ArchivDeutsches Ärzteblatt12/1996Kieler Kindertumorregister

MEDIZIN: Aktuell

Kieler Kindertumorregister

Harms, Dieter

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Während der letzten Jahrzehnte ist es gelungen, die Heilungschancen für tumorkranke Kinder dramatisch zu verbessern. Im Kindesalter dominieren andere Tumortypen als im Erwachsenenalter. Da die Behandlungsrichtlinien stark vom jeweiligen Tumortyp abhängig sind, ist eine spezifizierte pathologischanatomische Diagnostik von Biopsie- und Tumorpräparaten unbedingte Voraussetzung für die Planung und Durchführung einer Therapie. Hierbei sind auch die durch das Lebensalter der Patienten mitbestimmten biologischen Besonderheiten der "Kindertumoren" zu beachten.


Solide Tumoren des Kindes- und Adoleszenzalters unterscheiden sich in vielfacher Hinsicht von denen des Erwachsenenalters. So betreffen nur etwa ein Prozent aller malignen Tumoren das Kindesalter, was für die Bundesrepublik Deutschland bei einer Morbidität von 13 bis 14/100 000 Kinder etwa 1 800 Neuerkrankungen pro Jahr bedeutet. Ferner kommen die bei Erwachsenen so häufigen "klassischen" Karzinome bei Kindern nur sehr selten vor. Im Kindesalter dominieren dagegen Tumoren, die aufgrund einer gestörten Organ- und Gewebsentwicklung entstehen. Es sind dies die sogenannten dysontogenetischen Tumoren, unter denen die gutartigen Hamartome, die bösartigen embryonalen Tumoren (wie Neuroblastome, Nephroblastome, embryonale Rhabdomyosarkome, Medulloblastome) und die Keimzelltumoren zu unterscheiden sind. Maligne Tumoren zeigen häufig eine hohe Proliferationsaktivität und damit ein besonders rasches Wachstum. Darüber hinaus können Tumoren des ganz jungen Kindesalters (vor allem Neuroblastome) in einem kleinen Prozentsatz während des Verlaufes entweder Spontanregression oder Ausreifung bis hin zu gutartigen Tumoren zeigen. Die Variationsbreite des histologischen Bildes an sich gut definierter Tumoren ist außerordentlich groß, weshalb Tumoren einer Gruppe ganz verschiedenartig strukturiert sein können; auch ein einziges Tumorpräparat kann von Stelle zu Stelle unterschiedliche Differenzierungsmuster aufweisen. Hierdurch werden die diagnostische Einordnung und die Erkennung des mutmaßlichen biologischen Verhaltens dieser Tumoren erschwert. Kinder mit Malignomen können dank besonderer biologischer Eigenschaften der Tumoren, insgesamt gesehen, zu einem höheren Prozentsatz geheilt werden, als dies im Erwachsenenalter möglich ist.
Die pädiatrische Onkologie ist in Deutschland vorbildlich organisiert. Für nahezu sämtliche kindertypischen Tumoren wurden durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie e.V. (GPOH) und ihre Vorläufergesellschaften – Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämie-Forschung und -Behandlung im Kindesalter (DAL, gegründet 1965) und die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie (GPO, 1973) – kooperative Therapiestudien etabliert, so daß eine einheitliche Behandlung tumorkranker Kinder jeweils nach dem neuesten Stand des Wissens gewährleistet ist. Da prospektive Therapiestudien und risikoorientierte Behandlungsplanung eine einheitliche Klassifizierung und Subtypisierung von Tumoren erfordern und wegen der Seltenheit kindlicher Tumorerkrankungen diese Aufgaben naturgemäß nur durch wissenschaftliche Auswertung des Gewebsmaterials in enger Zusammenarbeit mit einem Referenzzentrum möglich sind, wurde 1977 das Kieler Kindertumorregister (KTR) auf Betreiben von DAL und GPO und mit Unterstützung durch die Deutsche Gesellschaft für Pathologie sowie die Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde als Zentrales Kindertumorregister bei der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie e.V. gegründet und in der Abteilung für Paidopathologie im Klinikum der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel eingerichtet (2, 3, 9).
Einrichtung, Ausbau und Weiterführung des Registers waren naturgemäß mit erheblichen Kosten verbunden. Die für seine Arbeit erforderlichen finanziellen Mittel wurden dem Register jedoch von verschiedenen "Seiten", ebenso großzügig wie vertrauensvoll, zur Verfügung gestellt. Von 1977 bis 1982 hatte die Stiftung Volkswagenwerk das Register finanziert, im Anschluß daran erfolgte die Finanzierung des Personals durch den Bundesminister für Arbeit und Sozialordnung (Programm der Bundesregierung zur Krebsbekämpfung), und von 1990 an haben die Krankenkassen die Anschlußfinanzierung für das Personal lückenlos übernommen. Zusätzliche Unterstützung in zum Teil erheblichem Umfang erhielt das Register durch die Deutsche LeukämieForschungshilfe – Aktion für krebskranke Kinder e.V. –, die Deutsche Krebshilfe, die Deutsche Forschungsgemeinschaft, die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie und die SchleswigHolsteinische Krebsgesellschaft e.V.


Aufgaben des Kindertumorregisters
Dem KTR wurden folgende Aufgaben gestellt:
1 Sammlung und wissenschaftliche Auswertung von Tumorpräparaten.
1 Beratung bei der Diagnostik von schwierigen Tumorpräparaten sowie Mitarbeit bei der Klassifizierung von soliden Tumoren des Kindesalters.
1 Publikation der im Register ermittelten Daten.
1 Funktion als Referenzzentrum für kooperative Therapiestudien.
Epidemiologische Untersuchungen zur Häufigkeit und geographischen Verteilung der Kindertumoren gehören nicht zu den Aufgaben des Kieler KTR. Diese Aufgaben werden durch das ebenfalls auf Initiative von GPO und DAL 1979 in Mainz durch Prof. Dr. J. Michaelis gegründete Kinderkrebsregister, das eine Kombination eines epidemiologischen und eines klinischen Krebsregisters ist, wahrgenommen.


Untersuchungsgut des Kindertumorregisters
Der Datenbestand des KTR umfaßt bei der letzten Auswertung (Januar 1995) 19 944 Präparate von 16 560 Patienten. Die Tabelle zeigt die häufigsten Tumorgruppen beziehungsweise Tumorentitäten, wobei Tumorsubtypen hierbei nicht berücksichtigt sind. Danach sind Neuroblastome (n=1 333), bösartige Nierentumoren (n=1 282, davon stark überwiegend die Nephroblastome) und Rhabdomyosarkome (n=1 045) besonders zahlreich.
Zusätzlich zu den Rhabdomyosarkomen, den mit weitem Abstand häufigsten Weichteilsarkomen des Kindesalters, wurden 1 755 anderweitige Sarkome registriert, hierunter insbesondere Ewing-Sarkome (n=419), die teils össär, teils auch extraossär aufgetreten sind, und 411 maligne periphere neuroektodermale Tumoren (MPNT; Synonym: periphere primitive neuroektodermale Tumoren [pPNET]).
Maligne periphere neuroektodermale Tumoren sind viel häufiger als früher angenommen. Sie sind im Untersuchungsgut des KTR die zweithäufigsten Weichteilmalignome (7). Das KTR hat wesentlich daran mitgearbeitet, diesen Tumor, der dem Ewing-Sarkom zwar histogenetisch verwandt ist, sich von diesem jedoch hinsichtlich Tumorlokalisation, Histologie, Zytologie, Immunhistochemie und Prognose unterscheidet, als besondere Entität zu definieren (12, 13).
Eine weitere große Gruppe von Tumoren umfaßt die Keimzelltumoren (n=995), die sich gonadal und extragonadal manifestieren können. Unter diesen sind reife und unreife Teratome sowie Dottersacktumoren die häufigsten Tumortypen (etwa 30 Prozent, 21 Prozent oder 18 Prozent der Keimzelltumoren). Da der Dottersacktumor bei Adulten in reiner Form nur sehr selten ist (er kommt dann meistens als Dottersacktumor-Komponente in malignen Keimzelltumoren aus mehr als einem histologischen Typ vor), ist der Dottersacktumor folglich als für das Kindes- und Adoleszenzalter hochcharakteristischer Tumortyp zu etikettieren.
Das Untersuchungsgut enthält ferner Präparate von 453 Hirntumoren (hier sämtliche Tumortypen zusammengefaßt), 381 Karzinomen und 529 Langerhanszellhistiozytosen. Unter den benignen Läsionen sind Hämangiome mit Abstand am häufigsten.
Im Prinzip erstreckt sich das Material des KTR auf das gesamte Spektrum der im Kindes- und Jugendalter vorkommenden gutartigen und bösartigen Tumoren, doch gibt die prozentuale Verteilung der verschiedenen Tumortypen nicht die tatsächliche relative Häufigkeit dieser Tumoren wieder, da das Untersuchungsgut insofern selektioniert ist, als das Kieler Kindertumorregister nicht an sämtlichen kooperativen Therapiestudien der GPOH als primäres Referenzzentrum beteiligt ist. Das betrifft vor allem Hirntumoren, Osteosarkome und Retinoblastome, die mithin im KTR zahlenmäßig stark unterrepräsentiert sind.
Dessen ungeachtet enthält die Sammlung des KTR notwendigerweise auch zahlreiche Präparate von sehr seltenen Tumortypen und -Varianten, die diagnostisch häufig besonders problematisch sind und dem Register meist mit der Bitte um konsiliarische Beurteilung oder Bestätigung der Diagnose zugesandt werden.


Tumordiagnostik und -klassifikation
Die Tumordiagnostik nimmt naturgemäß einen weiten Raum in der täglichen Arbeit des KTR (wie eines jeden Pathologen überhaupt) ein. Voraussetzung hierfür ist eine breit gefächerte Methodologie. Neben der konventionellen Lichtmikroskopie, die nach wie vor das unverzichtbare "A und O" jedweder Tumordiagnostik ist, der Immunhistochemie, der Elektronenmikroskopie, der DNA-Zytophotometrie finden zusätzlich moderne Molekularbiologie und (in Zusammenarbeit mit Zytogenetikern) zytogenetische Untersuchungstechniken zunehmend Anwendung in der Tumorpathologie. Diese Techniken dienen teils der Vervollständigung der Diagnostik, teils tragen sie dazu bei, das biologische Verhalten eines aktuellen Tumors präziser zu erkennen. Für die Absicherung einer Diagnose bedeutet insbesondere die rasch durchführbare Immunhistochemie einen geradezu revolutionären Fortschritt. So ist etwa der Prozentsatz der letztlich unklassifizierten Weichteilsarkome nach Einführung der Immunhistochemie von 17,6 Prozent auf 4,5 Prozent zurückgegangen.
Dennoch bleibt ein "Rest" an Tumoren, der trotz aller Bemühungen und trotz des in einem Register naturgemäß vorhandenen Spezialwissens unklassifizierbar bleibt. Das kann materialbedingt (zu kleine, möglicherweise nicht repräsentative Gewebsproben; Artefakte durch Biopsie oder falsche Materialaufbereitung) oder in einer auch mit moderner Untersuchungstechnik nicht erkennbaren Tumordifferenzierung begründet sein.


Mitarbeit des KTR an kooperativen Therapiestudien
Das KTR ist an vielen kooperativen Therapiestudien der GPOH über solide maligne Tumoren als diagnostisches Referenzzentrum beteiligt, insbesondere Neuroblastome, Nephroblastome, Weichteilsarkome, EwingSarkome, Keimzelltumoren, Langerhanszellhistiozytosen und Hepatoblastome betreffend. Dank vorbildlicher Kooperation der vor Ort tätigen Pathologen mit dem KTR ist es bei der überwiegenden Mehrzahl der tumorkranken Kinder möglich geworden, daß das Ergebnis der referenzpathologischen Untersuchung schon vor Therapiebeginn vorliegt und daß dem Register in einigen Therapiestudien nahezu sämtliche Tumoren oder Teile von solchen zugänglich gemacht werden, in der aktuellen Nephroblastomstudie der GPOH sogar in fast 100 Prozent. Die im Rahmen der verschiedenen Therapiestudien erstellten Diagnosen werden gelegentlich durch Fachkollegen im Rahmen eines Pathologenpanels überprüft. So werden die Diagnosen abgesichert (oder gegebenenfalls korrigiert), was für die Beurteilung der Behandlungsergebnisse in Therapiestudien von unschätzbarem Vorteil ist. Neben einer exakten Diagnostik sind für die Beurteilung der Tumorbiologie für viele Tumoren auch ein Tumorgrading und die Erkennung von besonderen Tumorvarianten notwendig. Hierbei ist zu berücksichtigen, daß (besonders in der pädiatrischen Onkologie, aber auch in der onkologischen Hämatologie) viele Grading- und Subklassifikationsprozeduren nicht auf dem natürlichen Verlauf, sondern auf dem Verlauf unter einer derzeit üblichen Therapie basieren; denn der Malignitätsgrad oder das biologische Verhalten eines solchen Tumors kann durch die Behandlung wesentlich modifiziert werden (4, 6). Das sei am Beispiel der malignen Nierentumoren demonstriert (Abbildung 1), die zu Beginn dieses Jahrhunderts in 90 Prozent der Patienten (weitgehend unabhängig vom histologischen [Sub-]Typ) zum Tode geführt haben und gegenwärtig in über 90 Prozent erfolgreich behandelt werden können (Grafik 1).
Nach der GPOH-Klassifikation für maligne Nierentumoren (5, 11, 14) unterscheidet man drei Gruppen von Tumoren mit jeweils unterschiedlicher Morphologie, Prognose (Grafik 2) sowie Häufigkeit (Häufigkeitsverteilung siehe [5]):
1. Tumoren von niedriger Malignität (sogenannte günstige Histologie). Bei dieser Tumorgruppe, sie umfaßt nach Daten des KTR 9,3 Prozent der Fälle, ist die Prognose in aller Regel so günstig, daß eine komplette Tumorentfernung, meist durch Nephrektomie, als alleinige therapeutische Maßnahme ausreicht. Konnatale mesoblastische Nephrome und zystische, partiell differenzierte Nephroblastome sind die wichtigsten Tumortypen dieser Gruppe.
2. Tumoren von histologischer Standardmalignität. Diese Tumorgruppe ist mit 77,8 Prozent der Präparate mit Abstand am größten. Sie enthält die üblichen Nephroblastome beziehungsweise Wilms-Tumoren (mit Ausnahme anaplastischer Wilms-Tumoren). Kinder mit derartigen Tumoren werden nach dem SIOP9/GPOHProtokoll (Einzelheiten siehe Ludwig et al. [10]) behandelt, meist mit präoperativer und obligat mit postoperativer Chemotherapie. Unter diesen Bedingungen ist die Prognose ähnlich günstig wie bei den lediglich operierten Kindern der Gruppe 1 (Grafik 2).
3. Tumoren von hoher Malignität (sogenannte ungünstige Histologie). Zu dieser, histogenetisch heterogenen Gruppe (13 Prozent der Präparate) zählen die anaplastischen Wilms-Tumoren, das Klarzellensarkom der Niere und der maligne Rhabdoidtumor der Niere, bei denen (Ausnahme: anaplastische Wilms-Tumoren im Stadium I) eine auf das Tumorstadium bezogene Therapie nicht ausreicht. Trotz zum Teil sehr aggressiver Behandlung ist die Prognose bei Tumoren dieser Gruppe nach wie vor ungünstig (Grafik 2).
Dieses Einteilungsschema hat sich in der Praxis bewährt (10). Unabhängig davon bedeutet eine derartige Einteilung aber auch eine Vereinfachung. Nephroblastome von Standardmalignität (Gruppe II) sind nämlich histologisch keineswegs gleichartig strukturiert, vielmehr können Wilms-Tumoren sehr unterschiedliche Differenzierungsmuster zeigen. Die typischen Komponenten eines Wilms-Tumors, Blastem, Tubuli und Stroma, können zu etwa gleichen Teilen verteilt sein. Dann liegt ein Mischtyp eines Nephroblastoms vor (Abbildung 2). Dominiert eine der genannten Komponenten und macht diese mindestens zwei Drittel der geschnittenen Tumorflächen aus, werden diese Tumoren nach der jeweiligen Hauptkomponente als blastemreiche (Abbildung 3), epithelreiche (Abbildung 4) oder stromareiche Wilms-Tumoren bezeichnet (1). Sind die regressiven Veränderungen nach präoperativer Chemotherapie besonders intensiv und deshalb die einzelnen Tumorkomponenten nicht mehr quantifizierbar, dann liegt ein Wilms-Tumor mit starken regressiven Veränderungen vor. Durch klinisch-pathologische Korrelation ließ sich nun in der GPOH-Studie zeigen, daß die Prognose bei diesen Subtypen trotz einheitlicher Therapie keineswegs identisch ist (Grafik 3): Epithel- und stromareiche Wilms-Tumoren sind prognostisch günstiger als blastemreiche Tumoren. Daraus ist abzuleiten, daß epithel- und stromareiche Wilms-Tumoren einerseits und blastemreiche Wilms-Tumoren andererseits die Extreme eines prognostisch durchaus relevanten Spektrums klassischer Wilms-Tumoren bilden. Diese Unterschiede in der Prognose innerhalb einer Tumorgruppe sind zwar statistisch (noch?) nicht signifikant, zwingen aber dennoch zu besonderer Aufmerksamkeit. Dieses Beispiel zeigt, wie wichtig die Sammlung und die einheitliche wissenschaftliche Auswertung von Tumorpräparaten in kooperativen Therapiestudien sind. Analo-ges gilt auch für die
übrigen Therapiestudien der GPOH. Zusammenfassend: Der Pathologe ist zwar kein Therapeut, er kann aber durch sorgfältige Aufarbeitung von Tumorpräparaten den Klinikern bei der Planung und Durchführung einer am Erkrankungsrisiko adaptierten Therapie helfen. Das ist die vornehmste Aufgabe des Kieler KTR bei der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie.


Danksagung: Herr Prof. Dr. Dres. h. c. K. Lennert, ehem. Direktor des Instituts für Allgemeine Pathologie und Pathologische Anatomie der Universität Kiel, hat mich bei Einrichtung und Ausbau des Kindertumorregisters tatkräftig unterstützt. Dafür sei herzlich gedankt. Besonderer Dank gilt auch Herrn Prof. Dr. K. Sauter, Direktor des Instituts für Medizinische Informatik und Statistik der Universität Kiel, für wesentliche Amtshilfe bei der Dokumentation der Daten.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-746–754
[Heft 12]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Dieter Harms
Institut für Paidopathologie der Universität
Michaelisstraße 11
24105 Kiel

1.Beckwith JB, Palmer NF: Histopathology and prognosis of Wilms' tumor. Results from the first National Wilms' Tumor Study. Cancer 1978; 41: 1937-1948
2.Harms D, Lennert K: Zur Frage des zentralen Tumorregisters der Gesellschaft. Klin Paediatr 1978; 190: 5-8
3.Harms D, Gottschalk I, Hedderich J: 5 Jahre zentrales Tumorregister bei der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie. Verh Dtsch Krebs Ges 1983; 4: 171-181
4.Harms D, Schmidt D: Die Histologie der soliden Tumoren und ihre Bedeutung für die Therapie. Monatsschr Kinderheilkd 1987; 135: 431-436
5.Harms D, Schmidt D, Leuschner I: Neue Aspekte der Nephroblastome (Wilms-Tumoren) und anderer metanephrogener Neoplasmen. Verh Dtsch Ges Pathol 1989; 73: 350-371
6.Harms D, Schmidt D, Jürgens H: Therapiestudien aus der pädiatrischen Onkologie. Pathologe 1991; 12: 175-181
7.Harms D: Soft tissue sarcomas in the Kiel Pediatric Tumor Registry. In: Harms D, Schmidt D eds: Soft Tissue Tumors. Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag, 1995; 31-43
8.Harms D: Neue Wege in der Klassifizierung solider Tumoren. Monatsschr Kinderheilkd 1995; 143: 562-566
9.Kornhuber B: Zur Situation der pädiatrischen Onkologie in der Bundesrepublik. Klin Pädiatr 1978; 190: 1-4
10.Ludwig R, Weirich A, Pötter R et al: Präoperative Chemotherapie des Nephroblastoms. Vorläufige Ergebnisse der Therapiestudie SIOP-9/GPO. Klin Pädiatr 1992; 204: 204-213
11.Schmidt D, Harms D: Histologie und Prognose des Nephroblastoms unter Berücksichtigung der Sondervarianten. Klin Pädiatr 1983; 195: 214-221
12.Schmidt D, Harms D, Burdach S: Malignant peripheral neuroectodermal tumours of childhood and adolescence. Virchows Arch (Pathol Anat) 1985; 406: 351-365
13.Schmidt D, Herrmann C, Jürgens H, Harms D: Malignant peripheral neuroectodermal tumor and its necessary distinction from Ewing's sarcoma. A report from the Kiel Pediatric Tumor Registry. Cancer 1991; 68: 2251-2259
14.Schmidt D, Harms D, Leuschner I: Malignant renal tumors of childhood. Pathol Res Pract 1992; 188: 1-15

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Der klinische Schnappschuss

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Stellenangebote