ArchivDeutsches Ärzteblatt13/2011Operative Therapie der Obstruktion bei schlafbezogenen Atmungsstörungen
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Hintergrund: Die obstruktive Schlafapnoe (OSA) ist mit einer Prävalenz bei Erwachsenen von 20 Prozent für die milde OSA und von 6 bis 7 Prozent für die mittelschwere bis schwere Form weit verbreitet. Das primäre Schnarchen ist weitaus häufiger. Konservative Therapien wie die nächtliche Ventilationstherapie und Bissschienen sind erfolgreich, sofern die Hilfsmittel auch benutzt werden. Die zugrunde liegende Obstruktion wird dabei aber nicht beseitigt.

Methode: Selektive Literaturrecherche bis einschließlich 2008 zum Stellenwert der chirurgischen Beseitigung der Obstruktion bei schlafbezogenen Atmungsstörungen (SBAS).

Ergebnisse: Insgesamt gibt es fünf chirurgische Indikationsgebiete bei SBAS: Die Verbesserung der Nasenluftpassage zur Unterstützung der Ventilationstherapie, die primäre Chirurgie an Gaumentonsillen und Adenoiden bei kindlicher OSA, die minimalinvasive Chirurgie beim primären Schnarchen und geringgradiger OSA, die invasive Chirurgie bei milder OSA als primäre und sekundäre Therapieoption und die invasive Multi-Level-Chirurgie bei mittelschwerer bis schwerer OSA als Sekundärtherapie bei Versagen der Ventilationstherapie.

Schlussfolgerung: Die chirurgische Beseitigung der Obstruktion bei obstruktiven SBAS ist in Ergänzung zu den etablierten konservativen Verfahren für spezielle Indikationen gerechtfertigt.

LNSLNS

Pathologische Veränderungen im oberen Luftweg können zu einer Verengung und zu sogenannten obstruktiven schlafbezogenen Atmungsstörungen (SBAS) führen. Neben zentralen Ursachen unterscheidet die internationale Klassifikation der Schlafstörungen (e1) das einfache Schnarchen von der obstruktiven Schlafapnoe (OSA). Die OSA wird wiederum in eine kindliche und eine adulte Form unterteilt.

Beim einfachen Schnarchen handelt es sich definitionsgemäß um inspiratorische Atemgeräusche, die per se weder mit einer Schlaflosigkeit (Insomnie) noch mit einer gesteigerten Schläfrigkeit (Hypersomnie) oder einem erhöhten Herzkreislaufrisiko einhergehen. Abgesehen von möglichen sozialen Problemen infolge der Schlafatmungsgeräusche ist das einfache Schnarchen für den Betroffenen folgenlos. Die Prävalenz ist altersabhängig und wird mit bis zu 60 Prozent bei älteren Männern und 50 Prozent bei Frauen jenseits der Menopause angegeben (1, e2). Intensives Schnarchen kann ein Hinweis für OSA sein (2, e3), weshalb bei intensivem und arrhythmischem Schnarchen eine schlafmedizinische Differenzialdiagnostik erfolgen sollte.

Der Übergang zur OSA ist fließend. Diese ist gekennzeichnet durch wiederholte Obstruktionen im oberen Luftweg während des Schlafes mit daraus folgenden Apnoen und Hypopnoen mit und ohne Weckreaktionen (Arousals). Die Beeinträchtigung der Schlafqualität mindert die Lebensqualität. Kardinalsymptome sind Tagesschläfrigkeit, unrhythmisches Schnarchen und intellektueller Leistungsknick (e4). Im Vergleich zu Gesunden zeigten Schlafapnoiker ein erhöhtes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko (36, e5e9) (Kasten gif ppt).

Zur Quantifizierung des Schweregrades dient in erster Linie der Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) (Tabelle 1 gif ppt). Bezüglich des aktuellen diagnostischen Vorgehens wird auf die entsprechende Literatur verwiesen (7, e10, e11). Bei Kindern gelten bereits mehr als zwei Atempausen pro Stunde Schlaf (AHI > 2) als pathologisch (e12).

Literaturrecherche

Die Literaturrecherche erfolgte in der Datenbank PubMed bis einschließlich 31. 12. 2008 mit den Stichworten „sleep apnea“ und „snoring“ jeweils in Kombination mit „surgery“. Dabei wurden nur Artikel in deutscher und englischer Sprache gesucht. Querverweise in den jeweiligen Literaturverzeichnissen wurden mit berücksichtigt. Diese Übersicht basiert auf der Datensammlung zur aktuellen S2e-Leitlinie „Therapie der obstruktiven Schlafapnoe des Erwachsenen“ der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie (8). Diese Leitlinie bezieht sich wiederum auf die S2-Leitlinie „Nicht-erholsamer Schlaf“ der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) (e13), indem sie zu den operativen Therapieverfahren ergänzend aus HNO-chirurgischer Sicht Stellung bezieht.

Bei den meisten der heute verfügbaren Behandlungsmodalitäten für obstruktive SBAS können konservative, apparative und chirurgische Verfahren unterschieden werden. Ziel dieser Arbeit ist die Beurteilung des Stellenwerts der operativen Therapie, weshalb bezüglich der konservativen und apparativen Therapie auf die entsprechende Literatur verwiesen wird.

Konservative Therapie

Konservative Methoden umfassen die Gewichtsreduktion (4, e14), die Optimierung der Schlafhygiene, die Konditionierung in Bezug auf die Schlafposition (e15, e16) und verschiedene medikamentöse Ansätze (e17). Keine dieser Methoden beseitigt die den Querschnitt einengende Pathologie im oberen Luftweg, weshalb an dieser Stelle auf die entsprechende Fachliteratur verwiesen wird. Die Gewichtsreduktion wie auch die Rückenlagevermeidung können bei entsprechendem Befund eine Therapie der Obstruktion unterstützen.

Apparative Therapie

Die nasale Beatmungstherapie, orale und nasale Hilfsmittel sowie die Elektrostimulation sind apparative Interventionsmöglichkeiten. Ein Trainingseffekt ist nur für die Muskelstimulation belegt. Die Ventilationstherapie gilt wegen ihrer Wirksamkeit (e18e20) und der gemäß evidenzbasierter Kriterien hohen Datenqualität als Standardtherapie der OSA. Die Langzeitakzeptanz ist aber abhängig von Nachbetreuung, Nebenwirkungen und anderen Faktoren und ist oft eingeschränkt (e21e24). Unter den oralen Hilfsmitteln werden Unterkieferprotrusionsschienen für die milde und mittelschwere OSA empfohlen (e25e28). Für nasale Hilfsmittel und die Elektrostimulation bei OSA gibt es bislang keinen ausreichenden Nachweis der Wirksamkeit (8). Für das primäre Schnarchen gibt es einzelne Fallserien, die eine Wirksamkeit belegen (e29, e30).

Operative Therapie

Die aktuelle Leitlinie „Obstruktive Schlafapnoe des Erwachsenen“ sieht vier Indikationsgebiete für die operative Therapie vor, die im Folgenden besprochen werden sollen. Dazu kommt ein Indikationsgebiet bei kindlicher OSA.

Unterschieden wird zwischen invasiven und minimalinvasiven Operationsverfahren. Eine Operationsmethode wird als minimalinvasiv angesehen, wenn der Eingriff grundsätzlich in Lokalanästhesie und ambulant möglich ist, und geringe peri- und postoperative Morbiditäten sowie Komplikationsraten aufweist.

Des Weiteren wird zwischen primärer, sekundärer und adjuvanter Indikation für eine Operation unterschieden. Eine Operation als Therapie der ersten Wahl wird zumindest als gleichwertig im Vergleich zu den apparativen Verfahren angesehen, eine Therapie der zweiten Wahl sollte erst nach erfolgloser apparativer Behandlung erwogen werden und eine adjuvante Operation unterstützt eine andersartige primäre Therapie ohne für sich allein in Bezug auf die SBAS ausreichend erfolgreich zu sein.

Der chirurgische Therapieerfolg bei OSA wird entgegen der Therapiekriterien für eine nächtliche Beatmungstherapie als Reduktion des AHI um mindestens die Hälfte und unter einen Wert von 20 definiert (9). Bezüglich dieser Kriterien wird oft kritisch angemerkt, dass eine Reduktion des Ausgangs-AHI von beispielsweise 40 auf 15 keineswegs als erfolgreiche Therapie gewertet werden dürfe. Demgegenüber wirkt eine apparative Therapie nur, wenn sie benutzt wird, während ein chirurgisches Ergebnis jede Nacht auch ohne Hilfsmittel vorliegt. Wenn im konkreten Beispiel eine Reduktion des AHI unter CPAP von 40 auf 5 postuliert wird, entspräche die Reduktion des AHI unter CPAP 78 Prozent und nach Operation 62,5 Prozent. Wird das CPAP-Gerät aber nur während 80 Prozent des Nachtschlafes genutzt, sind die Ergebnisse schon gleich (78 x 0,8 = 62,4). Viele Erfolgsdefinitionen verwenden weit weniger als 80 Prozent CPAP-Nutzung für die Definition von CPAP-Compliance. Deshalb wird der einfache Vergleich von AHI-Werten einer differenzierten Bewertung der unterschiedlichen Therapiemodalitäten nicht gerecht. Vielmehr sollen auch subjektive Parameter, zum Beispiel Tagessymptomatik und Lebensqualität, und die Abschätzung des kardiovaskulären Risikos in die Bewertung integriert werden.

Grundsätzlich kommen operative Verfahren nur in Betracht, wenn der Allgemeinzustand des Patienten eine Operation zulässt und ein korrigierbarer pathoanatomischer Befund besteht, der präoperativ sorgfältig diagnostiziert werden muss.

Verbesserung der Nasenluftpassage

Eine ausschließliche Operation der Nase kann den AHI nicht signifikant senken (8). Allerdings kann eine Nasenoperation die Schlafqualität, die Erholfunktion des Schlafes und die CPAP-Compliance verbessern sowie den Therapiedruck reduzieren (e31e36) (Tabelle 2 gif ppt). Insofern ist die operative Beseitigung einer relevanten Nasenatmungsbehinderung bei subjektiven Beschwerden primär und bei problematischer CPAP-Compliance als adjuvante Therapie indiziert.

Adenotonsillektomie bei kindlicher OSA

Bei der kindlichen OSA steht die adenotonsilläre Hyperplasie im Vordergrund. Die Effektivität der Adenotonsillektomie (ATE) wird in neueren Übersichtsarbeiten (10, e37) überzeugend dargestellt. Eine eigene Literaturanalyse umfasst 24 Veröffentlichungen mit insgesamt 653 Kindern und ergibt eine chirurgische Erfolgsquote der ATE bei OSA von 83,6 Prozent (e38). Außerdem reduzierte sich der oxidative Stress (e39) und das Gesamtcholesterin (e40), die kognitiven Leistungen verbesserten sich (e41, e42). Insofern ist die ATE als primäre Therapieform der kindlichen OSA indiziert. Risikofaktoren für einen Misserfolg sind Übergewicht und ein erhöhter Ausgangs-AHI (e43). Eine Therapiekontrolle ist in diesen Fällen immer anzuraten.

Aufgrund der im Vergleich zur Tonsillektomie deutlich reduzierten postoperativen Schmerzen und Nachblutungsrate wird heute bei kindlicher OSA zunehmend die Tonsillotomie – mit möglichst großer Volumenreduktion – eingesetzt. Erste Ergebnisse zeigen eine vergleichbare Wirksamkeit beider Verfahren (11, 12).

Minimalinvasive Chirurgie beim primären Schnarchen
und bei milder OSA

Die interstitielle Radiofrequenztherapie (RFT) mit hochfrequentem Strom und Weichgaumenimplantaten sind minimalinvasive Interventionen. Resezierende Operationsverfahren am Weichgaumen sind wegen des erheblichen postoperativen Wundschmerzes nur bedingt als minimalinvasiv zu bezeichnen.

Die RFT wird an Weichgaumen, Gaumentonsillen und Zungengrund eingesetzt. In der Muskulatur von Weichgaumen und Zunge wird eine narbige Versteifung erzielt, im lymphatischen Tonsillengewebe zusätzlich ein Volumeneffekt von bis zu 75 Prozent (13). Die Schonung der Mukosa bedingt die geringen postoperativen Wundschmerzen und Komplikationen. Ulzera, Einblutung und eine verlängerte Odynophagie sind die wichtigsten Komplikationen und treten in weniger als ein Prozent der Fälle auf (14, e44). Der Weichgaumen kann durch die Implantation dreier zylindrischer Stifte aus Polyethylenterephthalat versteift werden (15).

Die Ergebnisse für OSA sind in Tabelle 3 (gif ppt) dargestellt. Es können mehrere minimalinvasive Eingriffe miteinander kombiniert werden. Für das primäre Schnarchen gibt es zahlreiche Arbeiten, die die subjektive Effektivität minimalinvasiver Therapien am Weichgaumen mit Erfolgsraten von teilweise weit über 70 Prozent belegen, allerdings keine für den Zungengrund.

Deshalb ergibt sich bisher eine primäre Indikation beim einfachen Schnarchen nur für den Weichgaumen. Bei OSA ist ein primärer Einsatz an Weichgaumen und Zungengrund allenfalls für die milde OSA indiziert. Daten zur Behandlung der Gaumentonsille fehlen.

Invasive Chirurgie bei OSA

Das etablierteste Operationsverfahren ist die Uvulopalatopharyngoplastik (UPPP) (e45, e46). Das Prinzip besteht in einer Erweiterung der oropharyngealen Klappe sowohl in transversaler als auch in sagittaler Richtung. Für den Therapieerfolg ist die Auswahl geeigneter Patienten entscheidend. Zur Topodiagnostik des Kollapsortes sei auf die Spezialliteratur verwiesen (16, e47).

Eine aktuelle Metaanalyse von 269 UPPP-Fällen ermittelt einen objektiven Therapieerfolg nach Sher (9) von 30 Prozent ohne und von 59 Prozent mit simultan durchgeführter Tonsillektomie (e48). Positive Prädiktoren für einen Therapieerfolg sind hyperplastische Tonsillen, erheblicher Schleimhautüberschuss am Weichgaumen, lange Uvula, eine Längsfältelung der Schleimhaut an der Rachenhinterwand und die Beobachtung einer Weichgaumenobstruktion in der Schlafendoskopie. Der Effekt einer UPPP kann mit den Jahren nachlassen. Die Langzeiterfolgsrate sinkt von 60,5 Prozent nach 3 bis 12 Monaten auf 47,6 Prozent nach 3 bis 7 Jahren (8).

Subjektiv ist der Operationserfolg nach UPPP vergleichbar dem unter CPAP-Therapie (e49). Bezüglich der Mortalität ergaben sich bei Schlafapnoikern bis zu 9 Jahren nach UPPP keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu einem gematchten Kontrollkollektiv (17). Die Langzeit-Überlebensrate unter CPAP und nach UPPP ist nach bisherigem Kenntnisstand gleich (18). Die UPPP ist die bislang einzige Operation bei OSA, für die eine Reduktion des Unfallrisikos (19, e50) und eine Normalisierung der erhöhten spezifischen Werte für das C-reaktive Protein im Serum (20) nachgewiesen wurden. Die UPPP mit Tonsillektomie erscheint bei entsprechendem pathoanatomischen Befund als Therapie der milden bis mittelschweren OSA gerechtfertigt. Inwieweit Modifikationen der UPPP bessere Ergebnisse zeigen, steht noch nicht fest.

Im Gegensatz zum Weichgaumen gibt es keine etablierte Standardtechnik für die chirurgische Behandlung der retrolingualen und hypopharyngealen Obstruktion. Die meisten Verfahren werden in Kombination mit anderen Eingriffen am oberen Luftweg eingesetzt. Die verfügbaren Daten für den isolierten Einsatz der jeweiligen OP-Technik enthält Tabelle 4 (gif ppt). Bezüglich der Operationstechnik, Indikation und Risiken wird auf die Literatur verwiesen (21, 22).

Die maxillomandibulären Umstellungsosteotomie (MMO) erweitert gleichzeitig Naso-, Oro- und Hypopharynx durch Vorverlagerung von Weichgaumen und Zunge sowie Straffung der Pharynxseitenwände. Obwohl die MMO heute als Standardeingriff gilt, bleibt sie technisch anspruchsvoll und erfordert eine Vollnarkose sowie eine stationäre Nachbehandlung (23). Die MMO ist nach der Tracheotomie das erfolgreichste Operationsverfahren zur Behandlung der OSA (8). Im Vergleich zu CPAP werden vergleichbare Reduktionen des AHI und eine gleichwertige Optimierung der Schlafarchitektur erreicht (24). Der Therapieerfolg bleibt über mindestens 50 Monate stabil (25, e51).

Die MMO ist bei Patienten mit OSA bei einer entsprechenden Anatomie indiziert. Morbidität, Komplikationsrate und kosmetische Konsequenzen müssen bei der Indikationsstellung bedacht werden.

Nur selten können laryngeale oder tracheale Obstruktionen eine OSA bedingen, die Therapie richtet sich nach der zugrundeliegenden Störung (22).

Polysomnographische Daten aus vier Beobachtungsstudien mit insgesamt 159 Patienten ergaben eine durchschnittliche Erfolgsrate der Tracheotomie von 96,2 Prozent (8). Trotzdem ist die Tracheotomie wegen der erheblichen Einbuße an Lebensqualität eine Ultima Ratio in ausgewählten Fällen.

Multi-Level-Chirurgie bei OSA

Invasive Chirurgieverfahren werden heute selten isoliert sondern in der Regel in Kombination eingesetzt. Im Folgenden wird von einer Multi-Level-Chirurgie (MLS) gesprochen, wenn mindestens ein Eingriff am Zungengrund/Hypopharynx mit mindestens einem Eingriff an Weichgaumen/Tonsille kombiniert wird. Therapieschemata für die mittelschwere und schwere OSA umfassen auf Höhe des Weichgaumens immer eine Tonsillektomie kombiniert mit einer UPPP oder einer ihrer zahlreichen Modifikationen. Zur Therapie der hypopharyngealen Enge werden unterschiedliche Verfahren empfohlen.

Aktuell gibt es hierzu 11 kontrollierte Studien und 32 Fallserien mit insgesamt 1 640 Patienten (8). Der durchschnittliche AHI lag präoperativ bei 43,9 und postoperativ bei 20,3. Die Erfolgsrate gemäß den Sher-Kriterien betrug 53,8 Prozent. Die Datenlage reicht aus, um eine generelle Wirksamkeit der MLS bei schwerer OSA anzunehmen (Empfehlungsgrad B). Dagegen kann noch nicht abgesehen werden, welche Kombination von Eingriffen überlegen ist. Die MLS ergab schlechtere Ergebnisse als die nasale CPAP-Therapie, weshalb eine Indikation nur als sekundäre Therapie für Patienten, die einer Beatmungstherapie nicht oder nicht mehr zugänglich sind, gegeben ist.

Schlussbemerkung

Die Schlafmedizin ist ein Querschnittsfach mit Beteiligung vieler Fachgruppen, weshalb naturgemäß die Bewertung einer Therapiemaßnahme aus unterschiedlichen Sichtweisen erfolgt. Nichtsdestoweniger besteht heute Konsens über den Nutzen der Rhinochirurgie als adjuvante Maßnahme für eine Ventilationstherapie und über den Nutzen der Adenotonsillektomie als primärem Therapieansatz bei kindlicher OSA. Auch besteht Konsens darüber, dass Patienten mit einer schweren OSA, und/oder krankhaftem Übergewicht und/oder erheblichen Begleiterkrankungen primär immer einer Ventilationstherapie zugeführt werden sollen. Hier kann die Multi-Level-Chirurgie als Sekundärtherapie helfen. Auch multimodale Therapiekonzepte, beispielsweise eine chirurgische Intervention und das Tragen einer Bissschiene, können erfolgreich bei Therapieversagen von CPAP sein (e52).

Akzeptiert sind minimalinvasive Therapien beim primären Schnarchen wegen der geringen Komplikationsrate. Die Erfolgsraten der minimalinvasiven Therapie beim Schnarchen scheinen der Wirksamkeitsnachweis von Unterkieferprotrusionsschienen vergleichbar zu sein. Der Vorteil der Bissschiene liegt darin, dass die Therapie jederzeit unterbrochen werden kann und sich unerwünschte Nebenwirkungen zurückbilden können. Die Operation hat den Vorteil, dass der Betroffene auf kein dauerhaftes Hilfsmittel angewiesen ist.

Es wird kontrovers diskutiert, welche Intervention bei OSA primär erfolgen soll. Die hohe Erfolgsquote und die qualitativ bessere Studienlage der CPAP-Therapie sprechen gegen einen Einsatz der Chirurgie. Die potenziellen und teilweise irreversiblen Komplikationen und die Schwierigkeit der Auswahl des oder der adäquaten Operationsverfahren sind weitere Gründe gegen eine primäre operative Therapie. Allerdings ist die Akzeptanz der CPAP-Therapie bei milder OSA ohne klinische Symptomatik besonders niedrig. Gleichzeitig sind ein niedriger Ausgangswert von AHI und BMI (Grafik gif ppt) und eine geringe Tagessymptomatik positive Prädiktoren für einen Operationserfolg. Je leichter die OSA, desto weniger umfangreich und invasiv muss operiert werden. Insofern sind auch die peri- und postoperative Morbidität und Komplikationsrate abhängig vom Ausgangs-AHI. Der subjektive Operationserfolg in Bezug auf die Tagessymptomatik, die Akzeptanz des Partners und das Schnarchen ist bei den operativen Verfahren nicht schlechter als bei der apparativen Therapie. Dies und die Tatsache, dass nach erfolgreicher Operation keine dauerhafte Abhängigkeit von einem technischen Hilfsmittel besteht, macht die operative Therapie bei den Patienten so beliebt.

Vor diesem Hintergrund erscheint eine generelle Ablehnung der primären Chirurgie bei OSA, wie im letzten Cochrane Review von 2005 und in einigen evidenzbasierten Analysen gefordert (e53e55), wenig differenziert. Vielmehr kann ein primärer Einsatz der Chirurgie zur Beseitigung der Obstruktion bei OSA dann gerechtfertigt sein, wenn eine gut zu beseitigende Obstruktion besteht und die OSA gering ausgeprägt ist. Schwierig ist es allerdings, auf der Basis des heutigen Wissens genaue Grenzwerte für AHI, BMI oder Begleiterkrankungen zu definieren, die den Einsatz der Chirurgie als primäre oder sekundäre Therapieform charakterisieren.

Interessenkonflikt

Prof. Hörmann erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Prof. Verse hat von folgenden Firmen Zuwendungen in Form von Vortragshonoraren, Beraterhonoraren, Reisekostenerstattungen oder Forschungsförderung erhalten: Celon AG, Aspire Medical, Apnoen Medical, Inspire Medical, ResMed GmbH und MPV Truma GmbH.

Manuskriptdaten
eingereicht: 10. 11. 2009, revidierte Fassung angenommen: 27. 04. 2010

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Thomas Verse
Abteilung für HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie
Asklepios Klinik Harburg
Eißendorfer Pferdeweg 52, 21075 Hamburg

Summary

The Surgical Treatment of Sleep-Related Upper Airway Obstruction

Background: Obstructive sleep apnea (OSA) is a very common disorder among adults: the prevalence of mild OSA is 20%, and that of moderate or severe OSA is 6% to 7%. Simple snoring is even more common. Conservative treatments such as nocturnal ventilation therapy and oral appliances are successful as long as the patient actually uses them, but they do not eliminate the underlying obstruction of the upper airway.

Method: The relevant literature up to 2008 on the surgical treatment of OSA was selectively reviewed.

Results: Five types of surgical treatment for OSA are available, each for its own indications: optimization of the nasal airway to support nasal ventilation therapy, (adeno-)tonsillectomy as first-line treatment for OSA in children, minimally invasive surgery for simple snoring and mild OSA, invasive surgery as first- and second-line treatment for mild OSA, and invasive multilevel surgery as second-line treatment of moderate to severe OSA that remains refractory to ventilation therapy.

Conclusion: Surgical treatment for OSA is appropriate for specific indications as a complement to the established conservative treatment methods.

Zitierweise
Hörmann K, Verse T: The surgical treatment of sleep-related upper airway obstruction.
Dtsch Arztebl Int 2011; 108(13): 216–21. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0216

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1311

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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