ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2011Gastroenteropankreatische neuroendokrine Neoplasien

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Gastroenteropankreatische neuroendokrine Neoplasien

Neuroendocrine Neoplasms of the Gastrointestinal Tract

Dtsch Arztebl Int 2011; 108(18): 305-12; DOI: 10.3238/arztebl.2011.0305

Schott, Matthias; Klöppel, Günter; Raffel, Andreas; Saleh, Andreas; Knoefel, Wolfram Trudo; Scherbaum, Werner A.

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Hintergrund: Die gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (GEP-NEN) sind komplexe Tumoren, die an Häufigkeit zunehmen und deren Behandlung eine exakte Klassifizierung und Risikostratifizierung verlangt.

Methode: Selektive Literaturübersicht mit Einbeziehung von Leitlinien.

Ergebnisse: GEP-NEN werden in der neuen WHO-Klassifikation nach ihrer histologischen Differenzierung und dem Proliferationsgrad in neuroendokrine Tumoren (NET) G1 und G2 und neuroendokrine Karzinome (NEC) G3 eingeteilt. Diese Klassifikation wird ergänzt durch ein GEP-NEN-spezifisches TNM-Staging. Zur Diagnostik werden generelle (Synaptophysin, Chromogranin A) und spezielle Tumormarker (Hormone) eingesetzt. Zentraler Bestandteil der bildgebenden Diagnostik ist die Octreotid-Szintigraphie. Die chirurgische Therapie der GEP-NEN folgt onkologischen Resektionskriterien mit einem lokal radikalen Vorgehen bei maximalem Funktionserhalt. Auch bei Metastasen wird eine chirurgische Resektion angestrebt. Die Radiofrequenzablation und die Chemoembolisation kommen bei nicht resektablen Metastasen als Palliativverfahren infrage. Ziel ist eine Reduktion des Tumorvolumens und der Hormonproduktion. Weitere medikamentöse und nuklearmedizinische Therapieverfahren richten sich nach Ausdehnung des metastasierenden Tumors, dem Proliferationsindex und der Hormonproduktion des Tumors.

Schlussfolgerung: GEP-NET kann man bei eindeutiger Diagnose heutzutage adäquat behandeln und haben bei frühzeitiger Entdeckung eine gute Prognose. Weitere Fortschritte in Diagnostik und Therapie können durch strukturelle Maßnahmen wie die Bildung von NET-Zentren erreicht werden.

LNSLNS

Die gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (GEP-NEN), die auch unter den Begriffen „Karzinoid“ und „Inselzelltumor“ bekannt sind, gehen von den neuroendokrinen Zellen des GEP-Systems aus. Dieses Zellsystem und seine Tumoren sind durch die Expression zelltypspezifischer Peptidhormone und genereller Marker (Synaptophysin, Chromogranin-A) charakterisiert. Alle GEP-NEN sind einer gemeinsamen Klassifikation unterworfen. Die Inzidenz dieser Tumoren, die mit 1 bis 2/100 000/Jahr angegeben wird (für die Insulinome gilt eine Inzidenz von circa 4/1 Million Personen/Jahr), scheint anzusteigen, was wahrscheinlich auf eine verbesserte und intensivere endoskopische Diagnostik zurückzuführen ist (1). Mit der höheren Prävalenz von GEP-NEN haben auch die Fragen zu ihrer Prognose und Behandlung zugenommen. So ist es das Ziel dieses Artikels, dem hausärztlich tätigen Internisten eine allgemeine Übersicht zur Klassifikation, Prognose und Behandlung der GEP-NEN einschließlich konkreter Hinweise für die Betreuung der Patienten zu geben. Es wurde hierzu eine selektive Literaturrecherche unter Einbeziehung von Leitlinien unter anderem der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) durchgeführt.

Klinisches Erscheinungsbild und Leitsymptome

Die Symptomatik der Patienten mit GEP-NEN hängt von der hormonellen Aktivität der Tumoren und von der Lokalisation und Tumorausdehnung ab (Tabelle 1 gif ppt).

Rezidivierende Hypoglykämien sind typisch für Insulinome. Sie äußern sich in adrenergen Symptomen wie Tachykardie, Angst, Schwitzen und Palpitationen und schließlich bei ausbleibender Kohlenhydratzufuhr in dem neuroglykopenischen Symptom des Bewusstseinsverlustes.

Rezidivierendes Duodenalulkus und gastroösophagialer Reflux sind die Leitsymptome duodenaler oder pankreatischer Gastrinome. Diarrhöen sind dabei selten.

Nekrolytisch-migratorisches Erythem, ausgeprägter Gewichtsverlust und Glukoseintoleranz kennzeichnen das Glukagonom. Ein VIPom (vasointestinaler Polypeptid-produzierender Tumor) führt zu wässrigen Durchfällen, die eine Dehydratation zur Folge haben (2).

Diarrhöen, Bauchkrämpfe und typischer Flush, insbesondere im Gesicht, sind Symptome von zumeist metastasierten ilealen NET. In der Regel beginnt der Flush plötzlich und dauert nur Sekunden bis wenige Minuten, häufig begleitet von brennenden Missempfindungen der Haut und Hitzegefühl. 40 bis 50 % aller Patienten mit Karzinoid-Syndrom entwickeln eine Kardiomyopathie mit plaqueartiger Fibrose der Trikuspidalklappen und der Pulmonalklappen (3, e1).

Einteilung

Im Jahre 1963 wurden die GEP-NEN nach embryogenetischen Gesichtspunkten in „foregut“- (Lunge, Magen, Duodenum, oberes Jejunum und Pankreas), „midgut“- (unteres Jejunum, Ileum, Appendix, Zökum) und „hindgut“-Karzinoide (Kolon und Rektum) unterteilt (4). Diese Klassifikation erfasst jedoch nicht alle heutzutage bekannten Tumorentitäten (5). Ende des Jahres 2010 erschien eine neue WHO-Klassifikation (Tabelle 2 gif ppt). Grundlegende Kriterien der WHO-Klassifikation 2000 wie Differenzierung und Proliferation wurden beibehalten. Lokalisation, Tumorgröße, Tumorausbreitung und Angioinvasion wurden dagegen in die TNM-Stadieneinteilung verlagert. Die funktionelle Aktivität und die Assoziation mit hereditären oder anderen Erkrankungen ist in der Beschreibung der einzelnen Tumorentitäten wiederzufinden. Die WHO-Klassifikation 2010 geht von der Annahme aus, dass alle GEP-NEN potenziell maligne sind, sich jedoch hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit zu metastasieren unterscheiden (6). Gut differenzierte NEN werden zusammengefasst unter dem Begriff neuroendokriner Tumor (NET) G1 oder G2. Der NET-G1 kann mit dem Karzinoid gleichgesetzt werden. Das neuroendokrine Karzinom (NEC) bezeichnet, im Gegensatz zum NET, alle schlecht differenzierten NEN. Diese werden weiter unterteilt in eine kleinzellige und eine großzellige Variante. Hinsichtlich der Proliferation sind alle NEC proliferationsaktive G3-Tumore. Besondere Gruppen bilden die gemischten adeno-neuroendokrinen Karzinome (MANEC) und die hyperplastischen und präneoplastischen Läsionen. Diese Klassifikation wird ergänzt durch GEP-NEN spezifische TNM-Klassifikationen und ein Grading-System, welche die prognostisch-therapeutische Stratifizierung verbessern (7, e2, e3).

Die NEN des Magens werden in vier Typen unterteilt, die alle hormonell inaktiv sind (8). Am weitaus häufigsten ist der Typ 1. Er tritt als kleiner (< 1 cm), polypöser, multifokaler NET im Magenkorpus bei autoimmuner chronisch-atrophischer Korpusgastritis (CAG) auf. Der ebenfalls multipel sich entwickelnde Typ 2 entsteht in Verbindung mit einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN-1), während es sich bei Typ 3 um den solitären sporadischen NET und bei Typ 4 um ein solitäres und sporadisches NEC handelt. Sind die Tumoren kleiner als 1 bis 2 cm und auf die Mukosa-Submukosa beschränkt, können sie endoskopisch abgetragen werden (Abbildung 1 jpg ppt). Regionale Lymphknotenmetastasen sind dagegen bei Tumoren größer als 2 cm und/oder bei Infiltration der Muscularis propria zu erwarten (Abbildung 2 jpg ppt).

Die meisten NEN des Duodenum, des Ileum, der Appendix, des Rektum und des Pankreas sind NET. Im Duodenum produzieren viele NET Gastrin, sind aber hormonell inaktiv (5). Die hormonell aktiven Gastrinproduzierenden NET sind mit einem Zollinger-Ellison-Syndrom assoziiert und werden als Gastrinome bezeichnet. Diese kommen entweder sporadisch-solitär oder multipel bei MEN-1 vor. Auch als kleine Tumoren (< 1 cm) haben Gastrinome oft zu regionalen Lymphknotenmetastasen geführt, die so groß werden können, dass sie den Primärtumor vortäuschen (5). Während die Metastasierung in die regionalen Lymphknoten frühzeitig erfolgt, treten Lebermetastasen spät auf. Im Bereich der Papilla Vateri finden sich NET mit Somatostatinproduktion. Diese sind hormonell inaktiv, aber häufig mit einer Neurofibromatose Typ 1 verbunden.

Die NET des Ileum produzieren Serotonin und liegen, oft multipel, im terminalen Ileum (5). Zum Zeitpunkt der Diagnose haben sie meist in die Lymphknoten und bei 20 % der Patienten bereits in die Leber metastasiert. Dies kann zu einem Karzinoid-Syndrom (Tabelle 1) führen, da Serotonin in der Leber abgebaut wird und erst bei Lebermetastasierung in den großen Kreislauf gelangt.

Die NET der Appendix produzieren Serotonin, sind jedoch hormonell inaktiv und werden meistens im Zusammenhang mit einer Appendektomie wegen Appendizitis entdeckt und damit auch (bei einer Größe unter 1 bis 2 cm) kurativ entfernt (10).

Die NET des Rektums (Kolon-NET sind sehr selten) sind meist kleine (< 1 cm), über der Muskelschicht verschiebliche hormonell inaktive Tumore, die endoskopisch abgetragen werden können. Mit Metastasen ist nur bei Tumoren von über 1 cm Größe zu rechnen (10).

Die NET des Pankreas sind nur zu 50 bis 60 % hormonell aktiv. Unter diesen sind die Insulinome (Tabelle 1) (5) am häufigsten. Sie sind in über 80 % kleiner als 2 cm und verhalten sich benigne. Alle anderen Tumoren, so die Gastrinome, Glukagonome und VIPome sowie vor allem die zahlreichen hormonell inaktiven NET des Pankreas, sind in der Regel größer als 2 cm und verhalten sich meistens maligne.

Diagnostik

Labordiagnostik

Bei Verdacht auf eine serotoninproduzierende NEN des Ileum („Ileumkarzinoid“) wegen rezidivierender Durchfälle und einer Flushsymptomatik muss die 5-Hydroxy-Indolessigsäure, ein Abbauprodukt des Serotonins, im angesäuerten 24-Stunden-Urin bestimmt werden (9). Falsch positive Werte können durch verschiedene Nahrungsmittel (zum Beispiel Bananen) bedingt sein.

Zum Nachweis eines Gastrinoms bei rezidivierten Ulzera muss man den Gastrinwert im Serum bestimmen. Die Kombination eines Nüchterngastrinwerts von > 1 000 pg/mL zusammen mit einem intragastralen pH-Wert von < 2,5 ist praktisch beweisend für diese Erkrankung. Hohe Gastrinwerte finden sich allerdings auch bei Patienten mit chronisch-atrophischer Korpusgastritis. Liegt die Gastrinkonzentration bei Hyperazidität zwischen 150 und 1 000 pg/mL, muss die Diagnose durch einen Sekretin-Test und durch die Bestimmung der basalen Magensäure-Sekretion bestätigt werden. Nüchtern-Gastrin-Werte zwischen 150 und 1 000 pg/mL zeigen sich auch unter einer Protonenpumpenhemmer-Therapie.

Bei spontanen Hypoglykämien und Verdacht auf ein Insulinom ist ein standardisierter Hungerversuch unter stationären Bedingungen angezeigt. Ein Abfall der Plasmaglukose unter 40 mg/dL bei zugleich nicht supprimierten Insulin- und C-Peptid-Werten spricht für ein Insulinom. Allerdings sollten zusätzlich die Sufonylharnstoffspiegel im Blut oder Urin bestimmt werden, um eine artifiziell herbeigeführte Hypoglykämie auszuschließen. Für die laborchemische Diagnose einer sogenannten Nesidioblastose des Erwachsenen mit inadäquater Insulinsekretion wird neben einem Hungertest beziehungsweise C-Peptid-Suppressionstest ein intraarterieller Calciumstimulationstest zur Regionalisierung einer pathologischen Insulinsekretion durchgeführt (10).

Bei Glukagonomen als Ursache eines nekrotisierenden Exanthems mit Diabetes mellitus findet man Serumglukagonspiegel von > 50 pmol/L. Bei wässrigen Durchfällen und Verdacht auf ein VIPom liegen meist im Nüchternzustand VIP-Serumspiegel von mehr als 200 pg/mL vor.

Chromogranin A ist ein sehr sensitiver, jedoch relativ unspezifischer Serummarker für GEP-NEN. Falsch hohe Werte finden sich zum Beispiel bei einer Niereninsuffizienz oder einem ausgeprägtem Malabsorptionssyndrom. Nützlich ist die Chromogranin A-Bestimmung zur Verlaufsbeurteilung, da deren Serumspiegel mit der Tumormasse korreliert.

Bildgebende Diagnostik

Tumorlokalisation und Tumorausbreitung sind entscheidend für die Therapieplanung. Die Wertigkeit der verschiedenen diagnostischen Verfahren hängt stark von Typ und Lokalisation des Primärtumors ab (11). Prinzipiell gilt, dass kein Verfahren allein ausreichend sensitiv ist. Es wird daher ein multimodales diagnostisches Konzept empfohlen, welches Computertomographie (CT)- und Magnetresonanztomographie (MRT)-Diagnostik mit nuklearmedizinischer Untersuchung kombiniert. Trotzdem bleiben bei 20 bis 50 % der GEP-NEN die Primärlokalisation unbekannt.

Standard in der Schnittbilddiagnostik ist die CT, die den Primärtumor bei 22 bis 45 % der Patienten lokalisiert (Abbildung 3 jpg ppt und 4 jpg ppt). Die CT-Diagnostik von Gastrinomen oder Insulinomen hängt maßgeblich von der Größe des Tumors ab, wobei Tumoren < 1 cm Größe nur selten entdeckt werden. Für die Lokalisation von Insulinomen und Gastrinomen wird daher die Endosonographie empfohlen, die in der Hand eines erfahrenen Untersuchers als das sensitivste Detektionsverfahren angesehen wird (Sensitivität für duodenale NEN 45 bis 60 %; für pankreatische NEN 90 bis 100 %) (e4). Lebermetastasen zeigen in der Schnittbilddiagnostik häufig eine ausgeprägte arterielle Hypervaskularisation. Die Sensitivität für die CT wird mit 79 % und für die MRT mit 95 % angegeben (12).

Einen weiteren Eckpfeiler für die Lokalisationsdiagnostik stellt die Somatostatinrezeptor-Szintigraphie (Octreotid-Szintigraphie) dar. Die Nuklearmedizin bietet derzeit verschiedene Tracer an, die sich bezüglich der Eigenschaften der Rezeptorliganden und der Markierungsnuklide unterscheiden. Mit dem 111In-markierten Octreotid (12, e5) liegen langjährige Erfahrungen vor. In PET-Zentren wird vorzugsweise das 68Ga-markierte Somatostatinanalogon (13, e6) eingesetzt. Dieser PET-Tracer ist in bestimmten Zentren eingehend evaluiert und bietet eine exzellente Bildqualität (e7, e8). Es muss betont werden, dass eine arzneimittelrechtliche Zulassung hierfür bisher noch nicht besteht. Die Kosten liegen derzeit bei etwa 2 000 Euro. Die positive Darstellung der Tumoren ist eine unabdingbare Voraussetzung für eine Therapie mit radioaktiven Somatostatinrezeptoranaloga.

Chirurgische Therapie

Die Chirurgie der GEP-NEN folgt onkologischen Resektionsprinzipien. Da GEP-NEN selten sind, gibt es keine evidenzbasierten chirurgischen Therapieempfehlungen sondern nur Experten-Empfehlungen. Die Indikation zur Primärtumorentfernung hängt von klinischen Symptomen, Tumorgröße und Lokalisation, Malignität und potenzieller Metastasierung ab. Angestrebt wird generell ein lokal radikales Vorgehen bei gleichzeitigem maximalem Funktionserhalt, insbesondere für pankreatische NEN.

Bei den NEN des Magens vom Typ 1 und 2 (< 2 cm; keine Angioinvasion; Tumorausdehnung begrenzt auf die Mukosa-Submukosa) reichen endoskopische Abtragungen mit jährlichen Kontrollen. Der Typ 3 (> 1 cm) wird je nach Lokalisation durch eine subtotale Magenresektion oder Gastrektomie therapiert und der Typ 4 wird analog dem Adenokarzinom des Magens reseziert.

Bei NEN des Dünndarms wird eine Resektion der tumortragenden Dünndarmschlingen unter Mitnahme der Lymphabflusswege und bei NEN des Kolon eine Standardkolonresektion einschließlich einer Lymphknotendissektion empfohlen.

Bei den duodeno-pankreatischen NEN steht die operative Radikalität dem Organerhalt zur Vermeidung einer exokrinen und endokrinen Insuffizienz gegenüber. Für die häufigeren, sporadischen NEN des Pankreas empfiehlt sich die organerhaltende Resektion, wobei das Spektrum von einer Tumorenukleation, Pankreasschwanz- oder zentralen Pankreassegmentresektion mit zwischengeschalteter Dünndarmschlinge bis zur pyloruserhaltenden Pankreaskopfresektion oder multiviszeralen Resektion reicht. Als „first-line“-Therapie sollte die chirurgische Metastasenresektion das Ziel einer vollständigen Entfernung (R0) haben. Allerdings sind auch Re-Operationen mit palliativem Charakter gerechtfertigt.

Die Chirurgie der Lebermetastasen erfordert eine Expertise auf diesem Gebiet. Die angewandten Verfahren reichen von atypischen offenen oder laparoskopischen bis hin zu erweiterten Resektionen. Bei unzureichend verbleibendem gesunden Lebergewebe ist eine mehrzeitige Vorgehensweise mittels portal-venöser Embolisation (PVE) mit anschließender Resektion angezeigt. Die Indikation zur Lebertransplantation besteht selten.

Bei hereditären MEN1-assoziierten GEP-NEN ist ein individuelles chirurgisches Vorgehen notwendig. Diese NEN treten generell multipel auf. Zudem führen die duodenalen NEN frühzeitig zu Lymphknotenmetastasen und haben daher eine hohe Rezidivrate (14). Die operative Strategie bei MEN1-assoziierten pankreatischen NET reicht von der häufigen Enukleation mit Organerhalt, aber damit erhöhtem Rezidivrisiko, bis zur deutlich selteneren radikalen Resektion mit der Gefahr einer nachfolgenden exokrinen und endokrinen Insuffizienz. Bei den MEN1-assoziierten multiplen duodenalen Gastrinomen mit ihrer frühzeitigen Lymphknotenmetastasierung empfiehlt sich eine früh-aggressive radikale Chirurgie (15).

Die sehr seltene Insulinomatose (16) und die adulte Nesidioblastose bedürfen auf Grund einer diffusen Verteilung der neoplastischen, beziehungsweise der hypertrophierten insulinproduzierenden Zellen einer differenzierten chirurgischen Therapie (10). Die Schwierigkeit liegt im Ausmaß der Resektion zur adäquaten Reduktion der Betazellmasse, um so einer Krankheitspersistenz, einem Rezidiv oder einer endokrinen Insuffizienz vorzubeugen.

Chemoembolisation und Radiofrequenzablation

Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) der Leber ist ein Palliativverfahren, welches nur bei disseminierten Lebermetastasen indiziert ist. Es gibt keine Vergleichsstudien, die eine Überlegenheit der Chemoembolisation gegenüber alternativen, systemischen Therapien belegen. Verwendete Chemotherapeutika sind Doxorubicin, Cisplatin, Streptozocin und andere. Diese können mit iodiertem Öl (Lipiodol) zu einer Suspension vermischt, und oder mit Embolisationspartikeln kombiniert werden. Neuerdings sind Embolisationspartikel verfügbar, an die Doxorubicin gebunden ist (Ansprechraten 40 bis 80 %, therapiebedingte Letalität 0 bis 6 %) (e9). Die mittlere Progressionzeit beträgt circa 15 Monate (17). Als unerwünschte Nebenwirkungen der Therapie treten regelhaft ein Postembolisationssyndrom auf. Bei fehlerhafter Indikationsstellung und Durchführung drohen allerdings lebensgefährliche Komplikationen. Das Risiko einer Karzinoid-Krise und eines Leberabszesses wird durch periinterventionelle Hormon- oder Antibiotikatherapie deutlich gesenkt.

Die Radiofrequenzablation (RFA) stellt ein weiteres Palliativverfahren dar. Da es bei disseminierter Metastasierung jedoch kaum möglich ist, jede Metastase mit der RFA-Sonde aufzusuchen, wird die Radiofrequenzablation in Kombination mit anderen Verfahren, meist einer Leberresektion, eingesetzt (18).

Medikamentöse Therapie

Somatostatinanaloga werden häufig als Langzeit-Präparate mit monatlichen Injektionen verabreicht. In einer kürzlich abgeschlossenen Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie wurde die tumorproliferationshemmende Wirkung von Somatostatinanaloga belegt (19). Das mittlere progressionsfreie Überleben in der Somatostatin-Gruppe lag dabei bei 14,3 Monaten versus 6,0 Monaten in der Placebogruppe (das mediane Gesamtüberleben in der Somatostatin-Analoga-Gruppe wurde noch nicht erreicht). Somatostatin-Analoga sind jedoch nur für hormonaktive GEP-NEN zugelassen. Das neuere, ebenfalls sehr effektive Somatostatinanalogon SOM 230 (Parsireotid) bindet insbesondere an den Somatostatinrezeptor-Subtyp 5. Das Medikament ist jedoch noch nicht allgemein verfügbar.

Eine kombinierte Therapie eines Somatostatinanalogons mit Interferon-α ist weniger sinnvoll. Vielversprechende neue Therapieverfahren beinhalten zum Beispiel den Einsatz des mTOR-Inhibitors Everolimus sowie den Multikinase-Inhibitor Sunitinib (e10, e11). In zwei Placebo-kontrollierten, kürzlich publizierten Arbeiten konnte eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Intervalls von 6,4 Monaten für die Substanz Everolimus (e10) und 5,9 Monaten für die Substanz Sunitinib (e11) herausgearbeitet werden. Sunitinib ist mittlerweile für die Behandlung von fortgeschrittenen pankreatischen NET zugelassen, für Everolimus ist dies beantragt. Weiterhin sind Zelltherapien in Erprobung.

Für die Therapie von metastasierten pankreatischen NET ist auch bei niedrigerem Proliferationsindex häufig die Indikation für eine Streptozotocin-haltige Chemotherapie gegeben. Partielle Remissionen werden in 20 bis 35 % der Fälle gesehen (20, 21).

Bei Tumoren des Mitteldarms mit erhöhter proliferativer Aktivität wird eine Kombinationschemotherapie bestehend aus Cisplatin und Etoposid empfohlen (e12). Unter dieser Therapie kann es allerdings zu hormonellen Krisen kommen. Bei niedrigproliferativen Tumoren ist diese Therapie wirkungslos.

Nuklearmedizinische Therapie

Wenn eine kurative chirurgische Therapiemaßnahme nicht möglich ist, stehen unter anderem nuklearmedizinische Verfahren zur Verfügung. Diese richten sich insbesondere nach der Ausdehnung des Tumors, dem Proliferationsindex Ki-67 und der möglichen hormonellen Aktivität. Im Falle von langsam wachsenden GEP-NEN mit hoher Octreotid-Speicherung sollte eine DOTATOC- beziehungsweise eine DOTATATE-Therapie in Erwägung gezogen werden (22, 23). Die Indikation hierfür ist der Nachweis eines Tumorprogresses innerhalb von drei Monaten unter einer anderen etablierten Therapie (zumeist Somatostatinanaloga). Partielle Tumorregressionen werden in circa 30 %, Tumorstabilisierungen in mehr als 50 % der Fälle gesehen. Die mediane Zeit bis zur erneuten Progression der Erkrankung liegt für die DOTATOC-Therapie bei 30 bis 40 Monaten (24, 25).

Prognose

Erfolgt, für alle GEP-NEN zusammengenommen, die Diagnose vor dem Auftreten von Metastasen, so liegt die 10-Jahre-Überlebensrate (JÜR) über 90 %; mit Metastasen geht die JÜR gegen 50 %. Dieses Verhalten ist weitgehend unabhängig vom Primärtumor, zeigt jedoch eine Abhängigkeit vom Proliferationsindex (< 5 % 10-JÜR bei 80 %; > 10 % 10-JÜR bei 20 %) (26).

Schlussfolgerung

Patienten mit GEP-NEN müssen in spezialisierten Zentren interdisziplinär betreut werden. Dies ist notwendig aufgrund ihres sehr unterschiedlichen Verhaltens in Bezug auf das mittlere Überleben in Abhängigkeit verschiedener Faktoren wie potenzielle Vererbung, Tumorgröße des Primärtumors, Proliferationsindex, Metastasierung et cetera. Diese Zentren übernehmen die Planung der erforderlichen diagnostischen und therapeutischen Schritte, die Nachsorge und die Koordination der beteiligten Fachdisziplinen. Das interdisziplinäre Vorgehen ist eine unabdingbare Voraussetzung für eine optimale Patientenversorgung.

Danksagung
Die Autoren danken Herrn Prof. Dr. Dr. Andreas Bockisch, Direktor der Klinik für Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Essen und Herrn Dr. T. D. Pöppel für die kritische Durchsicht des Artikels und wertvolle Verbesserungsvorschläge insbesondere des nuklearmedizinischen Abschnitts.

Die Autoren danken ebenfalls Herrn PD Dr. M. Anlauf vom Institut für Pathologie des Universitätsklinikums Düsseldorf für die kritische Durchsicht des Manuskripts.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 22. 6. 2009, revidierte Fassung angenommen: 21. 6. 2010

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Matthias Schott
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie
Universitätsklinik Düsseldorf
Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf
matthias.schott@med.uni-duesseldorf.de

www.endokrines-Tumorzentrum.de

Summary

Neuroendocrine Neoplasms of the Gastrointestinal Tract

Background: Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms
(GEP-NENs) are complex tumors whose incidence is rising and whose treatment requires precise classification and risk stratification.

Method: Selective review of the relevant literature, including recently published guidelines.

Results: GEP-NENs are initially classified by their degree of histological differentiation and their graded cell proliferation (Ki-67 index). In addition, there are GEP-NEN specific TNM staging protocols. The laboratory assessment includes the measurement of general tumor markers (synaptophysin, chromogranin A) as well as specific ones (hormones). The most important imaging technique for diagnosis is octreotide scintigraphy. The surgical treatment of GEP-NET is based on oncological resection criteria whose aim is to achieve locally radical resection while preserving as much organ function as possible. Metastases, too, may be amenable to resection. The treatment options for unresectable metastases include radiofrequency ablation and chemoembolization, both of which are palliative methods of reducing tumor volume and hormone production. Other chemotherapeutic and nuclear-medical treatments can be applied depending on the extent of metastatic spread, the proliferation index, and the degree of hormone production by the tumor.

Conclusion: The accurate diagnosis and appropriate treatment of GEP-NET currently gives most patients with this tumor a good prognosis, as long as it is discovered early. Early GEP-NETs have a favorable prognosis. Further advances in the diagnosis and treatment of this disease may result from structural changes in patient care, including the establishment of NET centers.

Zitierweise
Schott M, Klöppel G, Raffel A, Saleh A, Knoefel WT, Scherbaum WA:
Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(18): 305–12. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0305

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1811

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al.: Gastroenteropancreatic
neuroendocrine tumors. Lancet Oncol 2008; 9: 61–72. MEDLINE
2.
Garbrecht N, Anlauf M, Schmitt A, et al.: Somatostatin-producing neuroendocrine tumors of the duodenum and pancreas: incidence, types, biological behavior, association with inherited syndromes, and functional activity. Endocr Relat Cancer 2008; 15: 229–41. MEDLINE
3.
Moller JE, Connolly HM, Rubin J, Seward JB, Modesto K, Pellikka PA: Factors associated with progression of carcinoid heart disease. N Engl J Med 2003; 348: 1005–15. MEDLINE
4.
Williams ED, Sandler M: The classification of carcinoid tumors.
Lancet 1963; 1(7275): 238–9. MEDLINE
5.
Kloppel G, Rindi G, Anlauf M, Perren A, Komminoth P: Site-specific biology and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Virchows Arch 2007; 451(Suppl 1): 9–27. MEDLINE
6.
Rindi G, Arnold R, Bosman FT, et al.: Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (eds.) WHO classification of tumors of the digestive system. Lyon: IARC 2010.
7.
Rindi G, Kloppel G, Couvelard A, et al.: TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2007; 451: 757–62. MEDLINE
8.
Rindi G, Luinetti O, Cornaggia M, Capella C, Solcia E: Three sub-
types of gastric argyrophil carcinoid and the gastric neuroendocrine carcinoma: a clinicopathologic study. Gastroenterology 1993; 104: 994–1006. MEDLINE
9.
O’Toole D, Grossman A, Gross D, et al.: ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers. Neuroendocrinology 2009; 90: 194–202. MEDLINE
10.
Raffel A, Krausch MM, Anlauf M, et al.: Diffuse nesidioblastosis as a cause of hyperinsulinemic hypoglycemia in adults: a diagnostic and therapeutic challenge. Surgery 2007; 141: 179–84.
11.
Sundin A, Vullierme MP, Kaltsas G, Plockinger U: ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: radiological examinations. Neuroendocrinology 2009; 90: 167–83. MEDLINE
12.
Dromain C, de BT, Lumbroso J, et al.: Detection of liver metastases from endocrine tumors: a prospective comparison of somatostatin receptor scintigraphy, computed tomography, and magnetic resonance imaging. J Clin Oncol 2005; 23: 70–8. MEDLINE
13.
Buchmann I, Henze M, Engelbrecht S, et al.: Comparison of 68Ga-DOTATOC PET and 111In-DTPAOC (Octreoscan) SPECT in patients with neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34: 1617–26. MEDLINE
14.
Tonelli F, Fratini G, Nesi G, et al.: Pancreatectomy in multiple
endocrine neoplasia type 1-related gastrinomas and pancreatic
endocrine neoplasias. Ann Surg 2006; 244: 61–70. MEDLINE
15.
Anlauf M, Garbrecht N, Henopp T, et al.: Sporadic versus hereditary gastrinomas of the duodenum and pancreas: distinct clinico-pathological and epidemiological features. World J Gastroenterol 2006; 12: 5440–6. MEDLINE
16.
Anlauf M, Bauersfeld J, Raffel A, et al.: Insulinomatosis: a multicentric insulinoma disease that frequently causes early recurrent hyperinsulinemic hypoglycemia. Am J Surg Pathol 2009; 33: 339–46. MEDLINE
17.
Marrache F, Vullierme MP, Roy C, et al.: Arterial phase enhancement and body mass index are predictors of response to chemo-
embolisation for liver metastases of endocrine tumors.
Br J Cancer 2007; 96: 49–55. MEDLINE
18.
Mazzaglia PJ, Berber E, Milas M, Siperstein AE: Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases: a 10-year experience evaluating predictors of survival. Surgery 2007; 142: 10–19. MEDLINE
19.
Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C, et al.: Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of
octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with
metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the
PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 27: 4656–63. MEDLINE
20.
Plockinger U, Rindi G, Arnold R, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumors. A
consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Neuroendocrinology 2004; 80: 394–424. MEDLINE
21.
Eriksson B, Annibale B, Bajetta E, et al.: ENETS consensus
guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors:
chemotherapy in patients with neuroendocrine tumors.
Neuroendocrinology 2009; 90: 214–9. MEDLINE
22.
Eriksson B, Kloppel G, Krenning E, et al.: Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumors—well-differentiated jejunal-ileal tumor/carcinoma. Neuroendocrinology 2008; 87: 8–19. MEDLINE
23.
Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Lebtahi R, et al.: ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors:
peptide receptor radionuclide therapy with radiolabeled
somatostatin analogs. Neuroendocrinology 2009; 90: 220–6. MEDLINE
24.
Kwekkeboom DJ, Teunissen JJ, Bakker WH, et al.: Radiolabeled
somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors. J Clin Oncol 2005; 23: 2754–62. MEDLINE
25.
Kwekkeboom DJ, de Herder WW, Kam BL, et al.: Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol 2008; 26: 2124–30. MEDLINE
26.
Pape UF, Berndt U, Muller-Nordhorn J, et al.: Prognostic factors of long-term outcome in gastroenteropancreatic neuroendocrine
tumors. Endocr Relat Cancer 2008; 15: 1083–97. MEDLINE
e1.
Jacobsen MB, Nitter-Hauge S, Bryde PE, Hanssen LE: Cardiac manifestations in mid-gut carcinoid disease. Eur Heart J 1995; 16: 263–8. MEDLINE
e2.
Rindi G, Kloppel G, Alhman H, et al.: TNM staging of foregut
(neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a
grading system. Virchows Arch 2006; 449: 395–401. MEDLINE
e3.
Rindi G, Luinetti O, Cornaggia M, Capella C, Solcia E: Three
subtypes of gastric argyrophil carcinoid and the gastric
neuroendocrine carcinoma: a clinicopathologic study.
Gastroenterology 1993; 104: 994–1006. MEDLINE
e4.
Anderson MA, Carpenter S, Thompson NW, Nostrant TT, Elta GH, Scheiman JM: Endoscopic ultrasound is highly accurate and
directs management in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2271–7. MEDLINE
e5.
Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, et al.: Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I-Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med 1993; 20: 716–31. MEDLINE
e6.
Boy C, Heusner A, Müller M, et al.: Normal values in Ga-68-DOTATOC PET/CT-imaging. Nuklearmedizin 2009 (abstract).
e7.
Koopmans KP, Neels ON, Kema IP, et al.: Molecular imaging in neuroendocrine tumors: Molecular uptake mechanisms and
clinical results. Clin Rev Oncol Hematol 2009; 71: 199–213. MEDLINE
e8.
Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D, et al.: 68Ga-DOTA-Tyr3-Octreotide PET in neurondocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT. J Nucl Med 2007; 48: 508–18. MEDLINE
e9.
de BT, Deschamps F, Teriitheau C, et al.: Transarterial chemoembolization of liver metastases from well differentiated gastroenteropancreatic endocrine tumors with doxorubicin-eluting beads: preliminary results. J Vasc Interv Radiol 2008; 19: 855–61. MEDLINE
e10.
Yao JC, Shah MH, Ito T, et al.: Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364(6): 514–23. MEDLINE
e11.
Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al.: Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364(6): 501–13. MEDLINE
e12.
Ahlman H, Nilsson O, McNicol AM, et al.: Poorly-differentiated
endocrine carcinomas of midgut and hindgut origin. Neuroendocrinology 2008; 87: 40–6. MEDLINE
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum Düsseldorf: Prof. Dr. med. Schott, Prof. Dr. med. Scherbaum
Institut für Pathologie, Technische Universität München: Prof. Dr. med. Klöppel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum Düsseldorf:
PD Dr. med. Raffel, Prof. Dr. med. Knoefel
Institut für Radiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf: Prof. Dr. med. Saleh
1.Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al.: Gastroenteropancreatic
neuroendocrine tumors. Lancet Oncol 2008; 9: 61–72. MEDLINE
2.Garbrecht N, Anlauf M, Schmitt A, et al.: Somatostatin-producing neuroendocrine tumors of the duodenum and pancreas: incidence, types, biological behavior, association with inherited syndromes, and functional activity. Endocr Relat Cancer 2008; 15: 229–41. MEDLINE
3.Moller JE, Connolly HM, Rubin J, Seward JB, Modesto K, Pellikka PA: Factors associated with progression of carcinoid heart disease. N Engl J Med 2003; 348: 1005–15. MEDLINE
4.Williams ED, Sandler M: The classification of carcinoid tumors.
Lancet 1963; 1(7275): 238–9. MEDLINE
5.Kloppel G, Rindi G, Anlauf M, Perren A, Komminoth P: Site-specific biology and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Virchows Arch 2007; 451(Suppl 1): 9–27. MEDLINE
6.Rindi G, Arnold R, Bosman FT, et al.: Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (eds.) WHO classification of tumors of the digestive system. Lyon: IARC 2010.
7.Rindi G, Kloppel G, Couvelard A, et al.: TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2007; 451: 757–62. MEDLINE
8.Rindi G, Luinetti O, Cornaggia M, Capella C, Solcia E: Three sub-
types of gastric argyrophil carcinoid and the gastric neuroendocrine carcinoma: a clinicopathologic study. Gastroenterology 1993; 104: 994–1006. MEDLINE
9.O’Toole D, Grossman A, Gross D, et al.: ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers. Neuroendocrinology 2009; 90: 194–202. MEDLINE
10.Raffel A, Krausch MM, Anlauf M, et al.: Diffuse nesidioblastosis as a cause of hyperinsulinemic hypoglycemia in adults: a diagnostic and therapeutic challenge. Surgery 2007; 141: 179–84.
11.Sundin A, Vullierme MP, Kaltsas G, Plockinger U: ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: radiological examinations. Neuroendocrinology 2009; 90: 167–83. MEDLINE
12.Dromain C, de BT, Lumbroso J, et al.: Detection of liver metastases from endocrine tumors: a prospective comparison of somatostatin receptor scintigraphy, computed tomography, and magnetic resonance imaging. J Clin Oncol 2005; 23: 70–8. MEDLINE
13.Buchmann I, Henze M, Engelbrecht S, et al.: Comparison of 68Ga-DOTATOC PET and 111In-DTPAOC (Octreoscan) SPECT in patients with neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34: 1617–26. MEDLINE
14.Tonelli F, Fratini G, Nesi G, et al.: Pancreatectomy in multiple
endocrine neoplasia type 1-related gastrinomas and pancreatic
endocrine neoplasias. Ann Surg 2006; 244: 61–70. MEDLINE
15.Anlauf M, Garbrecht N, Henopp T, et al.: Sporadic versus hereditary gastrinomas of the duodenum and pancreas: distinct clinico-pathological and epidemiological features. World J Gastroenterol 2006; 12: 5440–6. MEDLINE
16.Anlauf M, Bauersfeld J, Raffel A, et al.: Insulinomatosis: a multicentric insulinoma disease that frequently causes early recurrent hyperinsulinemic hypoglycemia. Am J Surg Pathol 2009; 33: 339–46. MEDLINE
17.Marrache F, Vullierme MP, Roy C, et al.: Arterial phase enhancement and body mass index are predictors of response to chemo-
embolisation for liver metastases of endocrine tumors.
Br J Cancer 2007; 96: 49–55. MEDLINE
18.Mazzaglia PJ, Berber E, Milas M, Siperstein AE: Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases: a 10-year experience evaluating predictors of survival. Surgery 2007; 142: 10–19. MEDLINE
19.Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C, et al.: Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of
octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with
metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the
PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 27: 4656–63. MEDLINE
20.Plockinger U, Rindi G, Arnold R, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumors. A
consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Neuroendocrinology 2004; 80: 394–424. MEDLINE
21.Eriksson B, Annibale B, Bajetta E, et al.: ENETS consensus
guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors:
chemotherapy in patients with neuroendocrine tumors.
Neuroendocrinology 2009; 90: 214–9. MEDLINE
22.Eriksson B, Kloppel G, Krenning E, et al.: Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumors—well-differentiated jejunal-ileal tumor/carcinoma. Neuroendocrinology 2008; 87: 8–19. MEDLINE
23.Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Lebtahi R, et al.: ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors:
peptide receptor radionuclide therapy with radiolabeled
somatostatin analogs. Neuroendocrinology 2009; 90: 220–6. MEDLINE
24.Kwekkeboom DJ, Teunissen JJ, Bakker WH, et al.: Radiolabeled
somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors. J Clin Oncol 2005; 23: 2754–62. MEDLINE
25.Kwekkeboom DJ, de Herder WW, Kam BL, et al.: Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol 2008; 26: 2124–30. MEDLINE
26.Pape UF, Berndt U, Muller-Nordhorn J, et al.: Prognostic factors of long-term outcome in gastroenteropancreatic neuroendocrine
tumors. Endocr Relat Cancer 2008; 15: 1083–97. MEDLINE
e1. Jacobsen MB, Nitter-Hauge S, Bryde PE, Hanssen LE: Cardiac manifestations in mid-gut carcinoid disease. Eur Heart J 1995; 16: 263–8. MEDLINE
e2. Rindi G, Kloppel G, Alhman H, et al.: TNM staging of foregut
(neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a
grading system. Virchows Arch 2006; 449: 395–401. MEDLINE
e3. Rindi G, Luinetti O, Cornaggia M, Capella C, Solcia E: Three
subtypes of gastric argyrophil carcinoid and the gastric
neuroendocrine carcinoma: a clinicopathologic study.
Gastroenterology 1993; 104: 994–1006. MEDLINE
e4. Anderson MA, Carpenter S, Thompson NW, Nostrant TT, Elta GH, Scheiman JM: Endoscopic ultrasound is highly accurate and
directs management in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2271–7. MEDLINE
e5. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, et al.: Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I-Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med 1993; 20: 716–31. MEDLINE
e6. Boy C, Heusner A, Müller M, et al.: Normal values in Ga-68-DOTATOC PET/CT-imaging. Nuklearmedizin 2009 (abstract).
e7. Koopmans KP, Neels ON, Kema IP, et al.: Molecular imaging in neuroendocrine tumors: Molecular uptake mechanisms and
clinical results. Clin Rev Oncol Hematol 2009; 71: 199–213. MEDLINE
e8. Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D, et al.: 68Ga-DOTA-Tyr3-Octreotide PET in neurondocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT. J Nucl Med 2007; 48: 508–18. MEDLINE
e9. de BT, Deschamps F, Teriitheau C, et al.: Transarterial chemoembolization of liver metastases from well differentiated gastroenteropancreatic endocrine tumors with doxorubicin-eluting beads: preliminary results. J Vasc Interv Radiol 2008; 19: 855–61. MEDLINE
e10. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al.: Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364(6): 514–23. MEDLINE
e11. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al.: Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364(6): 501–13. MEDLINE
e12. Ahlman H, Nilsson O, McNicol AM, et al.: Poorly-differentiated
endocrine carcinomas of midgut and hindgut origin. Neuroendocrinology 2008; 87: 40–6. MEDLINE

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Anzeige