ArchivDeutsches Ärzteblatt50/1997Orthostatische Hypotonie: Pathophysiologie, Differentialdiagnose und Therapie

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Orthostatische Hypotonie: Pathophysiologie, Differentialdiagnose und Therapie

Dtsch Arztebl 1997; 94(50): A-3413 / B-2877 / C-2673

Braune, Stefan; Lücking, Carl Hermann

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LNSLNS Die Symptome der orthostatischen Hypotonie sind häufig unspezifisch und werden deshalb differentialdiagnostisch nicht immer ausreichend berücksichtigt. Zugrundeliegende Ursachen sind unerwünschte medikamentöse Wirkungen, relativer Volumenmangel, kardiale und endokrinologische Erkrankungen sowie neurologische Erkrankungen wie Multisystematrophie, Morbus Parkinson oder Polyneuropathien. Die primäre Diagnostik ist einfach durchführbar. Die Therapie erfolgt in Abhängigkeit von der Genese und dem Schweregrad mit physikalischen und pharmakologischen Maßnahmen.


Der Begriff orthostatische Hypotonie (OH) repräsentiert primär einen meßtechnischen Befund. Die OH ist als Abfall des systolischen Blutdrucks um mindestens 20 mmHg oder des diastolischen Blutdrucks um mindestens 10 mmHg im Stehen innerhalb von drei Minuten nach dem Aufstehen im Vergleich zu den Ruhewerten im Liegen definiert (7). Sie stellt keine eigenständige Krankheitsentität dar. Diese Blutdruckdysregulation kann symptomatisch oder asymptomatisch sein. Die möglichen Symptome der OH sind im einzelnen unspezifisch. Dazu gehören Schwindel, präsynkopale Bewußtseinsstörungen, Synkopen mit plötzlichem "Schwarzwerden vor Augen", Schwäche, Abgeschlagenheit und ein schmerzhaftes Druckgefühl occipital sowie im Nacken/Schulterbereich, der sogenannte "Kleiderbügel-Schmerz" (21). Diagnostisch wichtig sind das Zusammentreffen mehrerer dieser Symptome sowie deren Abhängigkeit beziehungsweise Verschlechterung durch die aufrechte Körperposition und sofortige Besserung im Sitzen oder Liegen (11). Dieser Symptomkomplex ist zumeist morgens und vormittags beeinträchtigender als in den Abendstunden. Innerhalb der ersten 30 Minuten nach einer Mahlzeit kann eine postprandiale Verschlechterung der OH auftreten (14). Eine differentialdiagnostische Klärung der Ursache muß vor Therapiebeginn herbeigeführt werden.


Differentialdiagnostik der orthostatischen Hypotonie


Als unerwünschte medikamentöse Nebenwirkung
Dies ist eine der häufigsten Ursachen (Tabelle 1). Die Mechanismen der Blutdrucksenkung bei Antihypertensiva, Diuretika und Vasodilatatoren sind offensichtlich. Tri- und tetrazyklische Antidepressiva können ebenso wie Neuroleptika aus den Gruppen der Phenothiazine und Butyrophenone über ihre die a-I-Adrenorezeptoren blockierende Wirkung in der Gefäßmuskulatur Hypotonien auslösen. Die Parkinson-Medikamente L-Dopa und Dopamin-Agonisten induzieren durch die teilweise D1-selektive Wirkung an Nierenblutgefäßen mit Steigerung der Nierendurchblutung einen vermehrten Abfluß von Blutvolumen ins mesenteriale Gefäßbett. Ferner haben diese Substanzen eine natriuretische Wirkung auf Tubuluszellen der Niere, was zu vermehrter renaler Flüssigkeitsausscheidung führt. Über die D2-Rezeptor-vermittelte Hemmung der Noradrenalinfreisetzung aus sympathischen Varikositäten kann die Möglichkeit zur Vasokonstriktion beeinträchtigt werden. Dabei führt LDopa zumeist nur in der Anfangsphase nach Beginn der Therapie zu vermehrten orthostatischen Blutdruckabfällen (12, 22). Nach langfristiger Einnahme konnte kein gesicherter Einfluß von L-Dopa mit Decarboxylase-Hemmer auf die kardiovaskuläre Regulation nachgewiesen werden (17, 22, 28, 29). Andere Dopaminagonisten können zwar den Ruheblutdruck senken, beeinflussen aber ebenfalls die kardiovaskulären Regulationsmechanismen nicht (6, 12, 18, 32). Die seltenen orthostatischen Regulationsbeschwerden unter NMDA-Antagonisten wie Amantadin sind vom Mechanismus her unklar.


Bei neurologischen Erkrankungen
Hier steht die orthostatische Hypotonie repräsentativ für eine Mitbeteiligung des autonomen Nervensystems im Rahmen der Grunderkrankung. Sie tritt bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der seltenen isolierten autonomen Insuffizienz ohne zusätzliche neurologische Defizite (früher "idiopathische orthostatische Hypotonie" oder "pure autonomic failure"), zusammen mit einem Morbus Parkinson oder einer Multisystematrophie auf (Tabelle 2). Polyneuropathien unterschiedlicher Genese können auch das autonome Nervensystem einbeziehen und eine OH verursachen. Prinzipiell sind bei diesen Erkrankungen alle Funktionen des autonomen Nervensystems betroffen, wenn auch unterschiedlich schwer ausgeprägt. Bei tetraplegischen Patienten mit kompletter Myelonläsion kranial von C5 sind die efferenten sympathischen Bahnen im Zervikalmark unterbrochen. Bei dem seltenen Dopamin-b-Hydroxylase-Mangelsyndrom ist aufgrund des Enzymdefektes isoliert die Synthese von Noradrenalin unmöglich.
In Abhängigkeit von der Ursache sind unterschiedliche Anteile des autonomen Nervensystems betroffen. Bei Polyneuropathien ist der postganglionäre, periphere Schädigungstyp des autonomen Nervensystems ebenso offensichtlich wie die Schädigung spinaler sympathischer Efferenzen bei zervikalen Myelonläsionen. Histopathologische Untersuchungen und In-vivo-Studien bei den neurodegenerativen Krankheitsbildern zeigen bei der Multisystematrophie eine Schädigung des zentralen und präganglionären autonomen Nervensystems, die zu einer insuffizienten, efferenten, neuronalen Aktivität, aber auch zu einer Insuffizienz neurohormonaler Regulationsmechanismen einschließlich der Achse Hypothalamus-Hypophyse führt (10, 15, 19, 25). Bei der isolierten autonomen Insuffizienz ist das Läsionsmuster auf die ganglionären und postganglionären Anteile beschränkt. Die Beteiligung des autonomen Nervensystems beim Morbus Parkinson scheint auch auf einer Schädigung der postganglionären Efferenzen zu beruhen (3, 24). Allerdings sind die präganglionären und zentralen Anteile bisher nicht ausreichend untersucht, um hierzu abschließend Stellung nehmen zu können.


Bei internistischen Erkrankungen
Die möglichen Ursachen für die orthostatischen Hypotonien aufgrund verminderter kardialer Auswurfleistung beziehungsweise endokrinologischer Erkrankungen sind in Tabelle 1 dargestellt. Eine detaillierte Erörterung würde den Rahmen dieses neurologisch orientierten Übersichtsartikels sprengen, so daß hierzu die internistische Fachliteratur empfohlen wird. Hervorzuheben ist als häufige Ursache der relative intravasale Volumenmangel, der insbesondere bei älteren Patienten durch unzureichende orale Flüssigkeitszufuhr eine wichtige Rolle spielt. Bei dieser Patientengruppe liegen oft multiple Ursachen vor, die additiv zur OH beitragen. In einer großen Populationsstudie fand sich bei 28 Prozent der Personen über 65 Jahre eine OH (20).


Diagnostik
Zur Diagnostik der OH ist eine Stehzeit von drei Minuten ausreichend, da bei Normalpersonen die Blutdruckgegenregulation nach dem Aufstehen im Mittel nach 19 Sekunden mit einer oberen Normalgrenze von 38 Sekunden abgeschlossen ist (4). Wichtig ist die Einhaltung einer konstanten Liegezeit vor dem Aufstehen, da diese die kardiovaskuläre Regulation beeinflußt. Folgendes Testprotokoll entspricht den Vorgaben der Konsensus-Konferenz von 1996 (7) und wurde unsererseits an einem Kollektiv von 136 Personen zwischen 18 und 85 Jahren validiert: vier Minuten Liegen; Messung des Blutdrucks in Ruhe; Messung des Blutdrucks nach einer, zwei und drei Minuten Stehzeit. Die Normalgrenzen wurden bei der Definition der OH bereits erwähnt. Wegen der hohen physiologischen Variabilität kardiovaskulärer Parameter (5) können Wiederholungsmessungen notwendig sein, bevor eine OH gesichert werden kann. Bei älteren Patienten mit überwiegend nicht-neurologischen Ursachen der Hypotonie wurde eine Sensitivität von etwa 80 Prozent für einen einmaligen, standardisierten Orthostasetest gezeigt (31). Messungen am Vormittag sind aufgrund des inversen zirkadianen Blutdruckrhythmus bei autonomer Insuffizienz geeigneter. Bei neurodegenerativen Erkrankungen mit autonomer Insuffizienz finden sich typischerweise hypertone Blutdruckwerte im Liegen, was zusammen mit einem relevanten Abfall im Stehen als weiteres Indiz für das Vorliegen einer autonomen Blutdruckregulationsstörung gewertet werden kann. Eine zeitgleiche Herzfrequenzerfassung ist für die Diagnosestellung nicht notwendig. Von einer Überinterpretation entsprechend der von Schellong 1938 (23) vorgeschlagenen Einteilung sollte Abstand genommen werden. Eine 24-Stunden-Blutdruckmessung zusammen mit einem Tagebuch kann zusätzliche Informationen über das Ausmaß der OH und der individuellen Beeinträchtigung liefern.
Nach Sicherung einer OH sollte zunächst den häufigsten Ursachen nachgegangen werden, das heißt, die Medikation überprüft und falls notwendig modifiziert, eine ausreichende orale Flüssigkeitszufuhr gewährleistet sowie eine Hypothyreose ausgeschlossen werden. Besteht ein entsprechender klinischer Verdacht, müssen auch die anderen in Frage kommenden kardialen und endokrinologischen Ursachen abgeklärt beziehungsweise eine weiterführende neurologische Abklärung in die Wege geleitet werden. Scheint eine neurologische Grunderkrankung vorzuliegen, ist eine spezifische Diagnostik des autonomen Nervensystems in einem spezialisierten Labor notwendig. Untersuchungen mit verschiedenen Provokationsmanövern, die Bestimmung hormonaler Parameter, Szintigraphie kardialer sympathischer Efferenzen sowie die Testung der Sudomotorik und Diagnostik der Blasenfunktion ermöglichen anhand des Läsionsmusters des autonomen Nervensystems zusammen mit der neurologischen Befundkonstellation eine diagnostische Zuordnung und Therapieplanung.


Therapie
Indikation und Ziel der Therapie der OH ist die Lebensqualität des Patienten, der in seiner Mobilität und Selbständigkeit beeinträchtigt sowie durch präsynkopale Episoden und Synkopen sekundär gefährdet ist.


Hypotonie als unerwünschte medikamentöse Wirkung
Bei der OH im Zusammenhang mit der Gabe von tri- oder tetrazyklischen Antidepressiva kann eine Umsetzung auf selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Fluvoxamin, Fluaxetin oder Paroxetin die Symptomatik bessern. Ist bei Patienten mit Morbus Parkinson wahrscheinlich ein Dopa-Agonist für die orthostatischen Beschwerden verantwortlich, kann eine Umsetzung auf a-Dihydroergocryptin sinnvoll sein, das weniger hypotone Nebenwirkungen induziert. Wenn derartige Modifikationen wegen der Grunderkrankung nicht möglich sind, sollten bei relevanter Beeinträchtigung des Patienten weitere Therapieoptionen genutzt werden.


Hypotonie bei neurologischen und internistischen Erkrankungen
Eine spezifisch angreifende Therapie der OH ist nur bei dem sehr seltenen Dopamin-b-Hydroxylase-Mangel durch die Substitution von L-threo-3,4-Dihyroxyphenylserin sowie bei den meisten Polyneuropathien durch eine frühzeitige Therapie der Grunderkrankung möglich.
Bei allen anderen Ursachen stehen zwei Therapieprinzipien zur Auswahl: physikalische und pharmakologische Maßnahmen (Grafik 1). Beide zielen auf eine Vermehrung des intravasalen Volumens sowie auf eine Reduktion des versackenden Blutvolumens beim Aufstehen beziehungsweise Stehen. Nur wenige Pharmaka sind in kontrollierten Studien in ihrer Wirksamkeit belegt. Andere, wie zum Beispiel das Somatostatin-Analogon Octreotid oder Somatostatin selbst, müssen subkutan injiziert werden oder haben häufige unangenehme Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Clonidin und Yohimbin. Deshalb beschränkt sich diese Darstellung auf etablierte und in Deutschland erhältliche Substanzen.


Physikalische Maßnahmen
Bei mild ausgeprägter OH sind physikalische Maßnahmen ausreichend. Eine Erhöhung des intravasalen Volumens kann mittels verschiedener Maßnahmen erreicht werden:
« Erhöhung der oralen Flüssigkeitszufuhr bis zu drei Litern/Tag,
vermehrte orale Salzaufnahme bis zu 3 x 1 200 mg/Tag,
­ Hochlagerung des Oberkörpers während der Nachtruhe um mindestens 12°, besser 45° gegenüber der Horizontalen. Letzteres führt zur Abnahme der nächtlichen Natrium- und Urinvolumenausscheidung aufgrund einer vermehrten Renin-Ausschüttung bei vermindertem renalem Perfusionsdruck (1) sowie einer vermehrten Ausschüttung von antidiuretischem Hormon bei herabgesetztem atrialen und pulmonalen Füllungsdruck. Diese Flüssigkeitsretention dokumentiert sich in einer Zunahme des Körpergewichts um 0,5 bis 3,0 kg innerhalb von fünf bis sieben Tagen, möglicherweise in Abhängigkeit vom Grad der Hochlagerung. Bei Patienten mit isolierter autonomer Insuffizienz konnte damit die maximale Stehzeit von unter drei Minuten auf mehr als zehn Minuten gesteigert und ihre Mobilität im Alltag deutlich verbessert werden (27).
Maßangefertigte Strumpfhosen reduzieren durch den Kompressionseffekt auf venöse Gefäße das Versacken von Blutvolumen beim Aufstehen. Aufgrund von Erfahrungswerten wird ein Druck des Gewebes von 30 bis 40 mmHg am Sprunggelenk empfohlen. Um eine maximale Wirkung zu erreichen, sollten die Strumpfhosen morgens vor dem ersten Aufstehen noch im Liegen angezogen werden. Allerdings ist das An- und Ausziehen gerade beim bewegungseingeschränkten Patienten häufig schwierig, beziehungsweise das Tragen bei höheren Lufttemperaturen wird nur schlecht toleriert. Ein- bis zweimal pro Jahr werden Neuanfertigungen notwendig, da die Elastizität nachläßt. Ob ein Bauchgürtel mit eingearbeiteter umlaufender Manschette, die wie eine Blutdruckmanschette auf 20 mmHg aufgepumpt wird (26), diese Akzeptanzprobleme bei gleichzeitig ausreichender Wirksamkeit lösen wird, bedarf weiterer Untersuchungen. Wenn es die Beweglichkeit des Patienten erlaubt, kann durch Überkreuzen der Beine im Stehen, der sogenannten "Cocktail-Party-Stellung", oder Hinknien oder Hinhocken eine Stabilisierung des Blutdrucks erreicht beziehungsweise eine drohende Synkope abgewendet werden (30). Die Verschlechterung der OH innerhalb der ersten halben Stunde nach Mahlzeiten beruht auf einer insuffizienten Erhöhung der kardialen Auswurfleistung, der Noradrenalinsekretion sowie des Gefäßwiderstandes als Gegenreaktion auf die vasodilatatorische Wirkung von intestinalen und pankreatischen Peptiden. Da insbesondere der Kohlenhydratanteil für das Absinken des Blutdruckes verantwortlich ist (13), sollte dessen Tagesmenge auf mehrere kleine Mengen über den Tag verteilt werden.
Die Möglichkeiten der physikalischen Therapie können häufig krankheitsbedingt oder motivationsabhängig nur teilweise praktisch umgesetzt werden. Damit wird in vielen Fällen eine zusätzliche pharmakologische Therapie notwendig.


Pharmakologische Maßnahmen
Das Mineralkortikoid Fludrocortison (zum Beispiel Astonin H) erhöht über seine flüssigkeitsretenierende Wirkung das intravasale Volumen. In niedriger Dosierung von 0,1 mg/Tag, wie sie häufig in Anfangsstadien einer OH ausreichend ist, induziert es ferner eine Sensibilisierung adrenerger Rezeptoren auf sympathischen Neuronen, wodurch die körpereigenen Monoamine in ihrer Wirkung verstärkt werden. Bei ausgeprägter OH hat es sich als hilfreich erwiesen, initial mit einer höheren Tagesdosis von 0,3 bis 0,5 mg/Tag über etwa drei Tage eine rasche Volumenvermehrung zu erreichen, die nachfolgend unter 0,1 bis 0,2 mg/Tag stabilisiert wird. Entsprechend dem physiologischen Sekretionsmuster sollte die Einnahme der Tagesdosis morgens erfolgen.
Durch direkt oder indirekt wirksame Sympathomimetika wird eine vermehrte systemische Vasokonstriktion induziert. Die Halbwertszeit liegt bei praktisch allen Zubereitungen mit sofortiger Freisetzung zwischen zwei und vier Stunden. Nach oraler Einnahme werden zumeist über 90 Prozent der Dosis resorbiert. Allerdings unterliegen die meisten Substanzen einem erheblichen sogenannten First-pass-Effekt, wodurch sich die absolute Bioverfügbarkeit auf meist 20 bis 30 Prozent vermindert. Das pharmakologisch inaktive Midodrin ist davon nicht betroffen, sondern wird nach vollständiger Resorption in den direkt a-sympathomimetisch wirksamen Metaboliten De-Glymidodrin umgewandelt, so daß hierfür eine absolute Bioverfügbarkeit von über 90 Prozent erhalten bleibt. Die absolute Bioverfügbarkeit bei Dihydroergotamin-Präparaten liegt im Vergleich dazu deutlich niedriger bis maximal 1,5 Prozent, zusammen mit einer hohen interindividuellen Variabilität, weshalb bei Patienten mit OH auch keine relevante Wirksamkeit gefunden werden konnte (2) und diese Substanzklasse heute nicht mehr Mittel der ersten Wahl bei der Therapie der OH ist. Allerdings kann durch die zeitgleiche Einnahme von Dihydroergotamin die Bioverfügbarkeit eines Sympathomimetikums etwa verdoppelt werden (9).
Bei mäßiger Ausprägung der OH und intakten postganglionären sympathischen Efferenzen zu Vasokonstriktoren und Kapazitätsgefäßen können gemischt direkt und indirekt wirkende Sympathomimetika eingesetzt werden wie zum Beispiel das a- und b-Sympathomimetikum Etilefrin (zum Beispiel Effortil), das auch in einer Depotzubereitung zur Verfügung steht. Bei neurodegenerativen Erkrankungen mit ausgeprägter Schädigung sympathischer Efferenzen kann damit häufig aber keine klinisch zufriedenstellende Anhebung des Blutdrucks erreicht werden. Dann sollten direkt wirksame a-Sympathomimetika wie Midodrin (zum Beispiel Gutron) oder Norfenefrin (zum Beispiel Norfenefrin retard forte-ratiopharm mit 45 mg/Tablette) eingesetzt werden. Eine gebräuchliche Anfangsdosis wäre zum Beispiel für Midodrin 2,5 mg alle drei bis vier Stunden. Die Wirksamkeit dieses Sympathomimetikums ist als einzige Substanz mit ausreichenden kontrollierten Studien bei Patienten mit autonomer Insuffizienz belegt (8, 16). Bei manchen Patienten müssen die üblichen Höchstdosierungen überschritten werden. So wurden in kontrollierten Studien Tagesdosen bis 40 mg Midodrin gut vertragen. Unverträglichkeiten, wie Kribbeldysäthesien und pilomotorische Reaktionen (55 Prozent), sowie gastrointestinale Beschwerden (13 Prozent) unter Midodrin oder Blasenentleerungsstörungen bei anderen Sympathomimetika zeigen sich zumeist rasch. Ein Präparatewechsel oder eine Verteilung auf niedrigere Dosen in kürzeren Abständen kann Abhilfe schaffen. Als wichtigste Gegenanzeigen für Sympathomimetika sind das Glaukom oder die koronare Herzkrankheit zu beachten. Bei postganglionärer Schädigung sympathischer Efferenzen kann unter Sympathomimetika initial eine Denervierungshypersensibilität auftreten, die in den ersten drei bis vier Tagen deutliche Blutdruckanstiege bei nur geringen Dosierungen induziert, bevor sich die normale Dosis-Wirkungskurve einstellt. Die letzte Gabe von Sympathomimetika sollte nicht nach 17.00 Uhr erfolgen, da Patienten mit autonomer Insuffizienz aufgrund des inversen zirkadianen Blutdruckrhythmus nachts im Liegen zum Teil deutlich hypertone Blutdruckwerte haben. Auch wenn es keine generell akzeptierten Grenzwerte gibt, erscheinen Werte bis systolisch 180 mmHg tolerabel, bevor durch Oberkörperhochlagerung um 45° oder die Gabe von Kalzium-Antagonisten eine Senkung herbeigeführt werden sollte. Es gibt bisher keine Hinweise, daß diese hypertensiven Phasen mit einem vermehrten Risiko für zerebrale Blutungen, Insulte oder Myokardinfarkte verbunden sind.


Therapieverlauf
Der Therapieverlauf muß zunächst engmaschig überwacht werden. Neben der initialen Hypersensibilität auf Sympathomimetika kann die Kombination von physikalischen und medikamentösen Maßnahmen zur Erhöhung des intravasalen Volumens zur Flüssigkeitsüberladung mit Ödemen und kardialen Problemen führen. Der oben genannte Orthostase-Test eignet sich aufgrund der hohen intraindividuellen Variabilität der kardiovaskulären Parameter nur bedingt zur Verlaufs- und Therapiekontrolle (5). Besser geeignet sind klinische Parameter wie ein Synkopenkalender, die Stehzeit bis zum Auftreten von orthostatischen Symptomen und die Kontrolle des Körpergewichts. Hierfür müssen vor Therapiebeginn Ausgangswerte etabliert werden. In Abhängigkeit vom Voranschreiten der Grunderkrankung muß das Therapiekonzept im Verlauf modifiziert werden. Dies gilt sowohl im Sinne einer Erweiterung oder Dosiserhöhung als auch umgekehrt, zum Beispiel wenn der Patient durch ein Fortschreiten der neurodegenerativen Erkrankung rollstuhlpflichtig geworden ist und dadurch die orthostatische Hypotonie im Alltag weniger relevant wird.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-3413-3418
[Heft 50]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Carl Hermann Lücking
Neurologische Universitätsklinik Freiburg
Breisacher Straße 64
79106 Freiburg

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