ArchivDeutsches Ärzteblatt45/1997Hoechst Marion Roussel: Erkrankungen der Knochen im Visier

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Hoechst Marion Roussel: Erkrankungen der Knochen im Visier

Leinmüller, Renate

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LNSLNS Ein verträglicheres Bisphosphonat und ein lipidneutrales Progeste-ron für die kombinierte Hormonsubstitution sind die Substanzen zur Therapie von Knochenerkrankungen, die in der Entwicklung bei Hoechst Marion Roussel am weitesten fortgeschritten sind und vor oder zur Jahrtausendwende marktreif sein sollen. Darüber hinaus werden drei Kandidaten aus der Reihe der selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren bereits am Tier geprüft. In der Forschung zielen weitere Ansätze auf die Hemmung der Osteoklasten und die Aktivierung der Osteoblasten ab.
Details aus der Pipeline hat Dr. Iris Löw-Friedrich als Leiterin der klinischen Forschung für Rheumatologie und Knochenerkrankungen im Globalen Entwicklungszentrum in Bridgewater (New Jersey) der Presse vorgestellt. Kennzeichnend für die Entwicklungen ist die Kooperation mit anderen Unternehmen. Zunahme der Knochendichte
Obwohl sich zwei Prinzipien anbieten, um eine gestörte Balance im Knochenumbau zu regulieren, zielt die überwiegende Zahl der Substanzen in der Forschung auf die Hemmung des Knochenabbaus und damit der Osteoklasten-Aktivität ab. "Es ist sehr viel schwieriger, den Knochenaufbau zu aktivieren, weil dieser Prozeß nicht in allen Details bekannt ist", verdeutlichte Löw-Friedrich.
In der späten Phase III der klinischen Prüfung befindet sich das neue Bisphosphonat Risedronat - ursprünglich eine Entwicklung von Procter & Gamble. Anders als die bisherigen Präparate dieser Stoffgruppe kann es kontinuierlich (5 mg/die) in Kombination mit Kalzium (1 g/die) verabreicht werden, wie dreijährige Beobachtungen von 16 000 Patienten nahelegen. Über molekulare Veränderungen (Ringstruktur als Seitenkette) scheint es gelungen zu sein, bei hoher Effizienz die Verträglichkeit zu verbessern. Nach den bisherigen Erfahrungen kann Risedronat auch bei Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden und bei gleichzeitiger Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika eingesetzt werden. Das neue Bisphosphonat bewirkt nach Angaben der Referentin eine jährliche Zunahme der Knochendichte um fünf Prozent (Oberschenkel, Hüfte, Wirbelsäule). Im Frühjahr werden die endgültigen Daten ausgewertet, als Zulassungstermin für Europa und USA wird Ende 1998, für die Markteinführung 1999 erwartet.
Rund ein Jahr länger dürfte dies beim hormonellen Ansatz zur Prävention und Therapie der Osteoporose dauern: Trimegestron wird - kombiniert mit Estradiol - in oraler und transdermaler Form geprüft. Das aus der Forschung des Unternehmens Roussel-Uclaf stammende Progesteron zeichnet sich nach Worten von LöwFriedrich dadurch aus, daß es die Lipidspiegel nicht negativ beeinflußt. Damit dürfte es besonders geeignet sein für Frauen mit Gefäß- oder Herzerkrankungen.
Derzeit noch im Stadium der Tierforschung befinden sich drei Kandidaten aus der Klasse der selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs). Das Ziel bei dieser Entwicklung sind "ideale" Moleküle mit selektiver estrogener Wirkung auf Knochen, Gefäße, Hypophyse - bei fehlender Wirkung auf Brust und Endometrium.
Da beim jüngsten Vertreter dieser Gruppe zwar keine Endometriumaktivität vorliege, aber die unangenehmen Hitzewallungen nicht unterdrückt werden, sieht die Referentin hier noch genügend Raum für Verbesserungen. Konsequenzen für die Entwicklung neuer Medikamente dürfte auch die Entdeckung eines zweiten Estrogenrezeptors bringen - allerdings erst in fernerer Zukunft. Noch weitgehend in den Kinderschuhen stecken zwei weitere Ansätze zur Hemmung der Osteoklasten-Aktivität: Einmal zielt die Forschung darauf ab, die Adhäsion dieser Zellen an die Knochenmatrix zu verhindern, indem kleine Moleküle - Liganden - zur Blockierung des "zuständigen" Vitronectin-Rezeptors gesucht werden. Zum anderen spielt das Proteo-Onkogen c-src - eine spezielle Tyrosinkinase - eine Rolle bei der Aktivierung der Osteoklasten; mit spezifischen Inhibitoren müßte deshalb auch eine Hemmung der Knochenresorption möglich sein.


Förderung der Frakturheilung
Deutlich kürzer ist die Liste der Möglichkeiten, über die eine gezielte Aktivierung des Knochenaufbaus zu bewerkstelligen sein könnte. Auf der Suche nach einem derartigen selektiven "Knochenanabolikum" scheidet Fluor aufgrund erheblicher Nebenwirkungen aus. Das Parathormon jedoch, das bei kontinuierlicher Gabe via Nebenschilddrüse zu erhöhten Serum-Kalzium-Spiegeln führt und damit eher knochenabbauend wirkt, scheint bei intermittierender Gabe einen gegenteiligen Effekt zu haben. Kurz vor der Aufnahme in klinische Prüfungen steht eine Substanz aus der Klasse der "bone morphogenic proteins" - HMR 4052 genannt. Das Protein (rhGDF 5) ist als spezifischer Wachstumsfaktor für das Knochengewebe anzusehen. Da das rekombinante Protein auch Bindegewebszellen zur Verknöcherung anregt, kann es nur in implantierbarer Form zur lokalen Förderung der Frakturheilung - etwa bei Trümmerbrüchen - geprüft werden. Bei einer Halbwertszeit von 13 bis 15 Stunden sei kaum mit einer systemischen Wirkung zu rechnen, erklärte Löw-Friedrich.
Dr. Renate Leinmüller

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