Physiologische und pathophysiologische Bedeutung von Leptin beim Menschen

Mit der Entdeckung des "obese"-Gens (ob-Gen) und seines Genproduktes Leptin wurde ein schon seit Jahrzehnten postulierter "Sättigungsfaktor" identifiziert, der eine zentrale Rolle bei der Regulation des Körpergewichts spielt, indem er das Gehirn über die peripheren Fettspeicher informiert und die weitere Nahrungsaufnahme reguliert. Schon bald gelang es, einen leptinbindenden Rezeptor im Gehirn und zahlreichen anderen Organen zu identifizieren, so daß ein geschlossener Regelkreis zwischen peripheren Fettspeichern und zentralnervösen Regulationszentren im Zwischenhirn entsteht. Die Adipositas des Menschen geht mit einer Resistenz gegenüber körpereigenem Leptin einher, deren Ursache noch weitgehend ungeklärt ist. Die Fülle der dabei gewonnenen neuen Erkenntnisse über die molekularen und neuroendokrinen Mechanismen in der Pathogenese der Adipositas lassen langfristig auf neue, stärker kausal orientierte Therapieansätze hoffen.
Die Adipositas stellt die häufigste Ernährungs- und Stoffwechselstörung westlicher Gesellschaften dar. Sie ist mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und Diabetes mellitus assoziiert und bildet ein enormes medizinisches und sozioökonomisches Problem (9). Als Ursachen werden verschiedene genetische, metabolische, kulturelle, wirtschaftliche und psychologische Faktoren angenommen, die insgesamt zu einem Ungleichgewicht zwischen Kalorienaufnahme und Energieverbrauch führen. Die Regulation des Körpergewichts durch Ausschüttung eines löslichen Sättigungsfaktors wurde bereits vor über 40 Jahren im Rahmen der "Lipostase-Theorie" postuliert (44). Sie geht davon aus, daß vom Fettgewebe in enger Abhängigkeit vom Ausmaß der Fettgewebedepots lösliche Signalstoffe gebildet und in die Blutbahn sezerniert werden (44), die nach Bindung an Rezeptoren im Zentralnervensystem zu einer Abnahme der Nahrungsaufnahme und einer Steigerung des Energieverbrauchs führen (33). Unterstützung fand diese Theorie später in sogenannten Parabiose-Experimenten: Die Kopplung der Blutkreisläufe normalgewichtiger und adipöser Mäuse führte bei den letzteren zu einer deutlichen Gewichtsabnahme (22). Obwohl zahlreiche Hinweise dafür sprechen, daß genetische Faktoren das Körpergewicht beeinflussen und die Manifestation einer Adipositas begünstigen, war über die molekularen Ursachen der polygen bedingten Adipositas bis vor kurzem wenig bekannt. Erst Ende des Jahres 1994 gelang die Identifikation des "obese"-Gens (ob-Gen) und seines Genproduktes Leptin (leptos: dünn) (90), deren Rolle bei der Körpergewichtsregulation seitdem intensiv untersucht wird. Die Vielzahl der in kurzer Zeit erhobenen, zum Teil weit über das Thema Adipositas hinausreichenden Befunde ist faszinierend und hat zu einem viel differenzierteren Verständnis der molekularen Mechanismen geführt, die an der Entstehung der Adipositas beteiligt sind. Andererseits illustrieren die vielschichtigen und teilweise widersprüchlichen Befunde aber auch die Komplexität und multifaktorielle Genese der für die Adipositas verantwortlichen Regulationsstörungen.
Identifizierung und
Charakterisierung
des ob-Gens
Für die Entdeckung des ob-Gens waren Untersuchungen am Tiermodell wegweisend: Die bekanntesten und am besten untersuchten Tiermodelle zur Adipositas sind die homozygoten ob/ob- und db/db-Mäuse und fa/fa-Ratten, bei denen es aufgrund von Punktmutationen bestimmter Gene (ob-, db- beziehungsweise fa-Gen) zu massiver Adipositas, zum Auftreten eines Diabetes mellitus Typ II sowie zur Abnahme von körperlicher Aktivität, Körpertemperatur und Grundumsatz kommt (33, 69). Zhang und Mitarbeitern gelang im Jahre 1994 die Klonierung und Sequenzierung des ob-Gens bei ob/ob-Mäusen (90). In nachfolgenden Experimenten an normalgewichtigen Mäusen und Ratten zeigte sich, daß die ob-Boten-RNA-Expression vom Ernährungsstatus abhängt: Durch Fasten nimmt die ob-Boten-RNA-Expression ab, während sie bei Wiederfütterung zunimmt (83). Dabei korrelieren die ob-Boten-RNA-Spiegel mit dem Körpergewicht beziehungsweise der Adipozytengröße und der gespeicherten Fettmenge (59, 83).
Bei genetisch fetten ob/ob-Mäusen beruht die Adipositas auf einer Punktmutation im ob-Gen, die zum vorzeitigen Abbruch der Proteinsynthese führt, so daß die Bildung des biologisch aktiven ob-Proteins (Leptin) unterbleibt. Das ob-Gen-Produkt Leptin ist ein 16 kDa großes Protein, das fast ausschließlich von Adipozyten gebildet wird (90). Die Serum-Leptinkonzentrationen korrelieren positiv mit dem KörpermasseIndex (Körpergewicht [kg]/Körpergröße [m2]), wobei Fasten zu einer Abnahme der Leptinkonzentrationen führt (56).
Eine zentrale Rolle von Leptin für die Körpergewichtsregulation (Grafik 1) dokumentieren Versuche an ob/obMäusen mit defekter Leptin-Synthese, bei denen die intraperitoneale Injektion von rekombinantem Leptin zu Gewichtsabnahme, verminderter Nahrungsaufnahme, Abfall der Insulin- und Glukose-Serumkonzentrationen sowie zur Zunahme von Grundumsatz, Körpertemperatur und Aktivitätsgrad führt (38, 69, 75, 87). Interessanterweise lassen sich diese Effekte in noch stärkerem Ausmaß nach direkter intrazerebroventrikulärer Applikation von Leptin beobachten (10).
Identifizierung und
Charakterisierung
des Leptinrezeptors
Nach der Identifizierung des ob-Gens und seines Genproduktes Leptin wurde 1995 ein leptinbindender Rezeptor im Plexus choroideus der Maus (81) kloniert. Der Leptinrezeptor setzt sich aus einer leptinbindenden extrazellulären Domäne, einer Transmembranregion und einer intrazellulären Domäne zusammen und zeigt strukturelle Ähnlichkeit mit der Zytokin-Rezeptorfamilie Klasse I (4, 81). Im Mausmodell konnte gezeigt werden, daß Varianten des Leptinrezeptors mit einer langen intrazellulären Domäne (ob-Rb), die vermutlich der Signalübertragung dient, und solche mit einer kurzen intrazellulären Domäne existieren (ob-Ra, ob-Rc, ob-Rd). Letztere sind möglicherweise für den Leptintransport über die Blut-Hirn-Schranke verantwortlich. Eine weitere kurze Variante des Leptinrezeptors, die nur aus Teilen der extrazellulären Domäne besteht (ob-Re), könnte einer löslichen Rezeptorform entsprechen und als Transportprotein für Leptin dienen (51) (Grafik 2).
Mehrere Arbeitsgruppen entdeckten bei db/db-Mäusen eine defekte Leptinrezeptorform, die eine verkürzte zytoplasmatische Region aufweist und keine Signaltransduktion ermöglicht (14, 17, 51). Die starke ob-BotenRNA-Expression im Fettgewebe und die hohen Leptin-Serumkonzentrationen bei db/db-Mäusen (32, 55, 56) sind am ehesten als Kompensationseffekt bei Leptin-Resistenz infolge eines defekten Leptinrezeptors zu interpretieren. Auch die ausbleibende Gewichtsreduktion bei db/db-Mäusen nach Leptininjektion ist auf die fehlende Wirkung von Leptin infolge des Leptinrezeptordefektes zurückzuführen (10, 38, 69). Eine Punktmutation im Leptinrezeptor-Gen ist vermutlich auch für das Übergewicht genetisch adipöser Ratten (fa/faRatten) und die abgeschwächte Wirkung von Leptin nach intraventrikulärer Injektion verantwortlich (18, 28).
Leptinrezeptor-Transkripte sind bei Nagetieren außer im Plexus choroideus (53, 62, 81) auch in anderen Bereichen des Gehirns, wie Hypothalamus (62, 81), Leptomeningen, Cortex piriformis, Thalamus, Hippocampus und Kleinhirn (15, 62), nachzuweisen. Interessanterweise konnten Leptinrezeptor-Transkripte bei Maus und Ratte auch in zahlreichen Organen außerhalb des ZNS nachgewiesen werden. Die Funktionen des Leptinrezeptors in diesen Organen ist jedoch noch weitgehend unbekannt (51, 81).
Der ventromediale Hypothalamus gilt als primärer Wirkort von Leptin. Dafür sprechen die Gewichtszunahme bei Mäusen mit Läsionen im ventromedialen Kerngebiet des Hypothalamus und begleitender ob-GenÜberexpression im Fettgewebe (34, 55), der Nachweis von Leptinrezeptor-RNA im Hypothalamus (62, 81) und die eindrucksvolle Gewichtsabnahme von ob-Mäusen nach intraventrikulärer Injektion von Leptin (10).
Aufgrund der bisher bekannten Befunde zum ob-Gen, seinem Gen-Produkt Leptin und dem leptinbindenden Rezeptor ist ein Regelkreis zwischen den peripheren Fettgewebedepots und dem Hypothalamus mit dem Leptinspiegel als afferentem Signal anzunehmen. Eine Unterbrechung dieses Regelkreises kann an verschiedenen Stellen erfolgen (Grafik 3). Bei ob/ob-Mäusen, die ein defektes Leptinmolekül bilden, bleiben die negative Rückkopplung ("Feed-back-Hemmung") von Leptin auf den hypothalamischen Leptinrezeptor und das dadurch vermittelte Sättigungsgefühl aus. Dies führt zu einer ungebremsten Nahrungsaufnahme und zur Zunahme der Fettdepots mit konsekutiv weiter ansteigender Leptinsekretion (90). Umgekehrt führt bei db/dbMäusen die Expression eines funktionsuntüchtigen Leptinrezeptors trotz Bildung von intaktem Leptin zur Leptinresistenz, was zu einer ungehemmten Nahrungsaufnahme, einem Anwachsen der Fettdepots und konsekutiv weiter ansteigender Leptinsekretion führt (22). Eine Unterbrechung des Regelkreises kann auch durch Läsionen im Hypothalamus selbst bedingt sein und zu einer gestörten hypothalamischen Signalrezeption beziehungsweise transduktion führen (34, 55).
Bei der Regulation des Körpergewichts durch Leptin spielt das Neuropeptid Y (NPY) als efferentes Signal eine wesentliche Rolle. Neuropeptid Y wird im Nucleus arcuatus des Hypothalamus gebildet, wo eine parallele Expression des Leptinrezeptorgens und des NPY-Gens nachgewiesen wurde (63). NPY senkt den Energieverbrauch, erhöht die Serumspiegel von Insulin und Kortikosteroiden und stimuliert die Nahrungsaufnahme (6, 89). Da die Gewichtsabnahme von ob/ob-Mäusen nach systemischer Leptingabe mit einer Abnahme der erhöhten hypothalamischen NPY-Gen-Expression einhergeht, ist zu vermuten, daß die Effekte von Leptin auf die Nahrungsaufnahme und Stoffwechselprozesse zumindest partiell über eine Hemmung der NPY-Produktion vermittelt werden (74, 80). Umgekehrt führt Gewichtsabnahme über eine Abnahme der Leptinspiegel zu einer gesteigerten hypothalamischen NPY-Produktion, die ihrerseits eine weitere Gewichtsabnahme verhindert (75). Neueste Untersuchungen bestätigen, daß die durch Leptinmangel ungehemmte NPY-Expression bei ob/ob-Mäusen eine zentrale Rolle bei der Ausbildung ihres charakteristischen Phänotyps spielt (31). Die Hemmung der NPY-Expression im Hypothalamus stellt somit einen wesentlichen Wirkmechanismus von Leptin im Rahmen der Körpergewichtsregulation dar. Leptin und Leptinrezeptor beim Menschen
Zeitgleich zur Entdeckung des ob-Gens bei der Maus erfolgte die Klonierung des weitgehend homologen obGens beim Menschen (60). Das ob-Gen, das auf Chromosom 7 lokalisiert ist (42), wird von differenzierten Adipozyten, nicht jedoch von Präadipozyten exprimiert, was auf eine Induktion der ob-Gen-Expression im Laufe der Fettzelldifferenzierung hindeutet (60). Während zahlreiche Untersuchungen beim Menschen keine Mutationen im ob-Gen als Ursache für die Entstehung von Übergewicht identifizieren konnten (23, 25, 57, 67), deutet die Kopplung der humanen ob-Gen-Region mit extremen Formen von Adipositas auf eine Mutation oder Variante des ob-Gens als Ursache extremer Adipositasformen hin (20, 70). Erst kürzlich konnte eine Mutation im ob-Gen identifiziert werden, die mit einem kongenitalen Leptinmangel verbunden ist und schon im Kindesalter zu massiver Adipositas, Hyperphagie und Hyperinsulinämie führt (64). Ähnlich wie im Tiermodell korrelieren die ob-Boten-RNA-Spiegel auch beim Menschen mit dem Körpergewicht, der Adipozytengröße und der gespeicherten Fettmenge (39). Adipöse Personen zeigen im Vergleich zu schlanken Probanden eine um 79 Prozent höhere ob-Boten-RNA-Expression (52). Adipöse Frauen weisen deutlich höhere ob-Boten-RNA-Spiegel auf als adipöse Männer, was eine geschlechtsabhängige Regulation der humanen ob-Gen-Expression vermuten läßt (52). Da die ob-Gen-Expression intra- und interindividuell beträchtlichen Schwankungen unterliegt, ist auch eine genetische Determinierung wahrscheinlich (60). Die Serum-Leptinkonzentrationen zeigen eine zirkadiane Rhythmik mit Maximalwerten um Mitternacht und in den frühen Morgenstunden sowie niedrigeren Konzentrationen am Nachmittag (78). Wie bei der Maus, korrelieren die Serum-Leptinkonzentrationen auch beim Menschen positiv mit dem KörpermasseIndex. Fasten führt dabei zu einer Abnahme der Leptinkonzentrationen (26, 40, 46, 50, 56). Die physiologische Regulation von Leptin bleibt selbst bei extrem niedrigem Körpergewicht und Körperfettanteil erhalten, was Untersuchungen an Frauen mit Anorexia nervosa belegen, bei denen sich auch noch bei starkem Untergewicht eine enge Korrelation der Leptinspiegel mit dem Körpergewicht und dem Körperfettanteil zeigte (36). Frauen haben unabhängig von ihrem höheren relativen Körperfettanteil höhere Serum-Leptinwerte als Männer (40, 56, 88). Auffallend ist außerdem, daß bei prämenopausalen Frauen höhere Leptinwerte zu finden sind als bei postmenopausalen Frauen. Diese Befunde sprechen für eine Regulation der Leptinexpression durch Sexualhormone (Stimulation durch Östrogene/Progesteron, Suppression durch Androgene), wobei sich die Hinweise auf eine negative Steuerung der Leptinexpression durch Androgene mehren (43, 72). Mit zunehmendem Lebensalter sinken die Leptin-Serumspiegel bei beiden Geschlechtern (68).
Die positive Korrelation der Insulin- und Glukose-Serumspiegel mit den Leptinserumspiegeln signalisiert, daß sowohl Insulin als auch Glukose bei der Regulation der Leptinproduktion eine Rolle spielen (7, 88). Eine hormonelle Regulation der Leptinsekretion konnte auch für Glukokortikoide nachgewiesen werden: Glukokortikoide führen zu einer Stimulation der ob-Gen-Expression und Leptinsekretionsrate (49, 86). Dagegen folgt auf eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems (82) eine Abnahme der ob-Boten-RNA. In Adipozyten konnte eine Hemmung der Leptin-Gen-Expression durch Applikation von Norepinephrin und Isoproterenol nachgewiesen werden (48). Die Trias aus erhöhten Glukokortikoidspiegeln, verminderter Aktivität des sympathischen Nervensystems und Hyperinsulinämie - sämtlich typische Merkmale des adipösen Tiermodells und der Adipositas des Menschen - dürfte somit wesentlich zum Anstieg der Leptinspiegel bei Adipositas beitragen (Grafik 1).
Parallel zur Identifizierung eines leptinbindenden Rezeptors bei der Maus konnte auch der entsprechende humane Rezeptor kloniert werden (81). Eine Mutation im Leptinrezeptor-Gen, wie sie bei db/db- und fa/faRatten vorliegt, konnte beim Menschen bisher nicht als Ursache für die Entstehung der Adipositas identifiziert werden (24). Im menschlichen Gehirn findet man Leptinrezeptor-Transkripte im Hypothalamus (24), in der Amygdala, dem Nucleus caudatus, Corpus callosum, Hippocampus, Nucleus subthalamicus und in der Substantia nigra (79). Es gibt Hinweise auf einen Leptinrezeptor in humanen Gehirnkapillaren, der für eine spezifische, erschöpfbare Bindung und Endozytose von Leptin an der humanen Blut-Hirn-Schranke sorgt (35). Wenngleich die genaue Rolle des Leptinrezeptors im ZNS noch unbekannt ist, unterstreichen diese Befunde, daß das ZNS ein Hauptzielorgan der Leptinwirkung im Sinne der "Lipostase"-Theorie darstellt. Ob der Leptinrezeptor direkt für die Signaltransduktion verantwortlich ist oder lediglich für den Leptin-Transport über die Blut-HirnSchranke sorgt und die Freisetzung anderer Mediatoren kontrolliert, bedarf weiterer Untersuchungen. Neueste Untersuchungen an Patienten nach Operation eines hypothalamischen Kraniopharyngeoms, die auffallend hohe postoperative Leptinspiegel aufwiesen, belegen, daß auch beim Menschen der Hypothalamus ein zentrales Zielorgan der Leptinwirkung ist (8).
Wie im Tiermodell, konnten auch beim Menschen Leptinrezeptor-Transkripte in zahlreichen Organen außerhalb des ZNS nachgewiesen werden (Herz, Leber, Lunge, Skelettmuskel, Milz, Plazenta, Pankreas, Schilddrüse, Prostata, Ovar, Hoden, Nebennierenrinde, Magen, Dünndarm, Kolon) (21, 79). Die Funktion des Leptinrezeptors in diesen Organen ist noch weitgehend unbekannt. Der Nachweis von Leptinrezeptor-Transkripten in hämatopoetischen Geweben und Zellinien läßt auf eine Rolle des Leptinrezeptors als Hämatopoetin-Rezeptor im Rahmen der Blutbildung schließen (5, 19). Außerdem konnte die Fertilität von ob/ob-Mäusen, bei denen gewöhnlich eine Sterilität vorliegt, durch die Applikation von Leptin wiederhergestellt werden (3, 12). Leptin könnte durch Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse das reproduktive System darüber informieren, ob die peripheren Fettspeicher für eine erfolgreiche Fortplanzung ausreichend sind. Über einen ähnlichen Mechanismus scheint Leptin auch eine bedeutende Triggerfunktion bei der Auslösung der Pubertät zu haben (13, 16). Der Nachweis von Leptinrezeptor-Boten-RNA im Ovar und Hodengewebe (51, 79) läßt jedoch auch eine direkte Wirkung von Leptin auf die peripheren Erfolgsorgane vermuten. Das Absinken der Leptinspiegel unter Hungerbedingungen ist möglicherweise mitverantwortlich für die verminderte Fertilität, die erniedrigten Thyroxin-Serumkonzentrationen und die erhöhte Streßhormonsekretion, die das Überleben während einer längeren Hungerphase ermöglichen (1). Da Leptinrezeptor-Transkripte auch im Ovar, in der Schilddrüse und in der Nebennierenrinde nachzuweisen sind, muß neben einer Leptinwirkung auf hypothalamischhypophysärer Ebene auch eine direkte Wirkung von Leptin auf diese peripheren Organe angenommen werden (79).
Insulinsensitivität
und Leptin
Neuere Untersuchungen zeigen, daß die Leptin-Serumkonzentrationen sowohl mit der Insulinsekretionsrate als auch mit dem Ausmaß der Insulinresistenz korrelieren (50, 77, 88). Sowohl Insulin als auch Glukose scheinen bei der Regulation der Leptinproduktion eine Rolle zu spielen (7, 88). Die ob-Boten-RNA-Produktion im Fettgewebe wird sowohl durch Insulin als auch durch die postprandiale Hyperinsulinämie stimuliert (27, 73, 86). Umgekehrt senken fallende Insulinspiegel und erhöhte Konzentration an freien Fettsäuren im Blut die ob-BotenRNA-Expression im Fettgewebe (54, 73). Beim Menschen konnte in einer Reihe von Studien gezeigt werden, daß nicht akute Veränderungen der Insulin- und Glukosekonzentrationen, sondern vielmehr chronisch erhöhte Insulinsekretionsraten die Leptinausschüttung im Sinne einer Langzeitregulation stimulieren (29, 47, 58, 66, 77, 84, 85).
Die erhöhten Leptinspiegel bei Adipositas (26, 32, 52, 56) und die Assoziation der Adipositas mit der Insulinresistenz führen zu der Frage, ob Leptin auch an der Manifestation des Diabetes mellitus Typ II beteiligt sein könnte. Eine insulinantagonistische Wirkung von Leptin konnte in jüngster Zeit auf verschiedenen Ebenen nachgewiesen werden. Sowohl in Hepatozyten, die den Leptinrezeptor ebenfalls exprimieren, als auch in isolierten Rattenadipozyten konnte gezeigt werden, daß Leptin spezifisch zahlreiche metabolische Wirkungen von Insulin hemmt und so eine Insulinresistenz induziert (21, 65). Auch in Pankreasinselzellen konnte die basale und glukosestimulierte Insulinsekretion durch Leptin gehemmt werden (30). Da Leptinrezeptoren auch in Pankreasinselzellen nachgewiesen wurden, könnte Leptin als Signalmolekül in einem Regelkreis zwischen Pankreasinseln und Fettzellen agieren: Mit der Zunahme der Fettdepots steigen die Leptin-Serumspiegel, wodurch über Leptinrezeptoren in den Pankreasinselzellen die Insulinausschüttung gehemmt würde (30, 45). Da hierdurch eine weitere Fettspeicherung verhindert wird, sinken auch die Leptinspiegel wieder ab. Die bei adipösen Personen bestehende Leptinresistenz könnte über eine ungehemmte Insulinausschüttung zur Hyperinsulinämie und zur Gewichtszunahme führen (45). Dieses vorläufig noch hypothetische Modell würde sowohl die Abnahme der Insulinspiegel nach Leptininjektion (38, 69, 75, 87) als auch die Steigerung der Leptinsekretion durch Insulin (27, 73, 86) erklären. Die genauere Klärung der Rolle von Leptin bei der Entstehung von Diabetes mellitus Typ II steht jedoch noch aus.
Leptin,
Körpergewichtsregulation und klinische Relevanz
Trotz der zahlreichen bisher durchgeführten Untersuchungen bleibt unklar, an welcher Stelle des oben beschriebenen Regelkreises (Grafik 3) die für das Übergewicht mitverantwortliche Störung beim Menschen lokalisiert ist. Da die bei Adipösen stark erhöhten Leptin-Serumkonzentrationen keine gewichtsreduzierende Wirkung haben, dürfte die Resistenz gegenüber Leptin in der Pathogenese der Adipositas beim Menschen eine wichtige Rolle spielen (26, 61, 71). Bislang ist aber nicht geklärt, ob die Leptinresistenz beim Menschen durch noch unentdeckte Mutationen im Leptinrezeptor-Gen verursacht ist oder auf Störungen der dem Leptinrezeptor nachgeschalteten intrazellulären Signalmechanismen oder der Hypothalamusfunktion beruht. Möglicherweise sind auch Leptinantikörper und Leptinantagonisten bei der Manifestation der Leptinresistenz beteiligt. Andere Untersuchungen zeigen, daß Leptin über ein erschöpfbares Transportsystem ins Gehirn gelangt, wobei die Leptin-Transportrate mit steigenden Leptinspiegeln abnimmt (2, 11, 76). An der Leptinresistenz adipöser Personen könnte somit auch ein reduzierter Leptintransport ins Gehirn nach Absättigung der LeptinTransportermoleküle durch die hohen Leptin-Serumkonzentrationen beteiligt sein. Außerdem gibt es Hinweise, daß Leptin im Serum an Trägerproteine gebunden ist, die für seinen Transport und seine funktionelle Aktivität verantwortlich sind. Bei Übergewichtigen ist der Anteil des ungebundenen und damit möglicherweise funktionell weniger aktiven Leptins erhöht, was ebenfalls zur Leptinresistenz bei Adipositas beitragen könnte (41). Bei seltenen Formen einer massiven Adipositas beim Menschen scheinen Mutationen des ob-Gens, ähnlich wie bei ob/obMäusen, eine pathogenetische Rolle zu spielen (64).
Leptin - ein pleiotropes Hormon
Die Identifizierung des ob-Gen-Produktes Leptin und seines im Gehirn und in diversen peripheren Geweben lokalisierten Rezeptors hat in jüngster Zeit zu einem enormen Zuwachs an Erkenntnissen über die molekularen Mechanismen der Adipositas geführt (Grafik 1). Mit Leptin wurde einer der seit langem postulierten Sättigungsfaktoren identifiziert, der im Sinne der "Lipostase"-Theorie das Körpergewicht reguliert. Es gibt zahlreiche Hinweise dafür, daß Leptin neben seiner zentralen Wirkung auf den Hypothalamus auch Wirkungen auf periphere Organe besitzt, die über peripher lokalisierte Leptinrezeptoren vermittelt werden und zahlreiche Körperfunktionen steuern (zum Beispiel Pubertät, Reproduktion, Hämatopoese). Neben der Regulation von Energiehaushalt und Körperfettmasse wird dem Leptin derzeit auch eine wichtige Rolle bei metabolischen Störungen zugeschrieben, insbesondere bei der Manifestation des Diabetes mellitus Typ II. Eine Endorganresistenz gegenüber Leptin dürfte einen wesentlichen Mechanismus bei der Entstehung der Adipositas und des Diabetes mellitus Typ II beim Menschen darstellen. Die unter Zytokin- und Endotoxinfreisetzung erhöhten Leptinserumspiegel könnten ferner an der Anorexie und Gewichtsabnahme beteiligt sein, die im Rahmen schwerer Infektionen, Allgemeinerkrankungen und Tumorleiden auftreten (37, 74) (Grafik 4).
Ob sich die im Tiermodell so eindrucksvolle Gewichtsabnahme nach peripherer Applikation von Leptin auch beim Menschen bestätigen wird, ist derzeit offen, angesichts der bei Adipösen vorliegenden Leptinresistenz jedoch fraglich. Eine routinemäßige Bestimmung der Leptinspiegel bei Adipösen hat bislang keine therapeutischen Konsequenzen und ist deshalb nur zu Forschungszwecken sinnvoll. Die Entwicklung von Medikamenten, die eine Verstärkung der Leptinwirkung und eine Abnahme der Leptinresistenz bewirken, könnte jedoch eine sinnvolle, kausalorientierte Therapie der Adipositas beim Menschen ermöglichen. Für die Intensivmedizin und Infektiologie verbindet sich mit der Entwicklung von Leptinantagonisten die Hoffnung, das "Wasting Syndrome" im Rahmen schwerer Infektionen therapeutisch beeinflussen zu können. Mit der Herstellung von Leptinrezeptoragonisten und -Antagonisten sowie durch pharmakologische Manipulation der ob-Gen-Expression und der Leptinfreisetzung aus Adipozyten bieten sich künftig neue Therapieansätze für die Behandlung der Adipositas sowie für andere Störungen, bei denen Leptin eine wesentliche Rolle spielt. Allerdings sollte nicht außer acht gelassen werden, daß die Regulation des Energiehaushalts ein höchst komplexes, multifaktorielles Geschehen darstellt, in dem das ob-Gen, sein Genprodukt Leptin und der Leptinrezeptor nur eine Regulationsschleife neben vielen anderen bilden.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-2909-2914
[Heft 44]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser
Priv.-Doz. Dr. med. Armin E. Heufelder Medizinische Klinik
Klinikum Innenstadt
Ludwig-Maximilians-Universität
Ziemssenstraße 1
80336 München

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