ArchivDeutsches Ärzteblatt45/1997Symposium am Forschungszentrum Borstel: Struktur und Funktion in der Molekularen Medizin

POLITIK: Medizinreport

Symposium am Forschungszentrum Borstel: Struktur und Funktion in der Molekularen Medizin

Knötzsch, Katharina

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LNSLNS Fortschritte beim Verständnis von Infektionen, Allergien und Autoimmunerkrankungen werden vor allem auf dem Gebiet der Molekularen Medizin gemacht. Dabei spielt der enge Zusammenhang zwischen Struktur und Funktion eine entscheidende Rolle, wie auf dem Symposium "From Molecules to Diseases" im Forschungszentrum Borstel zu hören war. Es gilt als bundesweit modellhafte Einrichtung bezüglich des interdisziplinären Konzepts, daß eine internistische Klinik und zwei grundlagenwissenschaftliche Abteilungen unter einem Dach arbeiten.


Um geeignete Schutzstrategien gegen bakterielle Infektionen an intestinalen Schleimhäuten zu entwickeln, ist das Wissen über die Eindringmechanismen auf molekularer und zellulärer Ebene unerläßlich. Prof. Philippe J. Sansonetti (Institut Pasteur, Paris) legte tierexperimentelle Befunde am Beispiel von Shigella flexneri vor. Dieser Keim kann nach Überwindung der Intestinalschranke zum Krankheitsbild der Ruhr führen.
Kommt ein Shigella-Bakterium in Kontakt mit der Oberfläche einer Epithelzelle, so sezerniert es eine Reihe von sogenannten Invasinen, die - über einen komplexen Prozeß - eine folgenreiche Umordnung des Zytoskeletts bewirken. Dies erlaubt dem Bakterium durch Pinozytose die Aufnahme in die Epithelzelle. Intrazellulär angekommen, lysiert das Bakterium die umgebende, von der Wirtszelle gebildete Vakuolenschicht.


Invasion der Darmschleimhaut
Nachdem es seine Hülle losgeworden ist, gelingt Shigella die effiziente Besiedlung des Wirtszell-Zytoplasmas dann leicht: es bewegt sich im Zytoplasma und breitet sich dadurch aus. Auch dieser Schritt wird von einem bakteriellen Protein, dem IcsA, gesteuert, das direkt in die AktinfilamentStruktur der Epithelzelle eingreifen kann.
Überraschend für die Forscher war der Befund, daß Shigellen offensichtlich Probleme bei der Durchdringung der äußersten Zellschicht haben. Erst wenn diese überwunden ist, kann es in der oben beschriebenen Weise zur Invasion der Zellen in tieferen Schichten der Darmschleimhaut kommen. Ein möglicher Weg ist es, daß die anhaftenden Bakterien durch ein "Signalling" basale polymorphkernige Zellen zur Transmigration anregen und dabei die oberste zelluläre Schicht durchlässiger wird. Eine Hauptrolle bei dieser transepithelialen Signalübermittlung spielen Lipopolysaccharide (Endotoxine).
Zum Ausbruch einer Erkrankung kann es dadurch kommen, so Sansonetti, daß der bakteriellen Invasion intestinaler Mukosazellen der programmierte Zelltod (Apoptose) von Makrophagen folgt. Dies wiederum setzt Interleukin IL-1b frei, das Entzündungsvorgänge induziert und eine Destabilisierung der Epithelstruktur zur Folge hat.
Im Immunsystem von Patienten mit verschiedensten Infektionskrankheiten, Allergien und Autoimmunerkrankungen ist sehr häufig das T-Helfer-Zellsystem gestört. Nach den Worten des aus England stammenden Immunologen Prof. Avrion Mitchison (Deutsches RheumaForschungszentrum, Berlin) ist das für den gesunden Menschen charakteristische Gleichgewicht zwischen den Th1- und Th2Zellen in eine Richtung aus der Balance geraten. Ein Ungleichgewicht im T-Zellsystem hat nicht nur weitreichende Folgen für das Zytokin-Milieu in den Krankheitsherden, sondern beeinflußt auch die humorale Abwehr, die über das BZellsystem gesteuert wird.
Ein potentieller medikamentöser Behandlungsansatz könnte sich nach Mitchisons Worten aufbauend auf tierexperimentellen Studien entwickeln lassen: Die Expression von MHC-II-Genen scheint in der Maus die Anfälligkeit gegen Autoimmunkrankheiten zu vermindern. Die Schutzfunktion steht in Verbindung mit Interferon-gamma (IFN-g) und IAS sowie dem Interleukin 4 (IL-4), das sonst in der frühen Phase der Th2Antwort für den Krankheitsausbruch verantwortlich ist.
Denkbar ist die Anwendung von Pyrazol-Pyrimidin-2 (PP2): Dadurch kommt es zu einer Zunahme von IFN-g und zu einer Abnahme der IL-4-Produktion. PP2 reguliert auch die Ausbildung von speziellen Oberflächenproteinen, den sogenannten CD-Komplexen, der T-Helferzellen. Mögliches Resultat: eine Normalisierung der Th1-Th2-Balance.


Verändertes Zytokinmilieu
Der Allergologe Prof. Sergio Romagnani (Universität Florenz) ging auf weitere, durch ein Th1/Th2Ungleichgewicht verursachte Krankheiten ein. Mit einem Überwiegen der Th1Antwort assoziiert sind zum Beispiel die Multiple Sklerose, reaktive Arthritiden und nach derzeitigen Befunden auch die Helicobacter-pyloriInfektionen. In Gewebe von Patienten mit Morbus Crohn konnte ebenfalls eine Akkumulation Th1-ähnlicher Zellen festgestellt werden. Durch die Veränderung des Zytokinmilieus, unter anderem einer Interleukin-12Neutralisierung, könnte dies zu der Crohn-typischen Entzündung führen.
Für HIV-Infektionen wird derzeit noch kontrovers ein Th2-Übergewicht diskutiert. Die HIV-Replikation scheint durch die Blockierung der sogenannten CD30/CD30c-Komplexe reduziert werden zu können. Für Allergien ist die Induktion vor allem von Th2-Zellen gesichert, die man dann in den Zielorganen (Lunge, Haut) finden kann. Bei neuartigen Strategien für Immuntherapien steht deshalb die Regulation der Th2-Zellen im Mittelpunkt. Die genetisch determinierte Neigung zu überschießender Immunreaktion, vor allem durch Bildung von IgE bei Atopikern, könnte durch die Zytokinbildung in Th2-Zellen verursacht werden.
Über den derzeitigen Stand der Gentherapie in der Kardiologie referierte Prof. Ron G. Crystal (Cornell Medical Center, New York). Ziel ist die Angioneogenese, der "Bio-Bypass", zunächst an Patienten, die nicht mehr mit Angioplastie- oder konventionellen Bypass-Verfahren zu behandeln sind. Das über ein Adenovirus eingeschleuste VEGF-Gen (Vaskuläres endotheliales Wachstumsfaktor-Gen) regt die natürliche Erweiterung und Neubildung von Blutgefäßen an: Nach einem anfänglichen Abbau der Basalmembran folgen Migration und Proliferation der Endothelzellen, danach die Neubildung des Endothels und letztlich der Wiederaufbau der neuen Basalmembran.
In tierexperimentellen Studien am Schwein fand sich dreißig Tage nach GenTransfer am Myokard eine ausgeprägte Mikro-Angioneogenese, meßbar sowohl histologisch als auch in nuklearmedizinischen Funktionsprüfungen. Die Expression des VEGF-Gens im Herzen soll nur für eine Woche erfolgen, um ein Überschießen zu verhindern. Dies wird elegant dadurch realisiert, daß als Genträgervehikel ein Adeno-Virus genutzt wird, das sich nach sieben Tagen auflöst. Crystal dämpfte Erwartungen, daß Gentherapeutika der Allgemeinheit bald zur Verfügung stehen könnten. Katharina Knötzsch

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