ArchivDeutsches Ärzteblatt12/1996Obesitas-Gene, Proteine und ihre Rezeptoren: Wettlauf um den Markt der Fettleibigkeit

POLITIK: Medizinreport

Obesitas-Gene, Proteine und ihre Rezeptoren: Wettlauf um den Markt der Fettleibigkeit

Fürst, Ingeborg

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LNSLNS Vor einem Jahr gelang es dem Team um Dr. Jeffrey Friedman von der Rockefeller-Universität, das an der Entstehung der Fettleibigkeit beteiligte ob-Gen zu identifizieren. Sechs Monate später prüften drei Forschergruppen die Wirksamkeit des vom ob-Gen kodierten Proteins. Dieses Protein mit dem Namen Leptin steuert die Nahrungsaufnahme und den Energieverbrauch.
In diesen Wochen identifizierte nun ein Team von Forschern der amerikanischen Firmen Millennium Pharmaceuticals (Cambridge) und Hoffmann-La Roche (Nutley) den Rezeptor für das Leptin. Die Entdek-kung des zum Leptin gehörenden Rezeptors bringt neue Einsicht in den Mechanismus der genetisch bedingten Fettleibigkeit und ist gleichzeitig ein weiterer Schritt im Wettlauf um einen der profitabelsten Pharma-Märkte der Zukunft. Ihren Ursprung nahm die Forschung über Fettleibigkeit schon sehr viel früher. In den 60er Jahren untersuchte Dr. Douglas Coleman von den Jackson Laboratories in Bar Harbour fettleibig geborene Mäuse. Sie wogen dreimal so viel wie normalgewichtige Mäuse. Er koppelte daraufhin den Blutkreislauf einer schlanken mit dem einer dicken Maus und notierte bei ihr einen rasanten Gewichtsverlust. Es schien, als hätte die parabiotische Maus durch das Blut ihres "siamesischen Zwillings" einen Botenstoff zur Gewichtskontrolle erhalten. Trotz aller Versuche gelang es nicht, diesen Faktor zu isolieren. Erst im Dezember 1994 gelang es dann dem Team um Friedman, ein Gen zu identifizieren, das in seiner mutierten Form bei Mäusen zu schwerer Fettleibigkeit und Typ-II-Diabetes führte. Auch beim Menschen fand er ein dem Mäuse-Gen beinahe identisches ob-Gen. Darüber hinaus vermutete Friedman, daß das Produkt dieses Gens, das nun als Leptin bekannte Hormon, eine Rolle bei der natürlichen Balance des Körpergewichtes spielen könnte. Eine gewichtige Entdeckung, denn bei jedem vierten Westeuropäer und jedem dritten US-Bürger ist die Balance des Körpergewichts unausgewogen; sie überschreiten ihr Normalgewicht um mehr als 20 Prozent. Für die Summe von 20 Millionen US-Dollar erwarb das amerikanische Unternehmen Amgen im April 1994 die Rechte zur Entwicklung und Vermarktung von Medikamenten auf der Basis dieser Gensequenz.


Studien mit Leptin
Im Juli desselben Jahres veröffentlichten drei amerikanische Forschergruppen im Wissenschaftsmagazin Science die Ergebnisse der ersten präklinischen Studien mit Leptin. Es waren Teams der Rockefeller Universität und der Firmen Amgen und Hoffmann-La Roche aus Nutley. Ihre Studien zeigten, daß die Adipozyten des weißen Fettgewebes von Mäusen dieses Hormon ins Blut abgeben. Anhand des Bluthormonspiegels wird das Gehirn über die bereits angesammelten Fettpolster informiert und der Körper zur Reduktion der Nahrungsaufnahme veranlaßt. Gleichzeitig erhält der Organismus die Aufforderung, sich mehr zu bewegen und Energie zu verbrauchen. Injektionen mit gentechnisch hergestelltem, humanem Leptin führten zum Abbau des Fettpolsters. Die Mäuse verloren innerhalb weniger Wochen bis zu 40 Prozent ihres Gewichts. Beim Menschen geht man nun vom gleichen biologischen Mechanismus aus, da er ein beinahe identisches Gen besitzt. Nach der Entdeckung des Leptins stießen die Forscher bei Plasma-Untersuchungen an übergewichtigen Personen dann auf ein scheinbares Paradoxon: Manchen Übergewichtigen mangelt es nicht an Leptin, sie weisen sogar einen erhöhten Blutspiegel dieses Hormons auf. Möglicherweise war hier ein defekter Hormonrezeptor die Ursache dafür, daß die ausgesandten Botschaften nicht empfangen werden konnten. Die Suche nach dem Schloß zum Schlüssel begann. Einen Kandidaten für einen Leptin-Rezeptor entdeckten die Forscher im Hirnplexus.
Louis Tartaglia, Leiter der Obe-sitas-Forschung bei Millennium, glaubt, daß dieser ob-Rezeptor quasi als Appetit-Antenne fungiert und es deshalb möglich sein müßte, oral verfügbare Medikamente zu entwickeln, die etwa durch Stimulation des Rezeptors die Gewichtsregulation wieder ins Lot bringen. Noch ist jedoch unklar, bei welchen Menschen die Fettleibigkeit auf einen Defekt des ob-Gens zurückzuführen ist oder auf einen anderen Gendefekt. Im Sommer 1995 wurde noch ein zweites Obesitas-Gen mit dem Namen tub-Gen identifiziert. Vier weitere, allerdings nur im Tiermodell isolierte Gene sind das db-, das fat-, das carboxypeptidase-E- und das agouti-Gen. Erste klinische Studien mit Leptin plant die Firma Amgen noch in diesem Jahr. Ingeborg Fürst

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