Die akute intermittierende Porphyrie

Die akute intermittierende Porphyrie (AIP) ist die häufigste akute Porphyrie. Symptomatische Patienten und asymptomatische Genträger weisen eine Reduktion der Aktivität des Enzyms PorphobilinogenDesaminase (PBG-D) von 50 Prozent auf, die für die Porphyrinsynthese ausreicht. Akute Porphyrieattacken treten auf, wenn die Hämsynthese durch Medikamente, Alkohol oder Infektionen gesteigert wird, die PBGDesaminase die Vorstufen aufgrund ihrer Reduktion nicht entsprechend umsetzen kann, so daß PBG akkumuliert.

Die Anfälle der akuten intermittierenden Porphyrie präsentieren sich klinisch als neuroviszerale Beschwerden (zum Beispiel akutes Abdomen) oder neurologische Ausfälle, die einen tödlichen Verlauf nehmen können. Bei Patienten mit AIP ist deshalb eine Familienanalyse zur Identifikation präsymptomatischer Genträger erforderlich, die mit Notfallausweisen versorgt und ausführlich über ihre Krankheit sowie Faktoren, die Attacken auslösen können, informiert werden. Die Identifizierung von Genträgern war bisher über eine Bestimmung der PBG-D-Aktivität in Erythrozyten nicht immer möglich, ist nun aber durch die molekulare Gendiagnostik erleichtert worden. Diese Entwicklung stellt ein interessantes Beispiel dafür dar, wie die Molekularbiologie für die Prophylaxe in der Inneren Medizin kontinuierlich an Bedeutung gewinnt (5).

Definition und Häufigkeit
Porphyrien sind vererbbare Störungen der Biosynthese von Häm (Grafik 1), das in acht enzymatischen Schritten aus Glycin und Succinyl-CoA gebildet wird (4, 11, 12). Jeder enzymatische Schritt kann von einem partiellen genetischen Defekt betroffen sein (Tabelle 1). Da die Gene aller Enzyme der Hämsynthese kloniert sind, kann die Molekularpathologie dieser Erkrankungen jetzt besser analysiert werden. Nach Verlauf und Symptomatik werden akute und chronische Porphyrien unterschieden. Die häufigste akute Porphyrie, die akute intermittierende Porphyrie (AIP), kommt durch einen partiellen Mangel an der Porphobilinogen-Desaminase zustande, die vier Moleküle PBG in ein Tetrapyrrol überführt. Sie tritt mit einer Inzidenz von 1 : 10 000 in den meisten Populationen auf, ist aber bei psychiatrischen Patienten wesentlich stärker verbreitet (1 : 500). Tatsächlich dürfte ihre Verbreitung wesentlich höher sein, da die AIP nur bei symptomatischen Patienten identifiziert wird. Die AIP manifestiert sich fast ausschließlich nach der Pubertät, Frauen werden öfter symptomatisch als Männer. Eine Reihe prominenter Menschen, unter ihnen Vincent van Gogh (9) oder König Georg III. von England, (13) sollen an der akuten Porphyrie gelitten haben.

Klinik
Auslösende Faktoren akuter Anfälle, die einige Tage, aber auch Monate dauern, sind Medikamente, Alkohol oder Infektionen. Die Anfälle präsentieren sich klinisch als akutes Abdomen oder neurologische Ausfälle, die einen letalen Verlauf nehmen können. Die Diagnose der Erkrankung bei den Patienten, die häufig über die Nothilfe gesehen werden, ist deshalb außerordentlich wichtig. Leitsymptome der akuten Porphyrie sind intermittierend (bei einzelnen Patienten aber auch chronisch) auftretende neurologische und psychiatrische Symptome (siehe Textkasten "Symptome"). Am häufigsten sind eine autonome Neuropathie, die abdominelle Koliken (akutes Abdomen), Übelkeit, Erbrechen oder Obstipation verursacht, eine Tachykardie und ein labiler Hochdruck. Motorische Lähmungen wie die der Atem-Muskulatur können lebensbedrohlich werden. Neben den neuroviszeralen Beschwerden treten neuropsychiatrische Symptome wie Krampfanfälle, Koma, Angst, depressive Verstimmung, Halluzinationen, Lähmungen oder Areflexien auf (3). Obwohl die abdominellen Beschwerden die Symptomatik dominieren, kann jeder Teil des Nervensystems betroffen sein. Die neurologischen Symptome sind im allgemeinen reversibel, müssen sich aber nicht zurückbilden. Die Vielfalt der Symptome hat dazu geführt, daß diese Porphyrie auch als interdisziplinäre Erkrankung bezeichnet wird.

Pathogenese
Die Symptome der AIP werden auf eine neurologische Dysfunktion zurückgeführt, die mit Hilfe von Elektromyographie und Nervenleitgeschwindigkeitsmessung nachweisbar ist. Im histologischen Bild finden sich bei autonomen und peripheren Nerven Störungen des Aufbaus der Myelinscheide sowie eine Vakuolisierung und ein Abbau von Axonen. Die meisten Stoffe, die eine Porphyrieattacke verursachen, entziehen über eine Induktion der Synthese des Hämoproteins Cytochrom P450 Häm dem intrazellulären Hämpool. Die damit verbundene Reduktion der Hämkonzentration bewirkt eine Stimulierung der d-ALA-Synthase (des ersten Enzyms der Hämsynthese (Grafik 1), die vermehrt d-Aminolävulinat bildet. Dieses wird durch die d-ALADehydratase in Porphobilinogen umgewandelt. Da die Enzymaktivität der PBG-D aufgrund einer Genmutation reduziert ist, wird PBG langsamer in Uroporphyrinogen III überführt. Dadurch kommt es zu einem Anstau und konsekutiver Überflutung des Organismus mit diesem Zwischenprodukt der Porphyrinbiosynthese. Metaboliten der Hämsynthese wie Porphobilinogen beziehungsweise dessen Vorstufe d-Aminolävulinat oder auch ein Hämmangel werden deshalb als Ursachen für die neuropathologischen Veränderungen der akuten Porphyrien diskutiert. Ein besseres Verständnis wird von Un-tersuchungen an Mäusen erwartet, bei denen die Aktivität der PBG-Desaminase durch Genmanipulation (Knock-out-Mäuse) so weit reduziert ist, daß neurologische Störungen auftreten. Bei diesen Versuchstieren finden sich eine deutliche erhöhte dAminolävulinat-Ausscheidung im Urin nach Gabe von Medikamenten wie Phenobarbital (eine herabgesetzte motorische Funktion) und im histologischen Bild eine axonale Neuropathie (8).

Diagnostik
Da eine Rotverfärbung des Urins nur bei etwa 50 Prozent der Patienten mit akuter Porphyrie auftritt, ist bei klinischem Verdacht auf eine akute Porphyrie die qualitative Untersuchung des Urins auf Porphobilinogen (PBG) mit dem Schwarz-Watson-Test angezeigt. Zur Diagnosesicherung reicht eine Spontanurinprobe von etwa 20 ml aus. Für Verlaufskontrollen ist die quantitative Bestimmung von PBG und d-Aminolävulinat im 24Stunden-Sammelurin erforderlich. Im schubfreien Intervall kann die Ausscheidung von PBG in den Urin aber normal sein. Die Differentialdiagnose von anderen Formen der akuten Porphyrie erfolgt durch die Analyse von Stuhl-Porphyrinen. Die Diagnose kann durch die Bestimmung der PBG-Desaminase-Aktivität im Erythrozyten gesichert werden. Da bei der AIP die meisten Personen mit klinisch latenter Erkrankung normale Urin-PBGWerte aufweisen, ist die PBG-Desaminasebestimmung in Erythrozyten die geeignete Methode zum Nachweis von Genträgern dieser Erkrankung. Die Aktivität des Enzyms ist jedoch großen Schwankungen unterworfen, so daß die Identifizierung von Genträgern nicht immer möglich ist (6). Dies ist aber von großer klinischer Bedeutung, da die akuten Attacken bedrohlich werden können. Hier sind in jüngster Zeit durch die molekulare Gendiagnostik entscheidende Fortschritte erzielt worden. Das Gen für die PBG-Gendiagnostik liegt beim Menschen auf dem langen Arm von Chromosom 11 (11q24). Es ist wie die aller anderen Enzyme der Porphyrinbiosynthese zwischenzeitlich kloniert worden und damit einer molekularen Analyse zugänglich geworden. Das Gen umfaßt 10 000 Basenpaare (10 kb) und enthält 15 Exons (proteinkodierende Regionen), die durch 14 Introns (nichtkodierende Regionen) unterbrochen werden. Durch einen als Spleißen bezeichneten Vorgang werden aus der Vorstufe der mRNA die Introns entfernt, so daß die mRNA entsteht, die für die Biosynthese des Proteins an den Ribosomen (Translation) verwendet wird. Wo die Ablesung eines Gens beginnt, wird durch den Promotor bestimmt. Für das PBG-Desaminasegen existieren zwei Promotoren: Der Promotor I, der "vor" dem Exon 1 (flankierende 5’Region) liegt, ist in allen Geweben aktiv und führt zur Bildung einer Vorstufen-mRNA, aus der nicht nur die Introns 1 bis 14, sondern auch Exon 2 durch Spleißen entfernt werden. Der Promotor II, der im Intron 1 liegt, ist nur in Erythroblasten aktiv und führt zur Bildung einer VorstufenmRNA, der das Exon 1 fehlt. Wie die fertige mRNA am Ribosom translatiert wird, wird durch sogenannte Startcodons (AUG) bestimmt: Da das erste AUG-Codon erst im Exon 3 auftritt, fehlt der fertigen PBGDesaminase ebenfalls die Information für das Exon 2. Somit werden gewebespezifisch zwei Enzymproteine gebildet, die sich durch den Besitz der in Exon 1 enthaltenen Information (17 Aminosäuren) voneinander unterscheiden (ein Gen ® zwei Isoenzyme). Die Enzyme sind wahrscheinlich unterschiedlich regulierbar, was für die spezifischen Bedingungen der Hämsynthese im Knochenmark und in der Leber von Bedeutung ist. Durch diesen komplexen Aufbau spielt auch eine Rolle, in welchem Bereich des Gens Mutationen auftreten. Mutationsanalysen bei Patienten mit AIP haben gezeigt, daß über 60 verschiedene Mutationen im PBG-Desaminase-Gen auftreten können. Mutationen im Exon 1 und Intron 1 führen nur zu Konsequenzen im ubiquitären Isoenzym I, aber nicht im Erythroblastenenzym. Mutationen im Exon 2 besitzen weder für das eine noch das andere Enzym Folgen, da das Exon in beiden fehlt. Mutationen in den Exons 3 bis 15 beziehungsweise den Introns 3 bis 14 betreffen dagegen beide Enzyme. Die meisten bisher identifizierten Mutationen sind für Porphyriefamilien typisch und werden deshalb auch als private Mutationen bezeichnet. Zwei Mutationen kommen dagegen häufiger vor: Die Mutation in Position 198 im Exon 10, durch die aus einem Tryptophanrest ein Kettenabbruchsignal wird, wurde bei einer Analyse von 35 AIP-Patienten in Schweden bei allen Probanden nachgewiesen (1). Ähnliches gilt für die Mutation in Position 116 (Arginin ® Tryptophan) im Exon 8, die häufig bei holländischen AIP-Patienten vorkommt. Aufgrund der Fülle der bisher bekannt gewordenen Mutationen und der Tatsache, daß in Zukunft noch weitere identifiziert werden, ist die Mutationsanalyse bei AIP-Patienten gegenwärtig noch mit einem hohen technischen Aufwand verbunden: Für das Screening auf Mutationen müssen bestimmte DNA-Abschnitte mit der Polymerasekettenreaktion amplifiziert und dann mit Verfahren wie der RFLP (Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus), DGGE (denaturierende Gradienten-Gelelektrophorese) oder SSCP (Einzelstrang-Konformations-Analyse) untersucht werden. Findet sich ein Hinweis auf das Vorliegen einer Mutation, so wird diese anschließend mit der DNA-Sequenzierung identifiziert. Mit einem solchen Ansatz kann ein hoher Prozentsatz an Mutationen nachgewiesen werden, wie wir kürzlich bei Patienten mit einer anderen genetischen Erkrankung (M. Gaucher) belegen konnten (7). Es ist anzunehmen, daß die Weiterentwicklung dieser Methoden in Zukunft die schnelle Mutationsanalyse auch bei Erkrankungen, denen eine ausgeprägte molekulare Heterogenität zugrundeliegt, erlauben wird. Ist nun die Mutation bei einem Patienten identifiziert, so kann anschließend eine Familienanalyse zur Identifizierung von Genträgern durchgeführt werden.
Dies soll an einer Familie mit 18 Mitgliedern einer Patientin mit AIP erläutert werden, bei der im Jahre 1987 eine akute Porphyrie als Ursache eines lebensbedrohlichen Komas diagnostiziert worden war (10). Bei dieser Patientin lag die PBG-Desaminase-Aktivität im Erythrozyten im Normbereich. Dies wies auf das Vorliegen einer seltenen, bisher nur bei einzelnen Familien in Holland und Skandinavien (Finnland und Schweden) beschriebenen Variante hin, bei der verschiedene Mutationen im Übergang von Exon 1 zu Intron 1 dazu führen, daß nur die Bildung des ubiquitären (Reduktion auf 50 Prozent Enzymaktivität), aber nicht des ErythrozytenEnzyms betroffen ist (2). Diese Mutation stört den Spleißvorgang, so daß das Enzym nicht mehr gebildet werden kann. PCR-Amplifizierung und Sequenzierung dieser Region des Gens unserer Patientin zeigten, daß auch bei ihr eine derartige Mutation vorliegt (G ® A-Transition im Nukleotid 1 von Intron 1, roter Pfeil in Grafik 2). Zur Familienanalyse haben wir Lymphozyten aus dem Blut von 18 Familienmitgliedern gewonnen, aus denen anschließend DNA isoliert wurde und der Abschnitt des PBG-Desaminase-Gens, der diese Mutation enthält (oder auch nicht), durch die Polymerasekettenreaktion (PCR) amplifiziert wurde. Mit Hilfe der Gelelektrophorese mit Denaturierungsgradienten (DGGE) werden die amplifizierten Fragmente innerhalb von Stunden getrennt (Abbildung 1). Im Gegensatz zu Gesunden, die eine Bande aufweisen, zeigen die Patientin (Nr. 12) und sieben Genträger drei Banden. Die Patientin hat das defekte Gen von ihrer Mutter geerbt (Nr. 17), die es auch an drei Brüder der Patientin (Nr. 6 und 9 sowie einen zwischenzeitlich Verstorbenen) weitergegeben hat (Grafik 3). Damit ist der schnelle und eindeutige Genträger-Nachweis möglich. Mit Hilfe der klassischen biochemischen Analyse waren im Jahre 1987 zwar zwei Geschwister, nicht aber der Sohn der Patientin als Genträger identifiziert worden. Die Genträger erhalten Notfallausweise und eine ausführliche Information über ihre Krankheit sowie über die Faktoren, die akute Attacken auslösen können.

Auslösende Faktoren
Interessanterweise entwickeln nur 10 bis 20 Prozent aller AIP-Genträger Symptome, die dann allerdings lebensbedrohlichen Charakter annehmen können. Warum die übrigen zeit ihres Lebens asymptomatisch bleiben, ist noch unklar. Drei wesentliche Faktoren können Porphyrieanfälle hervorrufen: Medikamente (siehe Textkasten "Medikamente"), endokrine Umstellungen Menarche, Menopause, Einnahme von Sexualhormonen), Kalorienmangel (zum Beispiel Beginn einer Nulldiät zur Gewichtsabnahme) und Streßsituationen wie Infekte, Operationen oder exzessiver Alkohol- oder Nikotingenuß. Ein Teil der Medikamente wirkt über die Induktion von Cytochrom P450, dessen vermehrte Synthese Häm dem Hämpool entzieht, so daß die Hämsynthese stimuliert wird und aufgrund der reduzierten PBGDesaminaseaktivität eine Akkumulation von PBG und d-ALA auftritt. Der Einfluß von Streßsituationen wird möglicherweise über Zytokine vermittelt. Bei einzelnen AIP-Patienten kann die auslösende Ursache nicht ermittelt werden.

Therapie
Entscheidend sind die Identifikation der Noxe, die die akute Attacke provoziert hat, und deren sofortiges Absetzen. Akute Porphyrieattacken werden durch Gabe von Glukose behandelt, das die d-ALA-Synthase hemmt (sogenannter Glukoseeffekt). Spricht der Patient nicht ausreichend auf Glukose an, so ist die Gabe von HämArginat (Normosang, seit kurzem in Deutschland vertrieben) angezeigt. Durch die Zufuhr von Häm wird das erste Enzym der Hämsynthese und damit die Bildung von PBG gehemmt. Bei Patienten mit Hyponatriämie ist eine vorsichtige Natriumsubstitution notwendig. Schmerzen, die häufig auftreten und schwer sein können, werden durch Pethidin behandelt, schweres Erbrechen mit Ondansetron. Wenn Tachykardie oder Hochdruck therapiepflichtig werden, ist die Gabe von Propanolol angezeigt.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-3407-3412
[Heft 50]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Petro E. Petrides
Medizinische Klinik und Poliklinik III
Klinikum Großhadern der
LMU München
Marchioninistraße 15
81377 München

Literatur

1. Andersson C, Thunell S, Floderus Y et al.: Diagnosis of acute intermittent porphyria in northern Sweden: an evaluation of mutation analysis and biochemical methods. J Int Med 1995; 237: 301-308.

2. Bourgeois F et al.: DGGE for rapid detection of latent carriers of a subtype of acute intermittent porphyria with normal erythrocyte porphobilinogen deaminase activity. Clin Chem 1992; 38: 93-95.

3. Crimlisk HL: The little imitator - porphyria: a neuropsychiatric disorder. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 319-328

4. Doss M: Therapie und Prävention hepatischer Porphyrien. In. Nilius R, Paquet KJ (Hrsg): Lebererkrankungen. Basel: Karger, 1995; 100-111.

5. Gross WL. Zunehmender Einfluß der Molekularbiologie auf die innere Medizin. Dt Ärztebl 1996; 93: A2091-2093 (Heft 33)

6. Lamon JM et al.: Family evaluations in acute intermittent porphyria using red cell uroporphyrinogen I synthetase. J Med Genet 1979; 16: 134-139.

7. LeCoutre P, Demina A, Beutler E, Beck M, Petrides PE: Molecular analysis of Gaucher disease: distribution of eight mutations and the complete gene deletion in 27 patients from Germany. Human Genetics 1997; 99: 816-821.

8. Lindberg RLP et al.: Porphobilinogen deaminase deficiency in mice causes a neuropathy resembling that of human hepatic porphyria. Nature Genetics 1996; 12: 195-199.

9. Loftus LS, Arnold WN: Vincent van Gogh's illness: acute intermittent porphyria. Brit Med J 1991; 303: 1589-1591.

10. Mezger J, Holler E, Jakob K: Abdominelle Schmerzattacken und Hyponatriämie. Internist 1987; 28: 615-619 und 829.

11. Petrides PE: Häm und Gallenfarbstoffe. In: Löffler G, Petrides PE: Biochemie und Pathobiochemie. 5. Auflage. Heidelberg, New York: Springer-Verlag, 1997; 601-621.

12. Ponka P: Tissue specific regulation of iron metablism and heme synthesis: Distinct control mechanisms in erythroid cells. Blood 1997; 89: 1-25.

13. Warren MJ et al.: The maddening business of King George III and porphyria. TIBS 1996; 21: 229-234.