätsklinikum Leipzig für die Haltung und Sicherung des CrescNet-Servers in seinem Rechenzentrum.

Interessenkonflikt

Die Spendengelder werden dem gemeinnützigen Status der CrescNet gGmbH entsprechend verwaltet. Die Mitarbeiter der gGmbH erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Prof. Pfäffle hat Forschungsmittel von den Firmen Eli Lilly, Ferring und Pfizer sowie Vortragsvergütungen von den Firmen Eli Lilly, Ferring, NovoNordisk, Pfizer erhalten. Er übt Beratertätigkeit für die Firma Eli Lilly aus.

Manuskriptdaten
eingereicht: 30. 7. 2009, revidierte Fassung angenommen: 8. 4. 2010

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Eberhard Keller
CrescNet gGmbH
Philipp-Rosenthal-Straße 27b
04103 Leipzig
E-Mail: [e-mail]

Summary

Early Detection of Growth Disorders With the CrescNet System at the Leipzig Treatment Center

Background: Growth hormone replacement therapy is more effective the earlier it is begun. This article adresses the question whether children with growth hormone deficiency (GHD) were able to begin treatment earlier through the use of the CrescNet system in the Department of Pediatrics at the Leipzig University Hospital. CrescNet is a network of pediatricians and endocrinological treatment centers, established in Leipzig in 1998, whose aim is to improve the early detection of growth disorders.

Methods: Pediatricians participating in CrescNet provided anonymized data on their patients’ height and weight to the CrescNet database. Each participating pediatrician received a quarterly screening report with recommendations for the work-up of children with abnormal growth. Some patients with GHD who were treated in the Leipzig treatment center were referred in response to these recommendations, while others came spontaneously from the practices of pediatricians participating or not participating in CrescNet. We determined the age at the onset of treatment for the 139 patients treated for GHD in the University Children’s Hospital Leipzig from 1999 to 2005 and compared the findings with data from other treatment centers in Germany.

Results: Patients from CrescNet practices began treatment at a younger age than those from non-CrescNet practices (8.77 ± 3.40 versus 9.50 ± 3.78 years, p = 0.26). Patients from CrescNet practices whose GHD was detected by screening began treatment earlier than those for whom no data had been sent (7.67 ± 3.21 versus 9.28 ± 3.39 years, p = 0.031). In the center in Leipzig, but not in other German GHD treatment centers, the age at onset of treatment dropped significantly over the period of the study and then remained steady till 2009 in the range of 7.61 ± 3.0 years.

Conclusion: These descriptive results imply that the linking of pediatri-cians’ practices with the CrescNet system resulted in earlier treatment of children with GHD.

Zitierweise
Hoepffner W, Pfäffle R, Gausche R, Meigen C, Keller E: Early detection of growth disorders with the CrescNet System at the Leipzig Treatment Center. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(8): 123–8. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0123

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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