ArchivDeutsches Ärzteblatt48/1997Bekanntmachungen: Richtlinien für die Herstellung von Plasma für besondere Zwecke (Hyperimmunplasma)

BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Bundes­ärzte­kammer

Bekanntmachungen: Richtlinien für die Herstellung von Plasma für besondere Zwecke (Hyperimmunplasma)

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LNSLNS Vorwort
Die Entwicklung heutiger Hyperimmunglobulinpräparate begann schon vor rund 100 Jahren, als Emil von Behring und Shibasaburo Kitasato 1901 ihre richtungweisenden Ergebnisse über spezifische Antitoxine in ihrer berühmten Arbeit "Über das Zustandekommen der Diphtherie- und Tetanus-Immunität bei Tieren" veröffentlichten. 1920 folgte die Beschreibung entsprechend wirksamer "Rekonvaleszentenseren" gegen das Masern-Virus durch den Münchner Pädiater Rudolf Degkwitz, der dieses vom Menschen gewonnene Heilserum erfolgreich prophylaktisch und therapeutisch einsetzte. In den vierziger, fünfziger und sechziger Jahren konnte dann mit der Isolierung und Charakterisierung der Immunglobuline der Nachweis geführt werden, daß Neutralisation bakterieller Toxine, Virusneutralisation und Opsonisation durch tierische und menschliche Seren typische Eigenschaften der in ihnen enthaltenen Immunglobuline sind.
Hinter dem indifferent klingenden Begriff "Plasma für besondere Zwecke" verbirgt sich die für unsere tägliche ärztliche Praxis längst selbstverständlich gewordene Verfügbarkeit standardisierter, spezifischer, menschlicher Immunglobulinpräparate, die aus solchen Plasmen hergestellt werden und die wir seit Jahren bei verschiedenen prophylaktischen Indikationen, in seltenen Fällen auch einmal therapeutisch einsetzen. Jedem Arzt bekannte Beispiele sind das IgG Anti-D in der Prophylaxe der Rhesussensibilisierung oder das TetanusHyperimmunglobulin bei Verletzungen ohne ausreichenden Impfschutz.
In anderen Ländern ist die Gewinnung der für die Herstellung dieser Immunglobulinpräparate benötigten Plasmen durch Spenderselektion oder - soweit erforderlich - Hyperimmunisierung freiwilliger Plasmaspender längst selbstverständlich; in Deutschland haben wir uns lange im wesentlichen auf Importe verlassen, das heißt auf Spender außerhalb unserer Grenzen. Um auch hier dem Gebot der nationalen und europäischen Selbstversorgung mit menschlichen Blutkomponenten und Plasmaderivaten Rechnung zu tragen, hat die Bundes­ärzte­kammer mit ihrem Wissenschaftlichen Beirat gemeinsam mit dem Paul-Ehrlich-Institut diese Richtlinien - insbesondere auch unter den beiden Gesichtspunkten Spenderschutz und Plasmaqualität - erarbeitet. Die in diesen Richtlinien enthaltenen Vorschriften, die einvernehmlich mit Blutspenderorganisationen und Arzneimittelherstellern formuliert worden sind, werden als Grundlage für die alsbaldige Aufnahme der Gewinnung von Plasmen für besondere Zwecke nach einheitlichen, international abgeglichenen Maßstäben auch in Deutschland dienen.

Dr. med. K. Vilmar Prof. Dr. med. K.-D. Bachmann
Präsident der Bundes­ärzte­kammer Vorsitzender des Wissenschaftlichen Beirates
und des Deutschen Ärztetages der Bundes­ärzte­kammer


Prof. Dr. med. R. Kurth
Präsident des Paul-Ehrlich-Institutes


1. Ausgangssituation
Plasma für besondere Zwecke (Hyperimmunplasma) wird für die Herstellung spezifischer Immunglobuline benötigt. Als spezifische Immunglobuline werden polyklonale menschliche Immunglobulinpräparate bezeichnet, die Antikörper einer bestimmten Spezifität in besonders hoher und gleichbleibender Konzentration enthalten. Sie werden für wichtige prophylaktische, seltener auch für therapeutische Indikationen eingesetzt (siehe "Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten", Kurzbezeichnung: "Leitlinien", Kap. 9 [9]).
Von den zur Anwendung empfohlenen oder vorgeschriebenen spezifischen Immunglobulinen lassen sich Rubella-Ig (Röteln-Ig), Varizella-Zoster-Ig (VZ-Ig) sowie Zytomegalie-Ig (CMV-Ig) heute durch Auswahl normaler Spenderplasmen herstellen. Dagegen müssen Plasmen für die Herstellung der folgenden spezifischen Immunglobuline durch Hyperimmunisierung gesunder Spender gewonnen werden, weil die Konzentration der betreffenden Antikörper in normalen Spenderplasmen zu gering ist oder die Antikörper zu selten vorkommen: Anti-D (Rh0)-Ig, Frühsommer-Meningo-Enzephalitis-Ig (FSME-Ig), Hepatitis B-Ig (HB-Ig), Rabies (Tollwut)-Ig (R-Ig), Tetanus (Wundstarrkrampf)-Ig (T-Ig) sowie in naher Zukunft Hepatitis A-Ig (HA-Ig). Entsprechend dem Fortschritt der Wissenschaft kann in Zukunft die Gewinnung von Plasmen für besondere Zwecke für weitere Antikörperspezifitäten erforderlich werden.
Bisher müssen mehr als 90 Prozent des Plasmas für besondere Zwecke importiert werden. Die angestrebte Selbstversorgung der Bundesrepublik Deutschland mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten erfordert daher die alsbaldige Aufnahme der Spenderimmunisierung.


2. Allgemeines


2.1. Aufgaben der Richtlinien
Diese Richtlinien sollen den mit der Hyperimmunisierung von Spendern und mit der Herstellung von Plasmen für besondere Zwecke befaßten Ärzten und anderen Personen die notwendigen Hinweise geben,
1 um Hyperimmunisierung und Plasmagewinnung für den Spender so gefahrlos wie möglich zu gestalten und
1 um Plasmen von erforderlicher Qualität und Sicherheit zu gewinnen.


2.2. Geltung der Richtlinien
Diese Richtlinien gelten für alle Ärzte, 1 die Hyperimmunisierungen bei Spendern zur Gewinnung von Plasma für besondere Zwecke durchführen, 1 die Erythrozytenkonzentrate zur Hyperimmunisierung herstellen, lagern und abgeben,
1 die Plasmen für besondere Zwecke (Hyperimmunplasmen) herstellen, lagern und abgeben. Soweit Ärzte im Rahmen der Hyperimmunisierung und der Herstellung von Plasma für besondere Zwecke Teilschritte des Verfahrens an Dritte delegieren, haben sie zu gewährleisten, daß die Ausführung nach diesen Richtlinien erfolgt.


2.3. Grundlegende Gesetze und Verordnungen
Die Herstellung, Lagerung und Abgabe menschlicher Plasmen für besondere Zwecke unterliegt den Regelungen des Arzneimittelgesetzes (AMG) (6) und der Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer (Pharm- BetrV) (2, 5). Zu beachten sind weiter die Richtlinien der Bundes­ärzte­kammer zur Blutgruppenbestimmung und Bluttransfusion (Hämotherapie) (11) in ihrer Fassung von 1996 (Kurzbezeichnung: "Richtlinien 1996"), die Empfehlungen des Europarates und der Welt­gesund­heits­organi­sation zu Blut und Blutzubereitungen (1) sowie das Medizinproduktegesetz (MPG) (7).

2.4. Einrichtungen
Träger von Einrichtungen, in denen Spender für die Gewinnung von Plasma für besondere Zwecke hyperimmunisiert und/oder von denen Plasmen für besondere Zwecke hergestellt, gelagert, abgegeben oder in Verkehr gebracht werden, sind für eine angemessene personelle und sachliche Ausstattung verantwortlich. Dies gilt auch für Träger von Einrichtungen, in denen Erythrozytenkonzentrate für die Hyperimmunisierung hergestellt werden. Der Träger bestellt einen verantwortlichen Arzt und überträgt ihm die für die Spenderuntersuchung, -hyperimmunisierung und -versorgung sowie für die Herstellung von Plasma für besondere Zwecke erforderlichen Kompetenzen. Hinsichtlich der Qualifikation wird auf die "Richtlinien 1996", Kap. 1.4. und 1.5. verwiesen. Die Einrichtungen unterliegen vor Aufnahme der Tätigkeit einer allgemeinen Anzeigepflicht gemäß § 67 Arzneimittelgesetz und bedürfen einer Herstellungserlaubnis nach § 13 Arzneimittelgesetz. Zu Einzelheiten der Anforderungen bezüglich Organisation, Ausstattung und ärztlicher Verantwortung für die präparative Hämapherese wird auf Kap. 4.1. und 4.2. der "Richtlinien 1996" verwiesen.


2.5. Versicherungsschutz
Ärzte und Einrichtungen, die Aufgaben nach diesen Richtlinien wahrnehmen, haben für einen ausreichenden Versicherungsschutz für die Spender zu sorgen.
Blut- und Plasmaspender sind durch eine "allgemeine Unfall- und Wegeversicherung" (wie Arbeitnehmer gegen Arbeitsunfälle), die auch vorbereitende Handlungen einschließt (wie Hyperimmunisierung), gegen Schädigungen im Zusammenhang mit der Spendetätigkeit versichert (Sozialgesetzbuch VII § 2 Abs. 1 Nr. 13b).


3. Die Plasmaspende
Die Hyperimmunisierung von Spendern und die Herstellung von Plasmen für besondere Zwecke dienen allein der Prophylaxe bzw. Behandlung anderer. Daraus resultiert eine besondere Fürsorgepflicht für den Spender (s. "Richtlinien 1996", Kap. 3.1.).


3.1. Der Plasmaspender
Für Spender von Plasmen für besondere Zwecke gelten alle in den "Richtlinien 1996" in Kap. 3, 4 und 5 aufgeführten Vorschriften. Der Spender sollte bereits eine regelmäßige Spendetätigkeit von mindestens sechs Monaten nachweisen können. Als Spender von Plasma für besondere Zwecke kommen vorrangig Personen in Betracht, die bereits die entsprechenden Antikörper auf natürlichem Wege oder durch Schutzimpfung gebildet haben (zum Beispiel gegen FSME immunisiert worden sind). Wegen der Spendebedingungen wird auf Kap. 3.2. der "Richtlinien 1996" verwiesen. Besonderheiten bezüglich einzelner Spenderkriterien werden in den Kapiteln 4 und 5 beschrieben.
Alle Spenderdaten unterliegen der ärztlichen Schweigepflicht und dem Datenschutz.


3.1.1. Eignungsuntersuchung
Die Eignung als Spender für die Gewinnung von Plasmen für besondere Zwecke ist durch Anamnese und ärztliche Untersuchung einschließlich der erforderlichen Laboratoriumsuntersuchungen zu sichern ("Richtlinien 1996", Kap. 3.2., 4.3.1. und 4.7.2.). Dabei ist besonders auf anamnestische Hinweise einer allergischen Diathese des Spenders zu achten. Spender mit allergischer Diathese, das heißt mit einem breiten Spektrum nachgewiesener beziehungsweise bekannter Allergien, sind zur Hyperimmunisierung ungeeignet. Insbesondere müssen allergische Reaktionen gegen Konservierungsmittel1 wie zum Beispiel Merthiolat, Thimerfonat, Formaldehyd und Thiocyanat, Antibiotika1 - insbesondere Neomycin und Framycetin - sowie Hühnereiweiß2 beachtet werden. Die Venenverhältnisse sollen für mehrfache Plasmapheresen geeignet sein. Folgende Voraussetzungen sollten erfüllt sein:
1 Körpergewicht: mindestens 50 Kilogramm,
1 Blutdruck: systolisch über 100 mmHg und unter 180 mmHg, diastolisch unter 100 mmHg,
1 Puls: regelmäßig, Frequenz zwischen 50 und 110/min,
1 Körpertemperatur (zum Beispiel orale Messung) nicht über 37,5 °C .
Die Eignungsuntersuchung ist nach jeder 15. Plasmapherese, spätestens nach zwei Jahren zu wiederholen. Vor der ersten Plasmapherese sollte sie nicht länger als vier Wochen zurückliegen.


3.1.1.1. Laboratoriumsuntersuchungen
Folgende Laboratoriumsuntersuchungen sind bei der Eignungsuntersuchung erforderlich (s. auch 3.4.):
Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl, Gesamteiweiß-Konzentration im Serum, Serum-Harnstoff oder Kreatinin, Thromboplastinzeit, aPTT, Urinstatus (Teststreifenmethode für Eiweiß, Glukose, Blut), IgGKonzentration im Serum, GPT sowie folgende Infektionsmarker: HBsAg sowie Antikörper gegen HIV 1/2, HCV und Treponema pallidum.
Alle Untersuchungsergebnisse müssen im Normalbereich liegen oder negativ ausfallen. Bei der GPT darf der Grenzwert von 45 U/l bei Frauen und 68 U/l bei Männern nach der optimierten Standardmethode 1972 (+ 25 °C) nicht überschritten werden (s. 3.2.5. der "Richtlinien 1996").


3.2. Spenderaufklärung
Vor Aufnahme in ein Spende- und/oder Hyperimmunisierungsprogramm ist der Spender über die Verfahren, über mögliche unerwünschte Wirkungen und Gefahren bei der Hyperimmunisierung und bei der Gewinnung von Plasma für besondere Zwecke schriftlich aufzuklären. Die Einwilligung des Spenders in die vorgesehenen Prozeduren und die durchgeführte Aufklärung sind schriftlich zu dokumentieren. Der Spender ist insbesondere darauf hinzuweisen, daß es sich bei der Hyperimmunisierung nicht um ein Impfprogramm zum Schutz vor Infektionskrankheiten handelt, sondern daß Dosis, Anzahl und Anwendung der Impfstoffe vom Vorgehen bei einer Schutzimpfung abweichen können, um Plasma mit hohen Antikörper-Titern zu gewinnen. Der Spender soll wissen, daß Plasma für besondere Zwecke als Ausgangsmaterial für Arzneimittel erforderlich ist, das auf andere Weise nicht gewonnen werden kann.
Der Spender muß über die Art der möglichen lokalen und systemischen unerwünschten Wirkungen und deren zeitliches Auftreten (sofort und verzögert) informiert werden (s. 5.3.). Er muß wissen, daß unerwünschte Wirkungen häufiger auftreten können. Bei der Anwendung von Erythrozyten zur Immunisierung ist der Spender über die besonderen unerwünschten Wirkungen und Risiken aufzuklären (s. 4.2.6.). Es muß mitgeteilt werden, daß im Fall von schwerwiegenden gesundheitlichen Schäden, die auf unerwünschte Wirkungen zurückzuführen sind, Versicherungsschutz besteht (s. 2.5.).


3.3. Hyperimmunisierung
Grundsätzlich soll die Zahl der Spender so gering wie möglich gehalten werden. Das wird erreicht durch vorrangige Berücksichtigung von Spendern mit bereits existierenden und ausreichend hohen Antikörpertitern, die ohne weitere oder nach wenigen zusätzlichen Impfstoffgaben als Spender von Plasma für besondere Zwecke herangezogen werden können.
Die Hyperimmunisierung erfolgt in der Regel mit zugelassenen Impfstoffen, für Anti-D mit humanen Erythrozyten. Hinweise der Hersteller zur eingeschränkten Anwendung von Impfstoffen bei bereits bekannter Unverträglichkeit sind zu beachten. Die Impfstoffdosen, die Anzahl der voraussichtlich erforderlichen Impfstoffgaben und deren Abstände sollen vorab festgelegt werden. Bei der Hyperimmunisierung mit mehr als einem Impfstoff sind entsprechende Angaben über die Eignung und Verträglichkeit erforderlich. Das Hyperimmunisierungsprotokoll soll Angaben über Dosis und Anzahl der Impfstoffgaben, die geforderte Höhe des Antikörper-Titers, den Test zur Prüfung dieses Titers und Kriterien zur Ermittlung von Spendern als Non-Responder enthalten.
Ist aus den Daten des Impfstoffherstellers erkennbar, daß die für die Herstellung von spezifischem Immunglobulin erforderlichen Antikörpertiter mit einem zugelassenen Impfschema nicht erreichbar sind, kann davon abgewichen und/oder andere Impfstoffdosen zur Hyperimmunisierung verwendet werden.
Die notwendige Titerhöhe für Plasmen für besondere Zwecke ergibt sich aus den Anforderungen an das jeweilige Endprodukt. Wird die geforderte Titerhöhe nicht erreicht, so ist die Hyperimmunisierung abzubrechen. Von der Fortführung der Hyperimmunisierung ist ebenfalls abzusehen, wenn ein erreichter Titer sich nicht mehr steigern läßt. Weitere Impfstoffgaben nach Erreichen der geforderten Titerhöhe sollen nur erfolgen, wenn der Titer signifikant abgefallen ist.
Mit der Hyperimmunisierung kann begonnen werden, wenn ein positives Votum der zuständigen Ethikkommission für das Hyperimmunisierungsprotokoll vorliegt. Gesundheitliche Spätschäden einer über längere Zeit wiederholten Hyperimmunisierung sind bisher nicht bekannt geworden.


3.3.1. Aufsicht, Impfreaktionen, Meldepflicht
Nach jeder Impfung verbleibt der Spender mindestens 30 Minuten unter ärztlicher Aufsicht. Bei Auftreten von schweren Impfreaktionen während der Hyperimmunisierung (s. Kap. 4.2.6., 5.3.) muß der Spender von der weiteren Hyperimmunisierung ausgeschlossen werden. Im Zusammenhang mit der Hyperimmunisierung auftretende unerwünschte Wirkungen sind vom behandelnden Arzt entsprechend den Re-geln zur Meldepflicht über Arzneimittelnebenwirkungen an die Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft zu melden. Gesetzliche Meldepflichten, zum Beispiel nach § 29 AMG samt hierzu veröffentlichter Bekanntmachung3, bleiben unberührt.


3.4. Spendebedingungen
Wegen der Spendebedingungen wird auf 3.1. sowie Kap. 3.2. der "Richtlinien 1996" verwiesen.
Spender, die an den Eignungsuntersuchungen nicht teilnehmen, vorgeschriebene Untersuchungen verweigern oder bei der Überprüfung der Spendetauglichkeit oder der Spenderbefragung gem. 5.3.3. keine sachgerechten Angaben machen, sind von der weiteren Tätigkeit als Spender von Plasma für besondere Zwecke auszuschließen.
Hinsichtlich der Kriterien, welche einen Ausschluß oder eine zeitlich begrenzte Rückstellung von der Plasmaspende bedingen, wird auf Kap. 3.2.2.1. und 3.2.2.2. der "Richtlinien 1996" verwiesen. Für die Gewinnung von Plasma für besondere Zwecke können gemäß Kap. 4.7.2. der "Richtlinien 1996" folgende Untersuchungen bzw. Auswahlkriterien unberücksichtigt bleiben, wenn dadurch kein erhöhtes Spenderrisiko entsteht:
1 Ausschluß wegen Trypanosomiasis (Chagas, Schlafkrankheit), Leishmaniasis sowie Rickettsiose, Borreliose und Brucellose), 1 zeitliche Rückstellung wegen Aufenthaltes in Malaria-Endemiegebieten ohne Erkrankung bzw. ohne Auftreten von Fieberschüben,
1 die Austestung der Rh-Formel und der Antikörpersuchtest (außer bei Spendern für Anti D-Immunglobulin, s. Kap. 4.) sowie
1 die Untersuchung auf Antikörper gegen Treponema pallidum (außer bei der Eignungsuntersuchung),
1 Gerinnungsuntersuchung (außer bei der ersten Eignungsuntersuchung).


3.5. Durchführung der Plasmapherese
Vor Beginn der Plasmapherese hat sich der zuständige Arzt von der aktuellen Spendetauglichkeit des Spenders zu überzeugen. Die Plasmapherese ist auf Weisung des zuständigen Arztes vorzeitig zu beenden, wenn medizinische oder technische Gründe vorliegen. Nach Beendigung der Hämapherese bleibt der Spender mindestens eine halbe Stunde unter Aufsicht. Die Entlassung erfolgt durch den zuständigen Arzt oder eine(n) von ihm bevollmächtigten MitarbeiterIn.
Bei jeder Plasmapherese sind Hämoglobin bzw. Hämatokrit, GPT, Gesamteiweißkonzentration, HBsAg und Antikörper gegen HIV 1/2 sowie HCV zu bestimmen (s. 4.7.2. der "Richtlinien 1996").
Die Haut des Spenders an der Venenpunktionsstelle ist nach standardisierter Methode (13) so vorzubereiten, daß eine sterile Blutentnahme erwartet werden kann. Ebenso ist für eine ausreichende Händedesinfektion des Personals Sorge zu tragen (3).


3.5.1. Apparative Plasmapherese
Hinsichtlich der Anforderungen, weiterer Einzelheiten und Aufgaben des bei der Plasmapherese tätigen Personals wird auf die "Richtlinien 1996", Kap. 4.3.3. verwiesen.


3.5.2. Spenderreaktionen
Spenderreaktionen können systemischer oder lokaler Natur sein.
Lokale Reaktionen können sofort (Fehlpunktion, lokale Hämatombildung) oder verzögert (lokale venöse Thrombose, Thrombophlebitis, lokale Infektion, lokale Überempfindlichkeit gegen Hautdesinfektionsmittel) auftreten. Der Spender ist auf die Notwendigkeit einer ärztlichen Behandlung hinzuweisen (s. auch 2.5.).
Systemische Reaktionen beruhen auf einem (relativen) intravasalen Volumenmangel oder - selten - auf einer vaso-vagalen Synkope mit konsekutiver leichter oder mäßiger Verminderung der zerebralen Durchblutung. Symptome sind Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen; sie können durch Lagewechsel beeinflußt werden (orthostatische Kollapsneigung). Die sofortige Feststellung der Ursache durch einen Arzt ist stets erforderlich.
Spenderreaktionen, Behandlungsmaßnahmen und ihre abschließende Beurteilung sind zu dokumentieren.
Der verantwortliche Arzt hat ärztliche und nichtärztliche Mitarbeiter über mögliche unerwünschte Wirkungen, deren Vermeidung, Prodromi, Diagnose, Verlauf, Behandlung und Vermeidung zu unterweisen. Anweisungen für Notfallmaßnahmen, entsprechendes Gerät, Material und Medikamente sind vorzuhalten und die Mitarbeiter in deren Gebrauch zu unterweisen.


3.5.3. Spendefrequenz und Gesamtspendevolumen
Die Spendefrequenz ist so zu wählen, daß keine gesundheitliche Beeinträchtigung zu erwarten ist. Auf die "Richtlinien 1996", Kap. 4.7.5. wird verwiesen.
Das Gesamtspendevolumen soll nach den derzeitigen Vorschriften (Kap. 4.7.5. der "Richtlinien 1996") 25 l/Jahr nicht überschreiten4.


3.6. Dokumentation
Die detaillierte Dokumentationspflicht umfaßt die gesundheitliche Überwachung des Plasmaspenders, das Immunisierungsprogramm und gemäß § 15 Pharm BetrV (2) alle Vorgänge der Herstellung, Prüfung, Lagerung und des Inverkehrbringens der gewonnenen Hyperimmunplasmen. Zur Dokumentation gehört auch die systematische Erfassung und Bewertung von unerwünschten Wirkungen der Hyperimmunisierung; eine zentrale Auswertung ist anzustreben.
Der die Hyperimmunisierung durchführende Arzt muß gewährleisten, daß der Spender sich als hyperimmunisiert ausweisen kann. Als Ausweis dient der internationale Impfausweis, im Falle der Anti-DHyperimmunisierung ein Spender- oder Notfallausweis.


3.7. Beurteilung durch die zuständige nach Landesrecht gebildete Ethikkommission
Das Verfahren der Plasmagewinnung und das Hyperimmunisierungsprotokoll sowie eine Darstellung der Notwendigkeit der Hyperimmunisierung sind der zuständigen Ethikkomission zur Beurteilung vorzulegen. Sobald das positive Votum vorliegt, kann mit der Hyperimmunisierung von Spendern zur Gewinnung von Plasma für besondere Zwecke begonnen werden.


4. Plasma für besondere Zwecke zur Herstellung von Anti-D(Rh0)-Ig
Abweichend von allen anderen Plasmen für besondere Zwecke müssen für die Hyperimmunisierung zur Gewinnung von Plasma für die Herstellung von IgG-Anti-D menschliche D pos.-Erythrozyten als Impfstoff verwendet werden. Daraus resultieren die im folgenden dargestellten Aufforderungen an den Erythrozytenspender bezüglich seines Gesundheitszustandes, dessen Überwachung und der Antigenkomposition seiner Erythrozyten.
Für Einrichtungen, in denen entsprechende Erythrozytenpräparate hergestellt werden, gelten die Vorschriften in 2.4. Erythrozytenpräparate zur Hyperimmunisierung unterliegen der Zulassungspflicht nach § 21 AMG (6).


4.1. Der Erythrozytenspender
Der Erythrozytenspender muß sich in einem gesundheitlichen Zustand befinden, der eine Blutspende und die Übertragung seiner Erythrozyten auf den Plasmaspender ohne Bedenken zuläßt. Die Vorschriften für Blutspender (Kap. 3 und 4 der "Richtlinien 1996") gelten uneingeschränkt. Der Erythrozytenspender darf keine Bluttransfusionen oder Transplantate jedweder Art erhalten haben und sollte bereits regelmäßig mindestens ein Jahr Blut gespendet haben. Bezüglich der Laboratoriumsuntersuchungen wird auf 3.1.1.1. verwiesen.


4.1.1. Eignungsuntersuchung
Die Eignungsuntersuchung wird gemäß 3.1.1. durchgeführt.


4.1.1.1. Laboratoriumsuntersuchungen
Neben den Laboratoriumsuntersuchungen gemäß 3.1.1.1. sind Antikörper gegen HAV (IgM) und HBc zu untersuchen. Außerdem sind validierte Genamplifikationstests für HBV, HCV und HIV durchzuführen. Alle Befunde müssen negativ sein.


4.1.1.2. Quarantänelagerung
Nach Eignungsuntersuchung und Herstellung des Erythrozytenpräparates ist eine Quarantänelagerung von sechs Monaten einzuhalten, während der der Spender nach drei und sechs Monaten erneut auf alle Infektionsmarker (s. 4.1.1.1.) untersucht wird. Alle Ergebnisse müssen eindeutig negativ sein.
Bleiben nach sechs Monaten bei dem Erythrozytenspender alle Tests auf Infektionsmarker (s. 4.1.1.1.) negativ, so kann diese Erythrozytenspende zur Immunisierung von Spendern für Anti-D-Plasma benutzt werden (Grafik).

4.1.2. Antigenmuster der Erythrozyten
Die Erythrozyten des Erythrozytenspenders müssen auf folgende Blutgruppenmerkmale untersucht werden: AB0, Rhesus (C, Cw, c, D, E, e), Kell.


4.1.3. Gewinnung, Aufarbeitung und Lagerung der Erythrozyten
Spendererythrozyten werden aus frischem Vollblut einer Einzelspende als leukozytendepletiertes Humanerythrozytenkonzentrat (s. "Richtlinien 1996", Kap. 5.1.1.3.) unter aseptischen Bedingungen hergestellt und tiefgekühlt gelagert. Die Aufarbeitung und Aliquotierung in sterile, pyrogenfreie Behältnisse erfolgt nach PharmBetrV (2) und GMP-Richtlinien (8).
Die Tiefkühlkonservierung muß mit einer validierten Methode erfolgen.


4.1.4. Rückstellproben
Rückstellproben sind gemäß § 8 Abs. 3 der PharmBetrV (2) aufzubewahren.


4.2. Der Plasmaspender
Bezüglich der Eignungsuntersuchung und anderer Voraussetzungen wird auf 3.1. bis 3.4. verwiesen. Die gemäß Kap. 3.2.2.2. der "Richtlinien 1996" für Blutspender vorgeschriebene sechsmonatige Zurückstellung von der Blutspende "nach Gabe von Blutkomponenten" betrifft bei diesem Personenkreis nicht die zur Hyperimmunisierung gemäß 4.2.3. verwendeten Erythrozytenpräparate. Frauen können nach schriftlicher Aufklärung als Spenderinnen für spezifisches Anti-D-Ig in Frage kommen, wenn künftige Schwangerschaften ausgeschlossen sind.


4.2.1. Antigenmuster der Erythrozyten und Antikörpersuchtest Plasmaspender müssen auf folgende Blutgruppenmerkmale untersucht werden: AB0, Rhesus (C, Cw, c, D, E, e), S, s, Kell, Cellano, Fy(a), Fy(b), Jk(a) Jk(b), Vel, Lu(b) und Yt(a). Vorbestehende blutgruppenspezifische Antikörper - außer einem IgG-Anti-D, Anti-CD oder Anti-DE - sind durch einen Antikörpersuchtest (s. Kap. 2.5.7. der "Richtlinien 1996") auszuschließen. Zur Hyperimmunisierung verwendete Erythrozyten müssen im AB0- und Kell-System kompatibel sein. Die Blutgruppenmerkmale bei Spender und Empfänger sind so zu wählen, daß nur der gewünschte Antikörper induziert und die Bildung anderer Antikörper möglichst vermieden wird. In jedem Fall muß die Möglichkeit der Bildung von Antikörpern gegen Cellano, Vel, Lu(b) und Yt(a) ausgeschlossen werden.


4.2.2. Wiederholung der Laboratoriumsuntersuchungen Alle unter 3.1.1.1. genannten Laboratoriumsuntersuchungen sind nach einer Wartezeit von drei und sechs Monaten zu wiederholen. Die Ergebnisse müssen eindeutig negativ sein. Danach kann mit der Hyperimmunisierung begonnen werden (Grafik).


4.2.3. Hyperimmunisierung
Die Primärimmunisierung erfolgt in der Regel durch Injektionen von bis zu 5 ml Erythrozytensuspension in geeigneten Intervallen.
Es ist vorteilhaft für die Hyperimmunisierung, Spender auszuwählen, die bereits IgG-Anti-D gebildet haben, da sich bei ihnen meist innerhalb von vier Wochen nach weiterer Gabe geeigneter Erythrozyten ausreichend hohe IgG-Anti-D-Titer einstellen. Bei manchen Personen erreicht der Antikörperspiegel innerhalb der ersten drei Wochen seine maximale Höhe und steigt nach weiterer Hyperimmunisierung nicht mehr an. Bei anderen Personen können die Antikörpertiter mehr als 12 Monate lang weiter steigen, wenn Erythrozytensuspensionen in regelmäßigen Abständen weiter injiziert werden. Etwa 70 Prozent der hyperimmunisierten Personen bilden nach unterschiedlich langer Zeit IgG-AntiD-Antikörper in einer Konzentration > 100 I.E./ml Serum. Ein Antikörpersuchtest mit Differenzierung und Titration des (der) Antikörper ist vor der Hyperimmunisierung und regelmäßig 14 Tage nach jeder Gabe von Erythrozytensuspensionen erforderlich. Wird die Antikörperkonzentration von > 100 I.E./ml Serum nach mehreren Injektionen von Erythrozytensuspensionen nicht erreicht, sollte von der weiteren Hyperimmunisierung abgesehen werden. Fällt die Antikörperkonzentration nach Beendigung der ersten Hyperimmunisierung unter 100 I.E./ml Serum ab, so läßt sie sich durch eine oder wenige Folgeinjektionen von Erythrozytensuspensionen auf die vorherige Höhe bringen. Werden die Spender-Erythrozyteninjektionen ausgesetzt, so fällt die Antikörperkonzentration langsam innerhalb von 6 bis 12 Monaten weiter ab.


4.2.4. Konzentration von IgG-Anti-D
Die Messung der Konzentration von IgG-Anti-D im Plasma erfolgt im indirekten Antiglobulintest (Coombstest) mit R1R1-Erythrozyten im Vergleich mit einer internationalen Referenz-Präparation. Die Konzentration wird in Internationalen Einheiten (I.E., WHO-Standard) angegeben. Wegen methodischer Einzelheiten wird auf die Monographie "Immunoglobulinum Humanum Anti-D" des DAB 10 (1995) (4) verwiesen.


4.2.5. Plasmaspende nach Erreichen des erforderlichen IgG-Anti-D-Titers
Bezüglich Frequenz und Gesamtmenge/Jahr wird auf 3.5.3. verwiesen.


4.2.6. Unerwünschte Wirkungen und Risiken der Immunisierung:
1 Mit nicht inaktivierbaren Blutprodukten - hier Erythrozytenkonzentrat des Erythrozytenspenders - können Erreger von Infektionskrankheiten, zum Beispiel Viren (HBV, HCV, CMV, HIV), oder noch unbekannte Erreger übertragen werden. Durch die Quarantänelagerung, die erweiterte Testung der Erythrozytenspender auf Infektionsmarker und die Präparationsmethode kann diese Möglichkeit weitestgehend ausgeschlossen werden.
1 Durch die Hyperimmunisierung kann es zur Produktion von nicht erwünschten Antikörpern gegen erythrozytäre Merkmale außer IgG-Anti-D kommen. Solche Antikörper, die für eventuell später notwendige Transfusionen von Bedeutung sein können, werden durch die regelmäßig wiederholten Antikörpersuchtests aufgedeckt. Eine entsprechende Dokumentation im Spenderausweis ist erforderlich.
1 Fieberhafte Reaktionen im Sinne einer milden Transfusionsreaktion auf die verabfolgte Erythrozyteninjektion können auftreten.
1 Im übrigen wird wegen möglicher systemischer unerwünschter Wirkungen auf 5.3. und 5.3.2. verwiesen.


4.2.7. Spenderreaktionen bei der Plasmapherese
Hinsichtlich möglicher Spenderreaktionen wird auf 3.5.2. verwiesen.


4.3. Dokumentation, Rückverfolgung (look back) und Meldewege
Alle Unterlagen über die Erythrozytenspender, die Immunisierung der Plasmaspender und die Herstellung von Plasma für besondere Zwecke sind zu archivieren und mit wechselseitigen Verweisen zu versehen. Entsprechende Nachuntersuchungsproben (s. Kap. 3.2.6. der "Richtlinien 1996") sind aufzubewahren. Bezüglich der Dokumentation von unerwünschten Wirkungen wird auf Kap. 7.7. der "Richtlinien 1996" verwiesen.


5. Weitere Plasmen für besondere Zwecke zur Herstellung von FSME-Ig, HA-Ig, HB-Ig, Tetanus-Ig und Tollwut-Ig5 (4)


5.1. Der Plasmaspender
Bezüglich der Eignungsuntersuchungen, der Spenderaufklärung, der Hyperimmunisierung und der Spendetauglichkeit sowie weiterer zu beachtender Regeln wird auf 3.1. bis 3.4. verwiesen. Eine detaillierte Dokumentation gemäß 3.6. ist laufend durchzuführen.


5.2. Hyperimmunisierung
Allgemeine Regeln sind in 3.3. aufgeführt.
Bei Verwendung von zugelassenen Impfstoffen sind die Packungsbeilagen der Hersteller zu beachten.


5.2.1. Vorimmunisierte Spender
Vorimmunisierte Spender kommen gem. 3.1. vorrangig als Spender für Plasmen für besondere Zwecke in Betracht.
Nach Feststellung der initialen Antikörperkonzentration ist zu entscheiden, ob mit den Plasmapheresen sofort begonnen werden kann oder eine Hyperimmunisierung erforderlich ist. Ziel des individuellen Hyperimmunisierungsprogramms ist es, die erreichte Antikörperkonzentration über längere Zeit zu stabilisieren und auf diese Weise die Zahl der Spender so gering wie möglich zu halten.
Eine Begrenzung der Impfstoffgaben nach Anzahl oder Zeitraum kann sich aus dem Auftreten unerwünschter Wirkungen ergeben (3.3.1.).


5.2.2. Nicht vorimmunisierte Spender
Nach Beendigung der ersten Impfserie nach einem für Schutzimpfungen vorgesehenen Schema und Untersuchung von Serum/Plasmaproben auf die erreichte Antikörperkonzentration kann mit den Plasmapheresen begonnen werden, falls nicht - bei nicht ausreichender Antikörperkonzentration - eine Hyperimmunisierung gemäß 5.2.1. erforderlich ist. Im übrigen siehe 5.2.1.


5.2.3. Low- und Non-Responder
Als Non-Responder werden Spender bezeichnet, die trotz wiederholter Gaben des gleichen Impfstoffes keine, als Low-Responder solche, die nur gleichbleibend geringe Mengen der jeweiligen Antikörper bilden. Sie sind als Spender für das betreffende Plasma für besondere Zwecke nur bedingt geeignet.
Als Anhalt sollten Spender, die auch nach zwölfmonatiger Hyperimmunisierung mit dem gleichen Impfstoff keine ausreichenden oder steigenden Antikörperkonzentrationen im Plasma aufweisen, von der weiteren Hyperimmunisierung mit dem jeweiligen spezifischen Impfstoff ausgeschlossen werden. Solche Spender können jedoch nach Hyperimmunisierung mit Impfstoffen anderer Spezifität hohe Antikörperkonzentrationen erreichen.


5.3. Unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Impfstoffen
Nach den Kriterien der Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) werden vier Gruppen von unerwünschten Wirkungen nach Impfungen unterschieden:
1 durch die Impfung selbst verursachte unerwünschte Wirkungen, das heißt Reaktionen, die mit der Impfung kausal verknüpft sind,
1 durch die Impfung ausgelöste unerwünschte Wirkungen, die sich auch bei anderen Gelegenheiten ergeben hätten, bei denen die Impfung jedoch den letzten Anstoß für das Auftreten der Symptomatik gegeben hat,
1 unerwünschte Reaktionen bzw. Erkrankungen, die durch fehlerhafte Produktion, fehlerhafte Dosierung oder fehlerhafte Anwendung des Impfstoffes eintreten, sowie
1 Erkrankungen, die rein zufällig mit der Impfung zusammentreffen und dieser irrtümlich zugeschrieben werden.
Allgemein kann zwischen lokalen und systemischen unerwünschten Wirkungen unterschieden werden. Bezüglich unerwünschter Wirkungen der einzelnen Impfstoffe sind die Angaben der Hersteller und die vorliegende wissenschaftliche Literatur (10) zu beachten.


5.3.1. Lokale unerwünschte Wirkungen
Einfache Lokalreaktionen mit typischen Zeichen der Entzündung können je nach Art des Impfstoffes bei bis zu 30 Prozent der Impflinge innerhalb von 12 bis 48 Stunden nach Impfung auftreten und sind meist von kurzer Dauer. Verstärkte Lokalreaktionen kommen bei mit Tetanusvakzinen hyperimmunisierten Personen häufiger vor als bei Erstimpflingen. Bei anderen Impfungen wurde dies bisher nicht beobachtet. Bei modernen Impfstoffen (zum Beispiel FSME-Impfstoffen) zeigen sich oft bei der Erstimpfung stärkere Reaktionen als bei Mehrfachimmunisierten. Verstärkte Lokalreaktionen können zur Modifikation des individuellen Vorgehens bezüglich Impfstoffdosis und Häufigkeit der Applikation führen.
Hämatome, Granulome und sterile Abszesse, Spritzenabszesse sowie die Embolia cutis medicamentosa treten bei korrekter Applikation der Impfstoffe selten auf.
Lokale allergische Reaktionen gegen im Impfstoff enthaltene Antigene entsprechen in ihren Symptomen einfachen oder verstärkten Lokalreaktionen (siehe oben); sie zeigen sich jedoch typischerweise schon innerhalb von 30 Minuten nach der Impfstoffgabe. In jedem Fall ist durch Verlängerung der Aufsichtsperiode (s. 3.3.1.) eine gleichzeitige oder anlaufende systemische allergische Reaktion (siehe unten) auszuschließen. Eine allergologische Abklärung vor weiteren Impfungen ist erforderlich.
Eine nachgewiesene lokale allergische Reaktion kann Anlaß zu Modifikationen des individuellen Impfprogramms geben oder auch zum Ausschluß des Betreffenden aus dem vorgesehenen Impfprogramm führen.
In seltenen Fällen können auch andere Bestandteile des Impfstoffes (Konservierungsmittel, Antibiotika oder Hühnereiweiß) Ursache lokaler allergischer Reaktionen sein.


5.3.2. Systemische unerwünschte Wirkungen
Systemische unerwünschte Wirkungen treten insgesamt selten auf. Sie können in akute, subakute und verzögerte Reaktionen eingeteilt werden.


5.3.2.1. Akute systemische unerwünschte Reaktionen
Akute anaphylaktische Reaktionen laufen unabhängig von der Natur des auslösenden Antigens nach einem wiederkehrenden Muster ab. Sie treten innerhalb von 30 Minuten nach Applikation des Impfstoffes auf. Symptome sind neben der lokalen allergischen Reaktion (s. 5.3.1.) Exantheme, Flush, Unruhe, Rückenschmerzen, Nausea, Dyspnoe, Tachykardie und Blutdruckabfall bis hin zum anaphylaktischen Schock (sehr selten). In schweren Fällen ist eine sofortige Notfallbehandlung erforderlich (s. auch "Richtlinien 1996", Kap. 4.2.2.). Auf die Grundsätze der Behandlung eines anaphylaktischen Schocks (Adrenalin, Volumen, systemische Nebennierenrindensteroide in dieser Reihenfolge) wird hingewiesen.
Das Auftreten einer systemischen, akuten, anaphylaktischen Reaktion muß stets Anlaß zur allergologischen Abklärung und zum Ausschluß des Impflings von der weiteren Immunisierung mit dem betreffenden Impfstoff sein.
Anaphylaktoide Reaktionen sind nach Impfungen extrem selten. Si e treten innerhalb von 30 Minuten nach Applikation des Impfstoffes auf. Symptome sind neben der lokalen allergischen Reaktion (s. 5.3.1.) Exantheme, Flush, Unruhe, Rückenschmerzen, Nausea, Dyspnoe, Tachykardie und Blutdruckabfall bis hin zum anaphylaktischen Schock (sehr selten). In schweren Fällen ist eine sofortige Notfallbehandlung erforderlich (s. auch "Richtlinien 1996", Kap. 4.2.2.). Auf die Grundsätze der Behandlung eines anaphylaktischen Schocks (Adrenalin, Volumen, systemische Nebennierenrindensteroide in dieser Reihenfolge) wird hingewiesen.
Das Auftreten einer systemischen, akuten, anaphylaktischen Reaktion muß stets Anlaß zur allergologischen Abklärung und zum Ausschluß des Impflings von der weiteren Immunisierung mit dem betreffenden Impfstoff sein.
Anaphylaktoide Reaktionen sind nach Impfungen extrem selten. Sie können auch bei Erstimpflingen auftreten. Vasovagale Reaktionen können bei empfindlichen Personen durch lokalen Injektionsschmerz oder emotional ausgelöst werden. Symptome sind plötzliches Unwohlsein, Schwindel, Ohrensausen, Brechreiz, Kollapsneigung und Blutdruckabfall.


5.3.2.2. Subakute systemische unerwünschte Reaktionen
Zu den subakuten unerwünschten Wirkungen zählen Fieber, Ex- und Enantheme und Pruritus, regionale Lymphadenitis. Sie treten innerhalb einiger Stunden bis zu 2 Tagen nach Impfstoffgabe auf. Kurzzeitiges Auftreten von Fieber (bis + 38,5 °C) wird im Rahmen der normalen Immunreaktion insbesondere bei Mehrfachimpfung relativ häufig beobachtet.
Das Auftreten subakuter unerwünschter Reaktionen außer Fieber kann Anlaß zur Modifikation des individuellen Hyperimmunisierungsprogramms oder zum Ausschluß des Betreffenden von der weiteren Hyperimmunisierung geben.


5.3.2.3. Verzögerte systemische unerwünschte Reaktionen
Verzögerte unerwünschte Wirkungen sind insgesamt sehr selten. Wegen des zeitlichen Abstandes von Tagen bis Wochen zwischen Impfstoffgabe und Auftreten der Symptome sind differentialdiagnostisch stets andere Ursachen bzw. von der Impfstoffgabe unabhängige Erkrankungen in Betracht zu ziehen (s. 5.3.).


5.3.3. Spenderbefragung nach unerwünschten Wirkungen
Über die Spenderaufklärung hinaus (s. 3.2.) muß der Spender nach jeder Impfstoffgabe bezüglich des Auftretens unerwünschter Wirkungen, insbesondere auch subakuter oder verzögerter Reaktionen, befragt werden. Alle Angaben sind zu dokumentieren.


5.4. Kontraindikationen gegen eine Hyperimmunisierung
Permanente Kontraindikationen gegen eine Hyperimmunisierung oder die Fortführung einer begonnenen Hyperimmunisierung ergeben sich aus den Vorschriften für Spender (s. Kap. 3.1., 3.4. und Kap. 3, 4 und 5 der "Richtlinien 1996"). Im Einzelfall kann auch das Auftreten schwererer unerwünschter Wirkungen (s. 5.3.), insbesondere solcher allergischer bzw. anaphylaktischer Pathogenese, zur Beendigung der Hyperimmunisierung bei dem betreffenden Spender zwingen. Vorübergehende Kontraindikationen sind neben den in Kap. 3, 4 und 5 der "Richtlinien 1996" aufgeführten Punkten Schwangerschaft sowie akute fieberhafte Erkrankungen für die Dauer dieser Erkrankung.
Glossar
Antigen: Substanz, die vom Immunsystem als fremd erkannt wird und deswegen eine spezifische Immunantwort (u.a. Bildung von spezifischen Antikörpern) auslöst.
Antikörper: Proteine (Immunglobuline, Gammaglobuline), die im Immunsystem unter dem Einfluß von Antigenen gebildet werden und die Fähigkeit besitzen, sich an Antigene zu binden und auf diese Weise Toxine und Viren zu neutralisieren, unspezifische Abwehrfunktionen zu verstärken oder die Immunantwort zu modulieren.
Spezifische Antikörper: Antikörper, die gegen ein bestimmtes Antigen, z. B. gegen einen bestimmten Krankheitserreger gerichtet sind.
Immunglobuline: Antikörperproteine in Plasma, Serum, Interstitium oder auf Zelloberflächen. Man unterscheidet fünf Immunglobulin-Klassen (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE).
Spezifische Immunglobuline: Immunglobulinpräparation mit gleichbleibend hoher, für das jeweilige Produkt festgelegter Antikörperkonzentration gegen einen bestimmten Krankheitserreger oder bestimmte Antigene. Sie werden Patienten zur Verhütung einer Erkrankung oder zwecks Blockierung einer aktiven Antikörperbildung, seltener auch mit therapeutischer Indikation, verabreicht.
Aktive Immunisierung: Stimulation des Immunsystems durch Verabreichung von Impfstoffen aus abgeschwächten (Lebendvaccine) oder abgetöteten (Totvaccine) Krankheitserregern oder definierten Antigenen (meist in Form einer Schutzimpfung, wodurch eine spätere Erkrankung verhütet werden kann).
Hyperimmunisierung: Mehrfache Verabreichung von Impfstoffen oder anderen Antigenen zur verstärkten Bildung spezifischer Immunglobuline; bei der Anzahl der Impfstoffdosen, den Zeitabständen zwischen den Impfstoffgaben und der Art der Verabreichung kann von für Schutzimpfungen zugelassenen Impfschemata abgewichen werden.
Passive Immunisierung: Gabe spezifischer Immunglobuline bei nicht aktiv immunisierten Personen, um nach Kontakt mit einem Erreger oder mit (potentiell) erregerhaltigem Material das Auftreten der betreffenden Erkrankung zu verhüten oder die Bildung bestimmter Antikörper nach Antigenexposition zu verhindern.
Plasma für besondere Zwecke: Plasma, das zur Herstellung von spezifischen Immunglobulinen geeignet ist.
Titer: Grobes Konzentrationsmaß für spezifische Antikörper im Plasma, gemessen als die höchste Plasma/Serumverdünnung, bei der der zu messende Antikörper noch mit dem zugehörigen Antigen in einem bestimmten Testsystem reagiert (angegeben als Verdünnungsstufe, zum Beispiel 1:256).


Literaturverzeichnis
1. Bekanntmachung der Empfehlungen des Europarates und der Welt­gesund­heits­organi­sation zu Blut und Blutzubereitungen vom 01.12.1995. BAnz. 1995; 48, 70a 2. Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer. (PharmBetrV) In: Feiden, K., Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer, 4. Auflage, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart (1995)
3. Desinfektionsmittel-Kommission der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM) (Hrsg.). (Stand: 1.7.1995) mhp-Verlag GmbH, Wiesbaden 1995: Liste der nach den "Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel" geprüften und von der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie als wirksam befundenen Desinfektionsverfahren. 4. Deutsches Arzneibuch (DAB 10), 10. Ausg., Amtliche Ausgabe, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, Govi-Verlag GmbH, Frankfurt a.M., 1994 mit folgenden Monographien: Plasma vom Menschen (Humanplasma) zur Fraktionierung, 1994
. Immunoglobulinum Humanum Hepatitidis A, p 769, 1995
. Immunoglobulinum Humanum Anti-D, pp 557-1 - 557-3, 1995
. Immunoglobulinum Humanum Rabicum, pp723-1 - 723-3, 1995
. Immunoglobulinum Humanum Morbillicum, pp 397-1 - 397-2, 1995
. Immunoglobulinum Humanum Hepatitidis B, pp 722-1 - 722-2, 1995
. Immunoglobulinum Humanum Hepatitidis B ad Usum Intravenosum, pp 1016-1 - 1016-2, 1995
. Immunoglobulinum Humanum Varicellae, pp 724-1 - 724-2, 1995
. Immunoglobulinum Humanum Rubellae, pp 617-1 - 617-2, 1995
. Immunoglobulinum Humanum Tetanicum, pp 398-1 - 398-3, 1995
5. Durchführung des Arzneimittelgesetzes und der Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer: Richtlinie für die Überwachung des Verkehrs mit Blutzubereitungen. Bundesgesundhbl. 2/97, S. 58-67
6. Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG), Bekanntmachung über die Neufassung des Arzneimittelgesetzes vom 19.10.1994, BGBl. I, S. 2071
7. Gesetz über Medizinprodukte (Medizinproduktegesetz - MPG) vom 02.08.1994 (BGBl. I, S. 1963-1984) sowie in: AMG Bd. 4, Anh. II/85
8. Good Manufacturing Practice for Medicinal Products in the European Community, Vol. IV (01.1992)
9. Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten, Hrsg.: Vorstand und Wissenschaftlicher Beirat der Bundes­ärzte­kammer, Deutscher Ärzte-Verlag, Köln 1995
10. Quast, U., W. Thilo, R. Fescharek: Impfreaktionen - Bewertung und Differentialdiagnose. Hippokrates Verlag Stuttgart 1993 (2. Auflage 1997 in Vorbereitung)
11. Richtlinien zur Blutgruppenbestimmung und Bluttransfusion (Hämotherapie), aufgestellt vom Wissenschaftlichen Beirat der Bundes­ärzte­kammer und vom Paul-Ehrlich-Institut, überarbeitete Fassung 1996, Deutscher Ärzte-Verlag Köln 1996
12. Richtlinien der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention, Bgbl 1995; 28: 186-187


Mitglieder des Arbeitskreises
Prof. Dr. med. K.-D. Bachmann, Vorsitzender des Wissenschaftlichen Beirates der Bundes­ärzte­kammer, Münster
Prof. Dr. med. B. H. Belohradsky, Abteilung für Antimikrobielle Therapie und Infektionsimmunologie, Dr. von Haunersches Kinderspital, München
Prof. Dr. med. W. Brandstädter, Präsident der Ärztekammer Sachsen-Anhalt, Magdeburg
Prof. Dr. med. R. Burger, Leiter der Abteilung Immunologie, Robert Koch-Institut, Berlin
Prof. Dr. med. H. Deicher, Hannover (federführend)
Dr. med. G. Fischer, DRK-Blutspendedienst Sachsen, Institut für Transfusionsmedizin, Chemnitz
Prof. Dr. med. W. W. Gerlich, Leiter des Instituts für Medizinische Virologie der Universität Gießen
Prof. Dr. med. P. Hellstern, Direktor des Instituts für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie, Klinikum der Stadt Ludwigshafen
Dr. med. R. Johannsen, Centeon Pharma GmbH, Marburg
Dr. rer. nat. H. Kasper, Ministerium für Arbeit, Gesundheit und Soziales des Landes Nordrhein-Westfalen, Düsseldorf
Prof. Dr. med. B. Kubanek, Ärztlicher Direktor der DRK-Blutspendezentrale Ulm
Frau Reg.Dir. H. Lerch, Robert Koch-Institut, Berlin
Frau Dr. rer. nat. G. Schäffner, Paul-Ehrlich-Institut, Langen
Prof. Dr. med. H. Storch, Arbeitsgemeinschaft der Plasmaderivate herstellenden Unternehmen, Heidelberg


Anschrift für die Verfasser
Wissenschaftlicher Beirat
der Bundes­ärzte­kammer
Herbert-Lewin-Straße 1
50931 Köln

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