ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2011Portsysteme als integraler Bestandteil von Chemotherapien

MEDIZIN: cme

Portsysteme als integraler Bestandteil von Chemotherapien

Central Venous Port Systems as an Integral Part of Chemotherapy

Dtsch Arztebl Int 2011; 108(9): 147-54; DOI: 10.3238/arztebl.2011.0147

Teichgräber, Ulf K.; Pfitzmann, Robert; Hofmann, Herbert A. F.

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Hintergrund: Die Implantation von Portsystemen ist sowohl ambulant als auch stationär leicht durchführbar und sichert den zentralvenösen Zugang langfristig und zuverlässig. Portsysteme werden vorwiegend bei Krebspatienten eingesetzt.

Methoden: Die Übersicht basiert auf einer Literaturrecherche, den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin, der European Society for Clinical Nutrition and Metabolism und Empfehlungen der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie.

Ergebnisse: In der modernen Onkologie ersetzen zentralvenöse Portkathetersysteme zunehmend passagere oder getunnelte zentralvenöse Katheter. Die Implantation ist indiziert bei langfristiger Behandlungsdauer, beispielsweise zur Applikationen von Chemotherapeutika, zur parenteralen Ernährung sowie für Transfusionen, Infusionen, Injektionen und Blutentnahmen. Für Tumorkranke kann das Portsystem die Infusionstherapien oft erheblich erleichtern und verbessert somit die Lebensqualität. Planen, Vorbereiten und Durchführen der Portimplantation erfordern hohe Sorgfalt. Implantationsbedingte Komplikationen liegen beim geübten Operateur unterhalb von zwei Prozent. Für die Komplikationsraten insgesamt werden Daten zwischen 4,3 bis 46 % angegeben. Die Qualität der postoperativen Betreuung und die sachgerechte Benutzung des Systems sind entscheidend für die Prognose des Patienten. Die Infektionsrate während der Benutzung des Portsystems liegt in aktuellen Studien zwischen 0,8 und 7,5 %.

Schlussfolgerungen: Therapie, Nachsorge und Rehabilitation von Krebspatienten sind eine interdisziplinäre Aufgabe. Erst die Kooperation von Implanteur, Onkologen, Strahlentherapeuten, Ernährungsspezialisten, Pflegekräften aus Kliniken, Arztpraxen und Sozialstationen sowie die kontinuierliche Schulung garantieren dem Patienten eine optimale Versorgung und tragen zur Vermeidung von Komplikationen bei.

LNSLNS

Durch intensivierte Chemotherapien und parenterale Therapieformen wurde es in den letzten Jahren immer wichtiger, langfristige, zuverlässige zentralvenöse Zugänge zu implantieren. Der zentralvenöse Port hat dabei als vollständig subkutan implantiertes Zugangssystem eine besondere Bedeutung. Neben der Verbesserung der Lebensqualität des Patienten sind auch ökonomische Gesichtspunkte in der Onkologie mit ihren kostenintensiven Therapien bedeutsam, wie es das Arzneimittelversorgungs-Wirtschaftlichkeitsgesetz (AVWG) verlangt (1). Somit wird der Port mit einem Abgabepreis von weit unter 500 Euro und einer Nutzungszeit von mehreren Jahren in der modernen Onkologie auch den ökonomischen Anforderungen gerecht und führt zu keiner signifikanten Erhöhung der Therapiekosten bei Chemotherapien.

Lernziele

Lernziele für die Leser dieses Beitrags sind:

  • Eine Orientierung über die unterschiedlichen Einsatzmöglichkeiten der Portsysteme zu erlangen.
  • Einen Überblick der Indikation, Ein- und Ausschlusskriterien der Portimplantation zu erhalten.
  • Die Besonderheiten der Pflege und Betreuung von Patienten mit Portsystemen kennenzulernen.

In dieser Übersichtsarbeit werden anhand einer selektiven Literaturrecherche die Funktionsweise, Indikationen und die wichtigsten Studien zu den Komplikationen und deren Management für die Portkathetersysteme, überwiegend der letzten 10 Jahre, vorgestellt.

Prinzip und Funktionsweise

Unerwünschte Schäden durch Chemotherapeutika an der Gefäßwand peripherer Venen können zu einem raschen Ende dieser Behandlungsoption führen. Nach aktuellen Empfehlungen der European Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ESPEN) können Infusionen mit einer niedrigen Osmolarität (< 850 mOsm/L) über die peripheren Verweilkanülen erfolgen (2). Viele Chemotherapeutika können eine deutlich höhere Osmolarität aufweisen. Komplikationen wie Entzündungen, Kalibereinengungen oder thrombotische Verschlüsse können diese Therapieform be- oder verhindern. Zur Überbrückung engerlumiger peripherer Gefäßabschnitte muss ein Katheter bis in den Bereich der herznahen Hohlvene vorgeführt werden. Hier strömen große Blutmengen an der Katheterspitze vorbei, wodurch jedes Medikament sofort soweit verdünnt wird, dass die Gefäßwand nicht geschädigt wird. So wurden in den 1950er Jahren zunächst perkutane nicht getunnelte Katheter entwickelt (3).

Niederhuber et al. führten das Portsystem in der heutigen Form 1982 in die Klinik ein (4). Ein gravierender Unterschied zu anderen Implantaten besteht darin, dass dieses Objekt von vielen Ärzten und Mitarbeitern laufend benutzt wird, wobei es für die Infusion durch die Haut punktiert werden muss. Hierbei besteht aber die Gefahr des unsachgemäßen Umgangs. Komplikationen wie Infektionen, Paravasate, Nekrosen oder Materialdefekte können die Folge sein (5). Der hohen Verantwortung eines sorgsamen Umgangs müssen sich alle an der Betreuung von Krebskranken Beteiligten bewusst sein. Während die reinen Kathetersysteme einen üblichen Anschluss mit Kopplungsvorrichtung am externen Ende haben, bedarf der Zugang zum Portsystem der Punktion durch Haut und Silikonmembran in den Hohlraum der Kammer (Grafik 1 gif ppt). Die Hautdesinfektion über dem Portlager und die Verwendung von sterilen Handschuhen bei der Portpunktion sollte zur Vermeidung von Portinfektionen immer erfolgen (6, 7).

Das Punktieren erleichtert man sich, indem die Ränder der Portkammer zwischen den Endphalangen von 2 bis 3 Fingern sicher fixiert werden (8). Für die Punktion durch die Silikonmembran des Portsystems werden spezielle, nicht stanzende Nadeln mit einem Huberschliff verwendet (9, 10).

Indikationen

Die Indikation für diesen Eingriff stellen in der Regel Onkologen aus verschiedenen Disziplinen sowie Strahlen- und Ernährungstherapeuten (Grafik 2 gif ppt). Der Implanteur überprüft die Indikation und beurteilt die anatomischen Voraussetzungen, die sich nach chemotherapeutischer und radiologischer Vorbehandlung oder vorausgegangenen Operationen gegenüber Gesunden stark verändert haben können (11). Hiervon können Haut, Weichteilstrukturen, Venen oder das Skelett des Schultergürtels betroffen sein. Es empfiehlt sich eine Ultraschalluntersuchung der zentralen Venen an der oberen Thoraxapertur, um anatomische Variationen und Gefäßthrombosen auszuschließen (1216).

Die Implantation

Ein Port kann ambulant, stationär oder in einer Tagesklinik implantiert werden. Anlässlich des Aufklärungsgesprächs sollte der Implanteur die erste klinische Untersuchung des Patienten und gegebenenfalls eine Ultraschalluntersuchung der Venen im vorgesehenen Implantationsgebiet durchführen (17). Hiernach richtet sich die Auswahl des zentralvenösen Zugangsweges und des passenden Portsystems für den Patienten (Abbildung 1 jpg ppt). Bei Gewichtsdefizit empfiehlt sich eine flache Kammer eines sogenannten Niedrigprofilportsystems (18) und bei Adipositas ein höherer Port. So vermeidet man vorausschauend Hautnekrosen durch große Ports bei Kachexie sowie Ortungs- und Punktionsprobleme bei kleinen Ports in größeren Tiefen adipöser Fettdepots. Bei kombinierter Chemotherapie und parenteraler Ernährung stehen Doppelkammerportsysteme zur Verfügung (19, 20). Durch die zunehmende Verwendung von Kontrastmitteln bei Computertomographien, die bei vielen Krebserkrankungen zum Tumor-staging indiziert sind, werden seit kurzem auch Portsysteme für Kontrastmittelgaben angeboten (21).

Operationsbedingte Komplikationen treten bei Geübten in weniger als 2 % der Fälle auf (17). Mögliche Zugänge für den zum Port gehörenden Katheter sind die V. cephalica und V. subclavia am Schulter-Thorax-Bereich, die V. basilica an der Innenseite des Ober- (22) oder Unterarms (23), die V. jugularis interna am Hals vorn und seitlich (5, 24, 25). Auch die V. jugularis externa wird insbesondere bei pädiatrischen Patienten als alternativer chirurgischer Gefäßzugangsweg gewählt (e1, e2). Äußerst selten wird der Zugang über die V. saphena magna am Oberschenkel (e3) oder über Kollateralgefäße gelegt (e4, e5), wenn durch Vorbehandlungen, vorausgegangene Operationen oder Gefäßthrombosen alle eingangs genannten Zugänge nicht mehr verfügbar sind. Die Katheterplatzierung durch eine Direktpunktion der V. subclavia oder der V. jugularis interna bietet viele Vorteile (e6e8): Für den Eingriff ist eine Vollnarkose regelhaft nicht erforderlich. Die Art der Lokal- oder Leitungsanästhesie sollte aber so gewählt werden, dass postoperativ keine Schmerzen auftreten (e9). Der Einsatz geringer Mengen von Tumeszenzanästhesie erweist sich als hilfreich. Die Seitenwahl wird oft durch einseitige Mammakarzinome (e10), Ulzera am Thorax, früher implantierte Pacemaker, vorbestehende einseitige venöse Thrombosen oder andere Umstände bestimmt. Die Portimplantation dauert 15 bis 30 Minuten und ist durch einen Arzt allein durchführbar. Die Wahl der Katheterlänge richtet sich vorrangig nach der Größe des Patienten und dem Implantationsort der Portkammer. Für die Implantation des Katheters über die rechte V. jugularis oder V. subclavia ergibt sich im Durchschnitt eine intravasale Katheterlänge von der Gefäßeintrittsstelle bis zum cavo-atrialen Übergang von 12 cm, bei einem Gefäßzugang von links von 18 cm Katheterlänge (14). Das mitlaufende EKG zeigt durch eine erhöhte Schlagfrequenz beim Einbringen des Führungsdrahtes in das Herz den korrekten Weg an. Die intraoperative radiologische Kontrolle mittels eines sogenannten C-Bogens ist somit nicht dringend erforderlich – die Möglichkeit sollte aber vorhanden sein. Unter Durchleuchtungskontrolle lässt sich die Katheterlänge unmittelbar während der Portimplantation korrigieren. Obligat ist aber postoperativ die radiologische Dokumentation der Katheterlage und des Ausschlusses eines Mantelpneumothorax durch eine Thoraxübersicht, die für den weiterbehandelnden Arzt bestimmt ist (e11, e12).

Die Portimplantation wird in Deutschland von Chirurgen und interventionellen Radiologen durchgeführt (25, e13). Es werden im Wesentlichen als Implantationstechnik die klassische chirurgische („cut down”) Methode mit Freilegung des Gefäßzugangs, die Direktpunktion anhand von anatomischen Merkmalen („landmark”) oder die ultraschallgestützte Punktionsmethode eingesetzt (e14, e15). Eine aktuelle randomisiert kontrollierte Studie von Biffi et al. aus dem Jahr 2009 ergab, dass die Auswahl der Implantationsmethode, der Zugangsweg und die Implantationsseite am Patienten Früh- und Spätkomplikationen nicht beeinflussen (16). Allerdings zeigt sich, dass der Punktionserfolg mit der ultraschallgestützten Methode den anderen Verfahren überlegen war, was auch durch andere Studien belegt wird (15, e16e18). In der eTabelle (gif ppt) sind prospektive und retrospektive Studien zu Brustwandportimplantation mit Fallzahlen von mehr als 100 Portimplantationen in Bezug auf die Zugangswege, Komplikationsraten und Portverweildauern aufgeführt (16, e19e34).

Die Infektionsrate schwankt in den aktuellen Studien zwischen 0,8 % (16) und 7,5 % (e19) und ist immer noch die häufigste Portkomplikation und Ursache für Portexplantationen. Eine prä- oder postoperative prophylaktische Antibiotikatherapie ist im Allgemeinen nicht erforderlich. Gebauer et al. wiesen jedoch in einer Studie nach, dass eine einmalige perioperative Kurzinfusion eines Breitbandantibiotikums das Auftreten von Portinfektionen signifikant von 6,7 % auf 1,3 % verringern kann (e35). Die postoperative Thromboseprophylaxe genau wie die regelmäßige Spülung des Portkatheters mit Heparin (sogenannte Katheterblockung) ist umstritten (e36e40). Portsysteme sollten gemäß den unterschiedlichen Herstellerempfehlungen nach Gebrauch mit 10 bis 100 IE Heparin/mL in 0,9-prozentiger NaCl-Lösung gespült werden (5). Hierzu gibt es jedoch keine evidenzbasierten Daten, die ein solches standardisiertes Vorgehen rechtfertigen. Eine Studie von Bisseling et al. zeigt an einem kleinen Patientenkollektiv, dass eine Katheterblockierung mit Taurolidin anstelle von Heparin zu einer signifikanten Reduktion von Katheterinfektionen führt (e41). Es wird auch diskutiert, ob der Einsatz von Äthanol zur Katheterblockierung katheterassoziierte Infektionen reduzieren kann (e42e47). Safdar et al. wiesen in einer Metaanalyse nach, dass eine Katheterblockierung mit Vancomycin bei Hochrisikopatienten katheterbedingte Bakteriämien reduzieren kann (e43).

Komplikationsmanagement

Nach der Implantation ist auf eine störungsfreie Portfunktion zu achten, und es müssen nutzungsbedingte Komplikationen vermieden werden. Eine Schulung im Umgang mit Portsystemen für die betreuenden Ärzte sowie Pflegekräfte ist von zentraler Bedeutung. Es liegt nahe, dass der Implanteur in der Schulung von Nutzern eine entscheidende Rolle übernimmt. Er sollte bei allen Fragen und Problemen stets der erste Ansprechpartner für behandelnde Ärzte sein.

Bei den Portkomplikationen kann zwischen prozeduralen Komplikationen, die während der Implantation auftreten, sowie katheterbedingten und vaskulären unterschieden werden. Frühkomplikationen treten in einer Zeitspanne von 24 Stunden bis zu 4 Wochen nach Portimplantation auf. Spätkomplikationen treten erst nach 4 Wochen auf. Ein kausaler Zusammenhang mit der Portimplantation als Eingriff ist hier unwahrscheinlich.

Das zeitliche Auftreten von Komplikationen erlaubt somit eine bessere Zuordnung und Ursachenforschung (Tabelle gif ppt) (18).

Infektionen des Portlagers zeigen das typische klinische Bild einer Entzündung. Bakterielle Besiedlungen in Katheter oder Portkammer führen nach der Portnutzung zu Fieber, Schüttelfrost und Unwohlsein (e72e75). Paravasate werden vorwiegend konservativ behandelt. Bei ausgedehnten Paravasaten kann die Einlage einer Redondrainage oder eine Portexplantation erforderlich sein (e76).

Pneumothoraces sind an Hustenattacken, Ateminsuffizienz und Angstzuständen zu erkennen (e50). Sie erfordern eine sofortige stationäre Einweisung und oft die Anlage einer Pleuradrainage. Blutungen im Operationsgebiet sollten in jedem Fall unbedingt dem Implanteur und nicht Dritten vorgestellt werden. Oft sind Nachblutungen Komplikationen der Grunderkrankung (e51). Der Port sollte wenn möglich in situ verbleiben und gegebenenfalls eine Redondrainage eingelegt werden. Nach einigen Tagen kann das Portsystem erneut benutzt werden (5).

Ist nach korrekter Punktion der Portkammer ein Spülen des Portsystems oder eine Aspiration von Blut nicht möglich, liegt häufig eine systeminterne Okklusion vor. Im Vordergrund stehen Verstopfungen durch Blut, Reste parenteraler Ernährung oder Medikamenteninkrustationen (e60). Hier ist die Art der letzten Nutzung gezielt zu erfragen. Eine Auflösung der Blockierung kann nach folgendem Schema erfolgen (e77, e78): Zuerst werden mit einer 5-mL-Spritze 100 IE Heparin in 5 mL 0,9-prozentiger NaCl-Lösung ohne Druck injiziert und aspiriert. Wenn dies nicht ausreicht, muss die Portnadel herausgezogen werden und nach Hautdesinfektion mit einer neuen Portnadel ein erneuter Deblockierungsversuch erfolgen. Bei weiterer Undurchgängigkeit löst man 10 000 IE Urokinase in 2 mL 0,9-prozentiger NaCl-Lösung und injiziert 1 mL dieser Lösung. Nach 20 min wird diese Lösung aus dem Port aspiriert und der Port mit 20 mL 0,9-prozentiger NaCl-Lösung gespült. Dieser Vorgang kann bis zu dreimal wiederholt werden. In der Literatur wird auch über eine Deblockierung mit Alteplase als vergleichbar effizient diskutiert (e79e81). Hierbei sollte ein Spülversuch mit 1 bis 4 mg Alteplase erfolgen (e82).

Ist eine Freispülung des Portsystems nicht möglich, sollte der Port mit Kontrastmittel dargestellt werden. Hierbei wird unter Fluoroskopie Kontrastmittel über die Portnadel injiziert. Mitunter können Verwerfungen des Katheters mit Schlingenbildung oder Katheterspitzendislokation Gründe für die plötzliche Gebrauchsunfähigkeit sein (e61). Solche Katheterdislokationen lassen sich in der Regel durch eine interventionsradiologische Manipulation über die Vena femoralis repositionieren, und eine Portexplantation und -neuanlage kann vermieden werden. Stellen sich schleichende Funktionsbehinderungen an einem vorher einwandfrei nutzbaren Port ein, so sind Fibrinumscheidungen, spitzennah am zentralen Katheterende, oft die Ursache (Abbildung 2 gif ppt) (e67, e68). Katheterbrüche und –leckagen durch Einklemmung des Katheters zwischen erster Rippe und Klavikula (Pinch-off-Syndrom) können beim Gefäßzugangsweg über die V. subclavia auftreten und sind gefährlich, wenn das Chemotherapeutikum durch das Leck in umliegendes Gewebe strömt und erhebliche Nekrosen auslöst (e70, e83). Die Katheterleckage lässt sich durch eine Portanspritzung mit Kontrastmittelinjektion unter Durchleuchtungstechnik nachweisen (Abbildung 3 gif ppt). Dislokationen der Katheterspitze können sich noch nach Monaten ereignen. Mitunter berichtet der Patient über infusionsbedingten Druck in einer Halsvene. Portkatheter-assoziierte Thrombosen mit Verschluss von zentralvenösen Gefäßen können bis zu einer oberen Einflussstauung führen (e84). Besonders schwerwiegende Komplikationen sind Katheterfehllagen im Mediastinum, die zu einem Infusionsthorax führen können (e53e85).

Werden die Nutzerregeln eingehalten und vor jeder Infusion 20 mL physiologische Kochsalzlösung vorgespült, bemerkt der Patient an Druck und Brennen in der Höhe des Defektes diese Veränderung. Spritzen mit Volumina von weniger als 10 mL sollten zur Portinjektion nicht verwendet werden, weil diese wegen des höheren Injektionsdrucks zur Katheterdiskonnektion oder zum Katheterriss führen können. Die Explantation des defekten Systems ist dann obligat. Die Forderung nach regelmäßigen Punktionen, Spülungen und sogenannten Heparinblocks in den behandlungsfreien Intervallen ist nach aktueller Studienlage nicht gerechtfertigt (e37, e86). Einige Porthersteller vertreten mit Verweis auf das Medizinproduktegesetz aber eine gegenteilige Auffassung. Die Druckangaben der Hersteller sollten jedoch befolgt werden und für Kontrastmittelgaben über Portsysteme nur Hochdruckportsysteme eingesetzt werden (21).

Zusammenfassung

Häufige Punktionen der peripheren Venen und die lokale Wirkung von Chemotherapeutika führen zur Schädigung, Thrombosierung und Sklerosierung der Gefäßwände. Deshalb ist das Portsystem als permanenter zentralvenöser Zugangsweg aus der modernen Onkologie nicht mehr wegzudenken. Der Port bietet den Vorteil, dass nach Infusionen die Punktionsnadel entfernt werden kann und die Haut, die das Portreservoir bedeckt, einen natürlichen Schutz gegen Infektionen bietet. Offene, getunnelte, zentralvenöse Kathetersysteme, wie zum Beispiel Hickman- oder Borviak-Katheter haben, bedingt durch das äußere Katheterende, ein erhöhtes Infektionsrisiko (e31), stellen eine kosmetische Beeinträchtigung dar und schränken die körperliche Aktivität deutlich ein.

Die Implantation von Portsystemen wird inzwischen minimalinvasiv von Chirurgen und interventionellen Radiologen durchgeführt. Als venöse Zugangswege können zentrale Venen an der oberen Thoraxapertur oder Armvenen verwendet werden. Das Komplikationsrisiko differiert erheblich in Abhängigkeit vom Patienten, dem verwendeten Zugangsweg, der Punktions- und Implantationstechnik sowie der Erfahrung des Arztes (e87). Letztlich wird die Patientenzufriedenheit nach der Portimplantation nicht nur in den onkologischen Schwerpunktpraxen sondern im kollegialen und streng patientenorientierten Zusammenwirken vieler Akteure erreicht. Der richtige Umgang und die Pflege des Portsystems hat für die Krebspatienten eine besondere Bedeutung. Das Erkennen von Komplikationen und deren Behandlungsmöglichkeiten sowie präventive Maßnahmen sind entscheidend für die Sicherstellung einer kontinuierlichen Infusionstherapie.

Interessenkonflikt
PD Teichgräber nimmt Beratertätigkeiten für die Firma Bard war und erhält Studienunterstützung von der Firma med-Kom. Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 12. 1. 2010, revidierte Fassung angenommen: 8. 4. 2010

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Ulf K. Teichgräber
Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie II
Universitätsklinikum Jena
Friedrich-Schiller-Universität
Erlanger Allee 101
07740 Jena
E-Mail: ulf.teichgraeber@med.uni-jena.de

Summary

Central Venous Port Systems as an Integral Part of Chemotherapy

Background: Port systems are easy to implant on an in- or outpatient basis and provide reliable, long-lasting central venous access. They are used mainly for cancer patients.

Methods: This article is based on a selective literature review, the guidelines of the German Society for Nutrition Medicine and of the European Society for Clinical Nutrition and Metabolism, and the recommendations of the Society for Pediatric Oncology and Hematology.

Results: In modern oncology, central venous port systems are increas-ingly replacing short-term and permanently tunneled central venous catheters. They are indicated for patients who need long-term intravenous treatment involving, e.g., the repeated administration of chemotherapeutic drugs, parenteral nutrition, transfusions, infusions, injections, and/or blood sample collection. Port systems can markedly alleviate the burden of intravenous therapy and thereby improve these patients’ quality of life. The planning, preparation, and performance of port system implantation require meticulous attention to detail. The rate of implantation-associated complications is less than 2% in experienced hands; overall complication rates have been reported from 4.3% to as high as 46%. The proper postoperative use and care of the port system are of decisive importance to the patient’s prognosis. Reported infection rates during port system use range from 0.8% to 7.5% in current clinical studies.

Conclusion: The treatment, follow-up care, and rehabilitation of cancer patients are interdisciplinary tasks. Optimal treatment and complication avoidance require a collaborative effort of all of the involved specialists—not just the physician implanting the port system, but also the oncologists, nutritionists, visiting nurses, and other home health care providers. Continuing medical education, too, plays a role in improving outcomes.

Zitierweise
Teichgräber UK, Pfitzmann R, Hofmann HA: Central venous port systems
as an integral part of chemotherapy. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(9): 147–54. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0147

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0911

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

eTabelle unter:
www.aerzteblatt.de/11m0147

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