ArchivDeutsches Ärzteblatt12/1996Das primäre Mammakarzinom: Vorschläge und aktuelle Aspekte zur adjuvanten systemischen Therapie

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Das primäre Mammakarzinom: Vorschläge und aktuelle Aspekte zur adjuvanten systemischen Therapie

Dtsch Arztebl 1996; 93(12): A-755 / B-617 / C-577

Kaufmann, Manfred

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LNSLNS Namentlich aufgrund der Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group von 1992 konnte für den Brustkrebs als erste solide Tumorerkrankung bewiesen werden, daß eine adjuvante systemische Therapie einen eindeutigen Überlebensvorteil erbringt. Im März letzten Jahres hat die fünfte Internationale Konferenz zur adjuvanten Therapie des primären Mammakarzinoms in St. Gallen stattgefunden, um die bisherigen Standardtherapieempfehlungen erneut zu überarbeiten. Von einem Konsensus-Panel*) wurde für jede Risikokonstellation eine Therapieempfehlung, basierend auf dem aktuellen Informationsstand,
erarbeitet.


Nach wie vor wirft die Gruppe nodal negativer Patientinnen die meisten Therapiefragen auf. Eine Selektion der nodal negativen Patientinnen mit erhöhtem Risiko ist noch immer schwierig. Neue Prognosefaktoren, welche vor allem molekularbiologische Zusammenhänge erfassen, können bis heute noch keine Berücksichtigung finden. Vielmehr werden die über viele Jahre etablierten prognostischen und prädiktiven Faktoren weiterhin herangezogen. So wird jetzt die 1992 zum ersten Mal postulierte Patientengruppe mit "minimalem oder niedrigem Risiko" genauer definiert. Verstanden werden hierunter Frauen mit einem Risiko ≤ zehn Prozent, in den zehn Jahren nach der Erstbehandlung ihres Brustkrebses zu sterben. Die Einteilung erfolgt nach Tumorgröße, Histologie, Grading und Steroidhormonrezeptorstatus (siehe Textkasten). Bei den Sonderfällen wurde besonders auf das duktale In-situ-Karzinom eingegangen. Eine sorgfältige Lumpektomie mit histologisch freien Resektionsrändern stellt das operative Standardvorgehen dar. Eine subkutane Mastektomie ist nicht sinnvoll. Eine Lymphonodektomie wird nicht grundsätzlich empfohlen. Eine Bestrahlung der Restbrust vor allem bei größeren Tumoren (.2,5 cm) sollte nach entsprechender Nutzen-Risiko-Beurteilung durchgeführt werden. Systemische Therapien mit Tamoxifen müssen noch in Studien untersucht werden.
Vorerst sollten systemische Therapien (Tamoxifen) bei den Erkrankungen mit minimalem Risiko nur im Rahmen von Studien eingesetzt werden. Dagegen erscheint der Einsatz einer adjuvanten Tamoxifen-Therapie bereits gerechtfertigt, wenn der Tumor zwischen ein und zwei Zentimeter groß und Rezeptor positiv oder gut (GI/II) differenziert ist. Inwieweit Tamoxifen die optimale Therapie auch bei prämenopausalen Frauen darstellt oder aber hormonablative Maßnahmen oder Zytostatika wirksamer sind, muß derzeit überprüft werden. Nodalnegative Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko werden ähnlich wie nodal positive Patientinnen eingestuft (Tabelle). In der Prämenopause stellt die Chemotherapie die Therapie der Wahl dar. Ob bei Rezeptor-positiven Tumoren auch hier endokrine Manipulationen sinnvoll sind, ist noch ungeklärt. Mit postmenopausalen Patientinnen kann eine Kombination von zystostatischer und endokriner Therapie diskutiert werden, wobei bei Rezeptor-negativem Status die Chemotherapie und bei Rezeptor-positivem Status eine Tamoxifen-Gabe die Basistherapie darstellt.

Vorgehensweise

Im Gespräch mit der Patientin sollte eine Risiko-Nutzen-Analyse erfolgen, in der individuell die zu erwartenden zusätzlichen Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Senkung des Rezidivrisikos durch eine Kombination von Chemo- und Hormontherapie erörtert werden müssen. Entscheidungshilfe kann dabei sein, inwieweit die Patientin eine "maximale" Therapie wünscht und welches Sicherheitsbedürfnis sie hat.

Auch mit älteren Patientinnen kann bei hohem Rezidivrisiko eine Chemotherapie erörtert werden. Während aber schon 1992 die Einschränkung gemacht wurde, die Chemotherapie nur bei prospektiver Tolerabilität zu verabreichen, wurde dies jetzt durch den Zusatz noch verschärft, daß nur die Gabe der vollen geplanten Dosis von Nutzen sein kann. Patientinnen, bei denen dies aufgrund ihres Allgemeinzustandes oder ihrer Vorerkrankungen nicht möglich erscheint, sollten Tamoxifen erhalten. Leitfaden zur Definition des Senium muß neben dem biologischen Alter einer Patientin sowohl deren soziale Aktivität als auch die abzuschätzende Lebenserwartung (weniger als zehn Jahre) sein. Neue Studienergebnisse führten zur Abänderung der Therapieempfehlungen für das nodal-positive Mammakarzinom. Die viermalige Gabe (entsprechend etwa drei Monate) von Adriamycin/Cyclophosphamid (AC) im dreiwöchigen Abstand kann als gleich effektiv wie die weltweit als bisherige Standardtherapie von sechs Zyklen CMF (sechs Monate) angesehen werden. Bei der Therapiewahl, insbesondere bei den postmenopausalen Patientinnen, sind kardiale Vorerkrankungen sowie Bestrahlungen der linken Thoraxwand zu beachten. Im Hinblick auf die potentielle Kardiotoxizität werden deshalb im Einsatz von Epirubucin Vorteile gesehen.

Durchsetzen konnte sich auch die chirurgische Ovarektomie als Standardoption bei prämenopausalen, nodalpositiven, Rezeptor-positiven Frauen. Eine Radiokastration wird als nicht gleich effektiv angesehen,
wohingegen Studienergebnisse zur ovariellen Suppression mit LhRH-Analoga noch nicht vorliegen.
Patientinnen mit großen Tumoren oder ausgeprägtem Lymphknotenbefall werden weiterhin als Sondersituation eingestuft. Vor allem hier sind weitere Studienergebnisse abzuwarten. So müssen zur Zeit die primäre (neoadjuvante) oder die Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzell-Support oder Knochenmarktransplantation als experimentelle Therapien angesehen werden. Über den Einsatz von Taxanen (Paclitaxel, Docetaxel) liegen ebenfalls noch zu wenige Erfahrungen vor, um bei diesen Patientinnen derzeit einen adjuvanten Einsatz zu rechtfertigen. Kürzlich konnte die Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group anläßlich des vierten Hauptprüfertreffens in Oxford, England, die achte Metaanalyse von klinischen, randomisierten Studien zur Therapie des primären Mammakarzinoms mit ersten Analysen vorstellen. Derzeit existieren 256 Studien von 144 Arbeitsgruppen zu diesem Thema. In die Metaanalyse von 1995 wurden nur Studien eingeschlossen, die vor 1990 begonnen wurden, um eine ausreichend lange Beobachtungszeit zu gewährleisten. Dieses Kriterium erfüllten 154 Studien mit 120 000 Patientinnen.

Aus Deutschland wurden Daten von etwa 6 500 Patientinnen beigetragen. Der Beobachtungszeitraum erstreckt sich jetzt über 15 Jahre. Bei Subgruppen-Analysen wurde, um ein Bias durch zu kleine Zahlen zu vermeiden, die Verlaufsbeobachtungszeit nach zehn Jahren zusammengefaßt.

Ovarektomie

Mittlerweile konnten von etwa 3 100 Patientinnen, die an Ovarektomie- oder Radiokastrations-Studien teilgenommen haben, Originaldaten ausgewertet werden. Für Frauen unter 50 Jahren ergab sich eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien und des Gesamtüberlebens. Dieser Effekt war unabhängig vom Lymphknotenstatus. Wurde gleichzeitig eine Chemotherapie durchgeführt, war keine Verbesserung der Prognose durch eine Ausschaltung der Ovarien zu erreichen. Frauen über 50 Jahre profitierten nicht von diesem Vorgehen. Der frühe Hormonentzug führte zu keinem Anstieg der nicht durch Brustkrebs bedingten Mortalität.

Tamoxifen

Neue Erkenntnisse hat auch die Auswertung der Tamoxifen-Studien mit 35 000 Frauen erbracht. Derzeit liegen Informationen über annähernd 14 000 Todesfälle vor. Dies erhöht die Aussagekraft der Ergebnisse erheblich.
Eine Tamoxifen-Therapie über einige Jahre bewirkt eine eindeutige Verlängerung sowohl des Überlebens als auch der rezidivfreien Zeit bei allen Patientinnen mit primärem Mammakarzinom; davon ausgenommen sind junge Frauen mit niedrigem Östrogenrezeptor-Gehalt im Primärtumor.

Ein günstiger Effekt wurde jetzt zum ersten Mal auch bei Frauen unter 50 Jahren mit Östrogenrezeptorpositivem Tumor beobachtet. In dieser Gruppe wird durch Tamoxifen das absolute Risiko für ein Rezidiv oder
Todesfall ebenfalls gesenkt.
Untersucht man einzelne Altersgruppen unabhängig vom Hormonrezeptorstatus, kann bestätigt werden, daß der Tamoxifeneffekt mit dem Alter der Patientin zunimmt. Allerdings ist bei postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-negativem Tumor der Effekt einer adjuvanten Tamoxifen-Therapie deutlich schwächer und nicht mehr signifikant. Die Wirkung von Tamoxifen scheint das gleiche Ausmaß bei nodal-negativen wie bei nodal-positiven Patientinnen zu haben. Die Therapiedauer ist insbesondere bei jungen Frauen von Bedeutung und sollte über zwei Jahre liegen.

Zytostatische Chemotherapie

Die Anzahl der berücksichtigten Chemotherapie-Studien konnte deutlich gesteigert werden, so daß jetzt 18 000 Frauen in die Metaanalyse eingingen.
Der schon früher beobachtete Überlebensvorteil kann unverändert nachgewiesen werden und beinhaltet eine Senkung des Rezidiv-Risikos. Mittlerweile liegen auch ausreichend große Zahlen für nodal-negative Patientinnen vor; die Verlängerung des krankheitsfreien als auch Gesamtüberlebens entspricht in etwa dem der
nodal-positiven Frauen.

Das Alter ist als wichtiger prädiktiver Faktor von Bedeutung. Jüngere Frauen profitieren mehr von einer Chemotherapie als ältere Frauen. Der Menopausenstatus scheint hierbei jedoch ohne Einfluß zu sein. Frauen mit Rezeptor-negativen Tumoren haben einen größeren Nutzen als Frauen mit Rezeptor-positiven Tumoren, wobei allerdings auch bei hochpositiven Tumoren ein positiver Chemotherapie-Effekt zu finden ist. Als Standardtherapie ist weiterhin eine sechsmonatige CMF-Chemotherapie anzusehen. Eine Dosisintensivierung oder der Einsatz von Anthrazyklinen können nur eine marginale Verbesserung der Ergebnisse erzielen.

Kombination Chemo-Hormontherapie

Zum ersten Mal können jetzt auch Aussagen über kombinierte Chemo-Hormon-Behandlungen bei 28 000 Frauen gemacht werden. Es zeigt sich, daß eine zusätzliche Tamoxifen-Therapie die Wirkung einer Chemotherapie verbessern kann, wenn es sich um Rezeptor-positive Tumoren handelt. Ebenso kann eine Chemotherapie die Wirkung von Tamoxifen verbessern. Dieser additive Effekt ist unabhängig vom
Hormonrezeptorstatus.

Nebenwirkungen/Zweitkarzinome

Besonders wichtig ist die Analyse von sekundär entstandenen Zweitkarzinomen sowie der nicht brustkrebsbedingten Mortalität. Zu den unter der Therapie entstandenen Zweitkarzinomen werden nur Malignome gerechnet, die zwischen der Erstdiagnose des Mammakarzinoms und dem Auftreten eines Rezidivs beziehungsweise dem Versterben der Patientin diagnostiziert wurden.
Mit einer relativen Risikoreduktion von 35 Prozent konnte der protektive Effekt einer Tamoxifen-Therapie auf kontralaterale Mammakarzinome bestätigt werden.
Unter den mit Tamoxifen behandelten Patientinnen (17 500) wurden 78 Endometriumkarzinome entdeckt, was gegenüber den 21 Fällen in den Kontrollgruppen einer absoluten Risikoerhöhung von 0,31 Prozent entspricht.
Das Risiko, an einem Endometrium-karzinom zu sterben, ist in der Tamoxifengruppe gegenüber den Kontrollen um 0,1 Prozent erhöht.
Zu berücksichtigen bleibt, daß Frauen unter Tamoxifen aufgrund ihrer besseren Prognose auch eine längere Risikozeit aufweisen, in der sie an einem Zweitkarzinom erkranken können.
Dadurch wird der protektive Effekt an der kontralateralen Brust verstärkt, das Endometriumkarzinomrisiko jedoch erhöht.
Für kolorektale Karzinome konnte keine signifikante Häufung gefunden werden.
Der postulierte kardio- und osteoprotektive Effekt von Tamoxifen hat sich bisher nicht in einer Verminderung nicht durch Brustkrebs bedingter Todesfälle ausgewirkt. Durch eine Ovarektomie wird die Rate kontralateraler Mammakarzinome nicht beeinflußt.
Bei mit Zytostatika therapierten Patientinnen ist sowohl die Rate nicht durch Brustkrebsbedingter Todesfälle als auch die Anzahl kontralateraler Mammakarzinome gegenüber den Kontrollgruppen nicht verändert, wobei genauere Auswertungen zum Beispiel bezüglich der Leukämieraten noch ausstehen.


Resümee

Alle Patientinnen haben von einer Chemotherapie einen Nutzen. Eine Kombinationstherapie scheint bei positivem Rezeptorstatus sinnvoll. Diese Aussage läßt sich jedoch sicherlich nicht grundsätzlich auf alle nodalnegative Patientinnen anwenden, da in den Chemotherapie-Studien der Anteil nodal-negativer Patientinnen mit hohem Risiko sehr groß war (die Zehn-Jahres-Überlebensraten lagen zwischen 70 und 75 Prozent).
Entscheidend aber für die weitere Optimierung der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms bleibt die Bereitschaft von Ärzten und Patientinnen, im Rahmen von klinischen Studien zu behandeln oder sich behandeln zu lassen.

Nur Untersuchungen mit ausreichenden Patientenzahlen können auch kleine Vorteile neuer Therapieverfahren aufzeigen. Motivierend für eine Patientin sollte hierbei die Möglichkeit einer verbesserten Therapie wie auch eine hochqualifizierte Betreuung im Rahmen solcher Therapiestudien sein.

An der Erarbeitung des Konsensus haben mitgewirkt:

J. H. Glick Philadelphia, USA
W. C. Wood Atlanta, USA
A. Goldhirsch Lugano, Schweiz
H. J. Senn St. Gallen, Schweiz
K. Antman New York, USA
M. Baum London, Großbritannien
J. Forbes Newcastle, Australien
B. Fisher Pittsburgh, USA
R. Gelber Boston, USA
M. Kaufmann Frankfurt, Deutschland
J. M. Kurtz Genf, Schweiz
H. Mouridsen Kopenhagen, Dänemark
K. Pritchard Toronto, Kanada
C.-M. Rudenstam Gothenburg, Schweden

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-755–758
[Heft 12]

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Manfred Kaufmann
Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe der J. W. Goethe-Universität Frankfurt (Main)
Theodor-Stern-Kai 7
60596 Frankfurt am Main

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