MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom

Neue Gene, neue Therapien, neue Konzepte

Hereditary Breast and Ovarian Cancer—New Genes, New Treatments, New Concepts

Dtsch Arztebl Int 2011; 108(19): 323-30; DOI: 10.3238/arztebl.2011.0323

Meindl, Alfons; Ditsch, Nina; Kast, Karin; Rhiem, Kerstin; Schmutzler, Rita K.

Hintergrund: Deutschlandweit erkranken pro Jahr aktuell circa 60 000 Frauen an einem Mamma- und 9 000 Frauen an einem Ovarialkarzinom. Bei rund 20 % der Erkrankten zeigt sich eine familiäre Häufung der Karzinomfälle.

Methoden: Selektive Literaturrecherche in PubMed bis Dezember 2010. Zusätzlich wurden Erkenntnisse aus der Arbeit des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs berücksichtigt.

Ergebnisse: Neben den hochpenetranten Genen BRCA1 und BRCA2 gibt es weitere Hochrisikogene wie RAD51C. Ursprünglich als moderat penetrant bezeichnete Gene gehen in Risikofamilien mit einer höheren Penetranz für Brustkrebs einher als bisher angenommen. Diese Gene spielen eine Rolle bei der DNA-Reparatur. Dies scheint zu einer erhöhten Sensitivität der Tumoren gegenüber Platinderivaten und PARP-Inhibitoren zu führen. Die prophylaktische beidseitige Entfernung von Brustdrüsen und Adnexen senkt bei BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen signifikant die Inzidenz von Mamma- und Ovarialkarzinomen. Darüber hinaus wird durch die prophylaktische Adnexektomie auch die Mamma- und Ovarialkarzinom-spezifische Mortalität und Gesamtmortalität gesenkt. Daneben hängt das Risiko für ein kontralaterales Mammakarzinom vom betroffenen Gen und dem Ersterkrankungsalter der Mutationsträgerinnen ab.

Schlussfolgerung: Bei etwa der Hälfte der monogen bedingten Fälle ist eine Mutation in den hochpenetranten Genen BRCA1 oder BRCA2 nachweisbar. Mutationsträgerinnen erkranken zu 80 bis 90 % an einem Mamma- und zu 20 bis 50 % an einem Ovarialkarzinom. Es wurden weitere prädisponierende Gene für das Mamma- und Ovarialkarzinom identifiziert. Diese neuen Erkenntnisse erfordern eine kritische klinische Interpretation und die Umsetzung in evidenzbasierte Betreuungskonzepte.

Brustkrebs ist die häufigste bösartige Erkrankung der Frau in Deutschland und Eierstockkrebs der gynäkologische Tumor mit der höchsten Mortalitätsrate (e1). Eine erbliche Krebsbelastung kann bereits vorliegen, wenn zwei oder mehr oder nur eine einzige junge Frau in der Familie erkrankt sind (Tabelle 1 gif ppt). Aktuelle Arbeiten haben gezeigt, dass ein monogener oder polygener Erbgang zugrunde liegen kann, bei dem Gene der DNA-Doppelstrangreparatur mutiert sind (1). Die Therapieverfahren bei sporadischen oder hereditären Mamma- und Ovarialkarzinomen unterschieden sich bisher nicht, allerdings gibt es Hinweise auf die Effizienz einer zielgerichteten Therapie bei Frauen mit BRCA1/2- assoziierten Tumoren (2, 3). Retrospektive Studien belegen eine erhöhte Sensitivität der BRCA-assoziierten Tumoren gegenüber Platinderivaten (4), und erste klinische Studien zeigen bei Mutationsträgerinnen mit fortgeschrittenen Mamma- und Ovarialkarzinomen eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit für PARP(Poly-ADP-ribose-Polymerase)-Inhibitoren (5, 6). Da diese Substanzgruppe insbesondere bei Tumorzellen von Mutationsträgern wirksam ist, bietet sich hier auch ein möglicher Ansatz zur Chemoprävention. Das multimodale Früherkennungsprogramm ermöglicht bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen eine Brustkrebsdiagnose im Frühstadium (e2, 7). Die Auswahl der optimalen Untersuchungsmethoden und -intervalle sowie deren möglicher Einfluss auf die Mortalität sind Gegenstand aktueller Studien. Effiziente Screeninguntersuchungen für die Früherkennung des Ovarialkarzinoms existieren bisher nicht (e3). Jedoch konnte der Nutzen risikoreduzierender, prophylaktischer Operationen bei Mutationsträgerinnen bestätigt werden (8). Das Deutsche Konsortium für Familiären Brust- und Eierstockkrebs ist deutschlandweit in 12 universitären Zentren organisiert (http://www.krebsgesellschaft.de/onkoscout_zentren_familie_brustkrebs,85319.html oder http:// www.krebshilfe.de/brustkrebszentren.html) (eKasten 1 gif ppt). Es bemüht sich in einem multidisziplinären Ansatz um eine strukturierte und validierte Durchführung der genetischen Diagnostik sowie der daraus resultierenden gynäko-onkologischen diagnostischen und therapeutischen Interventionen. Dies wird nicht zuletzt durch die zentrale Erfassung anamnestischer Einschlusskriterien für genetische Testung (eKasten 2 gif ppt), genetischer, histologischer, klinischer und Follow-up-Daten in der Zentralen Datenbank des Konsortiums an der Universität Leipzig (Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie; IMISE) ermöglicht.

Genetische Diagnostik

Monogener Erbgang von BRCA1- und BRCA2-Mutationen

Dem familiären Mamma- und Ovarialkarzinom liegt ein autosomal-dominanter Erbgang mit unvollständiger Penetranz zugrunde. Populations-basierte Studien schätzen die Penetranz für das Mammakarzinom auf 45 bis 65 % (e4, e5). In familienbasierten Untersuchungen mit einer Auswahl von Familien mit vielen Erkrankungsfällen liegen diese Zahlen aber höher (9). Dies deutet auf den Einfluss von modifizierenden Faktoren und Lebensstil hin. Manchmal manifestiert sich ein genetischer Defekt ohne belastete Familienanamnese. Dies ist auf die geringe Penetranz bei männlichen BRCA1/2-Mutationsträgern (circa 5 % für Brustkrebs) zurückzuführen („Gender“-Effekt).

Die beiden am häufigsten veränderten Gene bei familiärem Mamma- und Ovarialkarzinom sind die Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 (Grafik 1 gif ppt). Sie sind bei circa 25 % der familiären und 5 % aller Mammakarzinome mutiert. Es sind Schlüsselgene in der DNA-Doppelstrangreparatur, die als mutierte Allele über einen monogenen Erbgang an 50 % der Nachkommen vererbt werden. Die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen ist von bestimmten familiären Konstellationen wie zum Beispiel Erkrankungshäufigkeit, Alter bei Ersterkrankung oder den betroffenen Organen (Brust, Eierstock) abhängig (Tabelle 1). Innerhalb des Deutschen Konsortiums gilt gegenwärtig als Einschlusskriterium für eine Gentestung eine empirische Mutationsnachweiswahrscheinlichkeit von 10 % (größter Wert Konfidenzintervall). Dieser Wert könnte sich durch neue und kostengünstige Nachweisverfahren wie zum Beispiel „massively parallel sequencing“ (1) und die zunehmende Therapierelevanz bei Mutationsnachweis verändern und sollte in einem transparenten, nachvollziehbaren und normengeberischen Entscheidungsprozess festgelegt werden (3, e6).

Im Rahmen der prädiktiven BRCA-Diagnostik, also der Mutationsanalyse bei gesunden Ratsuchenden aus Familien mit nachgewiesener pathogener BRCA1- oder BRCA2-Mutation, kann statistisch gesehen bei 50 % der Ratsuchenden die Mutation ausgeschlossen und sie somit entlastet werden. Wird die Mutation hingegen nachgewiesen, können verschiedene präventive Maßnahmen wie die Teilnahme am multimodalen Früherkennungsprogramm oder prophylaktische Operationen angeboten werden. Wird in der Familie keine Mutation bei einer Betroffenen nachgewiesen, so ist keine prädiktive Testung möglich (nicht-informativer Gentest). In diesen Fällen wird das statistische Risiko der Ratsuchenden mit Hilfe der Familienanamnese ermittelt. Ein hohes bis moderates Risiko liegt vor bei einem verbleibenden Lebensrisiko von mindestens 30 % an Brust- oder Eierstockkrebs zu erkranken oder einem Risiko für das Vorliegen einer noch unbekannten Mutation von mindestens 20 %, berechnet nach einem validierten Risikokalkulationsmodell (Cyrillic 2.1, www.cyrillicsoftware.com/). Auch diesen Frauen wird eine Teilnahme am Früherkennungsprogramm empfohlen.

Monogene Erbgänge bei Mutationen des RAD51C-Gens und noch unbekannten, hochpenetranten Genen

Im Sommer 2010 gelang die Identifikation des dritten hochpenetranten Gens für Brust- und Eierstockkrebs (10). Das identifizierte Gen, RAD51C, ist in circa 1,5 bis 4 % aller Brust- und Eierstockkrebsfamilien mit hoch- oder moderat penetranter Wirkung verändert. Es spielt als Tumorsuppressorgen wie BRCA1 und BRCA2 eine zentrale Rolle bei der DNA-Doppelstrangreparatur (Grafik 2 gif ppt). Diese wichtige zelluläre Funktion spiegelt sich auch in der hohen evolutionären Konservierung wieder (10). Vorläufige Untersuchungen in anderen Populationen bestätigen RAD51C als prädisponierendes Gen (Trinidad Caldes, Hospital Clinico San Carlos, Madrid, Spanien: persönliche Mitteilung). Da es aber selten mutiert ist und noch keine ausreichenden Penetranzdaten vorliegen, soll es vorläufig nicht in der Routinediagnostik angeboten werden. Die Zentren des Deutschen Konsortiums bieten aber entsprechenden Familien die Analyse im Rahmen einer prospektiven klinischen Validierungsstudie an.

Moderat- und niedrig-penetrante Genvarianten

Auch wenn ein relevanter Anteil BRCA1/2-negativer Risikofamilien vermutlich Mutationen in noch unbekannten hochpenetranten Genen tragen, ist wahrscheinlich die kombinierte Wirkung moderat- und niedrig-penetranter Genvarianten für den größeren Teil der Karzinome verantwortlich (11, e7). Möglicherweise gilt dies für 50 % aller familiären beziehungsweise 20 % aller Mammakarzinomfälle (Tabelle 2 gif ppt). Als moderate Risikogene wurden zum Beispiel ATM, CHEK2, BRIP1 und PALB2 mit niedriger Heterozygotenfrequenz identifiziert (11, e7). Wie die oben beschriebenen Hochrisikogene, spielen auch diese eine Rolle in der DNA-Doppelstrangreparatur. Erste Daten aus der Allgemeinbevölkerung wiesen darauf hin, dass Mutationen im CHEK2-Gen zu einem zwei- bis dreifachen (e8), bei Vorliegen einer familiären Belastung zu einem vier- bis fünffachen Brustkrebsrisiko ansteigen (12). Dies untermauert die Hypothese, dass die Penetranz von CHEK2-Mutationen in Risikofamilien durch weitere genetische Alterationen und/oder Umweltfaktoren im Sinne eines multifaktoriellen Erbgangs modifiziert wird. In der deutschen Population ist CHEK2 in circa 4 % aller familiären Brustkrebsfälle mutiert; die Hälfte davon ist durch eine bestimmte Gründermutation bedingt (e9). Es wurde auch die Mutationsfrequenz von PALB2, einem weiteren DNA-Reparaturgen, in Mammakarzinomfamilien bestimmt. Die Mutationsprävalenz liegt in der deutschen wie in der englischen Population (e10) bei circa 1 % (Hellebrand et al., Hum Mut, im Druck). Auch die noch zu identifizierenden moderat-penetranten Gene sind also nur selten verändert.

Basierend auf der Hypothese eines multifaktoriellen Erbgangs, der die synergistische Wirkung mehrerer Niedrigrisikovarianten mit moderaten Genmutationen sowie Umweltfaktoren einschließt, wurden genomweite Assoziationsanalysen zur Identifikation neuer Risikogenorte durchgeführt (13, e11). Mehrere Niedrigrisikovarianten mit Lokalisation innerhalb der Introne, also der nicht proteinkodierenden DNA-Abschnitte beziehungsweise regulatorischer Bereiche, wurden in folgenden Genen identifiziert: FGFR2, TNRC9, MAP3K1, LSP1, (2q35, 6q22.33, 8q24) (11, 13). Die Risiken für diese Varianten sind mit relativen Risiken (RR) von circa 1,1 bis 1,3 sehr gering, die Heterozygotenfrequenzen sind jedoch hoch. So tragen zum Beispiel rund 40 % der Bevölkerung ein FGFR2-Risikoallel, welches ein relatives Erkrankungsrisiko von lediglich 1,2 verursacht. Auch für die Niedrigrisikovarianten im FGFR2-, TOX3- und LSP1-Gen konnte gezeigt werden, dass ihr Effekt in Risikofamilien größer ist als bei sporadischen Fällen. Dies weist auf eine Anreicherung von weiteren Risikofaktoren in den Risikofamilien im Sinne eines multifaktoriellen Erbgangs hin (e12, e13). Der klinische Nutzen des Nachweises solcher Risikovarianten ist ohne Kenntnis weiterer modifizierender und interagierender Faktoren allerdings gering. Daher ist eine Testung derzeit nicht indiziert.

Modulation der Erkrankungsrisiken bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen

Allerdings können solche Niedrigrisikovarianten auch den Erkrankungsbeginn für Brust- oder Eierstockskrebs bei BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen beeinflussen. Das reale Erkrankungsalter einer BRCA2-Mutationsträgerin wird zum Beispiel von der Niedrigrisikovariante im FGFR2-Gen beeinflusst (14), und das Erkrankungsrisiko von BRCA1-Mutationsträgerinnen von einer Niedrigrisikovariante im MERIT40-Gen mitbestimmt (e14). Außerdem wurde von dieser Gruppe auch der erste „Modifier“, der das Erkrankungsrisiko für Ovarialkarzinome bei BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen moduliert, beschrieben (e15). Auch hier gilt, dass weitere Untersuchungen auf synergistische Effekte mit klinisch relevanter Risikoerhöhung abgewartet werden müssen.

Klinische Betreuung

Klinische Charakteristika BRCA1/2-assoziierter Mammakarzinome

Das Ersterkrankungsalter von Mutationsträgerinnen liegt rund 20 Jahre vor dem von Frauen mit sporadischem Mammakarzinom mit einer Spannbreite von der 2. bis zur 8. Lebensdekade. BRCA1-assoziierte Mammakarzinome sind den sporadischen, tripel-negativen Karzinomen ähnlich (e16). Die Tumoren proliferieren aggressiv, metastasieren überwiegend in den ersten drei Jahren nach der Diagnose und zeigen eine schwache Korrelation von Tumorgröße, Lymphknotenstatus und Überleben (e17). Die 10-Jahres-Überlebensraten von BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen sind den Frauen mit sporadischem Mammakarzinom allerdings ähnlich (e18).

Morphologische Charakteristika BRCA1/2-assoziierter Mammakarzinome

BRCA1-assoziierte Mammakarzinome lassen sich durch morphologische, immunhistochemische und molekulargenetische Charakteristika eindeutig von Karzinomen der BRCA2-Mutationsträgerinnen und altersadaptierten Kontrollen ohne erbliches Risiko unterscheiden (15, e19, e20). Für BRCA2- und Nicht-BRCA1/2-Mammakarzinome ist eine so eindeutige Differenzierung nicht möglich (15).

Hohes Zweitkarzinomrisiko

Das Risiko für ein kontralaterales Mammakarzinom hängt vom Ersterkrankungsalter und dem betroffenen BRCA-Gen ab. Anhand von 2 020 Patientinnen aus Familien mit BRCA1/2-Mutationen konnte das Deutsche Konsortium zeigen, dass das kumulative Erkrankungsrisiko für die gesunde Brust 47,4 % (95-%-KI: 38,8 % bis 56,0 %) beträgt (16). Frauen aus BRCA1-positiven Familien haben ein 1,6-fach höheres Risiko für ein kontralaterales Mammakarzinom als Frauen aus BRCA2-positiven Familien und ebenso geht ein frühes Ersterkrankungsalter mit einem höheren Zweiterkran-kungsrisiko einher (16). Mutationsträgerinnen haben kein erhöhtes Risiko für ein ipsilaterales Rezidiv nach brusterhaltender Operation und adjuvanter Radiatio (e21). Limitierte Daten an knapp 400 Patientinnen aus BRCA1/2-negativen Hochrisikofamilien konnten kein nennenswert erhöhtes Risiko für ein kontralaterales Mammakarzinom im Vergleich zu Patientinnen mit sporadischem Mammakarzinom nachweisen (e22). Deshalb findet derzeit eine umfassende Auswertung der Daten des Deutschen Konsortiums statt, um die klinisch relevante Frage nach der Indikation für eine kontralaterale Brustdrüsenentfernung bei BRCA1/2-negativen Risikopatientinnen endgültig zu klären.

Prophylaktische Operationen

Als Risiko-reduzierende Operationsverfahren stehen die prophylaktische beidseitige Mastektomie (PBM), die prophylaktische kontralaterale Mastektomie (PCM) und die prophylaktische beidseitige Salpingo-Oophorektomie (PBSO) für Mutationsträgerinnen zur Verfügung (Tabelle 3 gif ppt). Die PBM senkt das Risiko für eine Brustkrebserkrankung um über 95 % und in der Folge die Brustkrebs-spezifische Letalität um 90 % (17, e23, e24). Eine PBM sollte nicht vor dem 25. Lebensjahr durchgeführt werden (e6). Wie oben dargelegt, ist vor einer PCM eine Risikokalkulation erforderlich, die das betroffene Gen, das Ersterkrankungsalter und die Prognose nach Ersterkrankung einbezieht (16). Bei der präoperativen Beratung sollte die hetero- oder autologe Sofortrekonstruktion unbedingt diskutiert werden.

Die PBSO reduziert das Ovarialkarzinomrisiko um 97 %. Zusätzlich wird durch die PBSO das Brustkrebsrisiko um 50 % (18) und das Risiko für ein kontralaterales Zweitkarzinom um 30 bis 50 % gesenkt (e21). Darüber hinaus konnte für die PBSO eine 75%-ige Reduktion der Gesamtmortalität gezeigt werden (8, e24). Empfohlen wird die PBSO per laparoscopiam um das 40. Lebensjahr sowie nach abgeschlossener Familienplanung (e6). Eine Hormonersatztherapie ist bis zum Alter von circa 50 Jahren indiziert.

Risiken für assoziierte Karzinome

Studien gaben Hinweise darauf, dass Keimbahnmutationen in den BRCA-Genen neben einem erhöhten Brust- und Eierstockkrebsrisiko auch ein allgemein erhöhtes Krebsrisiko verursachen (19, e25).

Das Prostatakarzinomrisiko ist bei BRCA2-Mutationsträgern unter 65 Jahren bis zu siebenfach, bei BRCA1-Mutationsträgern bis zu zweifach erhöht (19, e26). Eine erste Auswertung der internationalen „Prostata-Screening“ Studie IMPACT („Identification of Men With a Genetic Predisposition to Prostate Cancer“) liegt vor. Im Rahmen dieser Untersuchung wurde BRCA1/2-Mutationsträgern von 40 bis 69 Jahren jährlich eine PSA-Bestimmung sowie bei einem PSA-Wert > 3ng/mL eine Prostatabiopsie angeboten. Die Studie belegt den hohen positiven prädiktiven Wert (47,6 %) des PSA-Screenings und die signifikant erhöhte Detektionsrate von Prostatakarzinomen bei Mutationsträgern im Vergleich zu Männern ohne Mutation (20).

Die Studien zu BRCA-assoziierten Kolonkarzinomen sind methodisch und bezüglich der untersuchten Kollektive extrem heterogen. Bei Erkrankten aus BRCA-Mutationsträgerfamilien, zum Teil ohne Kenntnis des Mutationsstatus, wurde eine Risikoerhöhung von 2,5 bis 4 (95-%-KI 1,02–6,3 beziehungsweise 2,36–7,15) beschrieben (e27). Auf dem Boden dieser begrenzten Datenlage sind spezielle Früherkennungsmaßnahmen bisher nicht indiziert.

Rund 10 % der Pankreaskarzinome gelten als familiär bedingt (e28). Eine Studie des BCLC (Breast Cancer Linkage Consortium) ergab ein relatives Risiko (RR) von 2,26 für BRCA1- und von 3,55 für BRCA2-Mutationsträgerinnen (19). Deutlich erhöhte Risiken könnten auch für Mutationen in den Genen CHEK2 und PALB2 gelten, welche wie BRCA2 in Pankreaskarzinomfamilien verändert sein können (e29, e30). Erste Studien zeigen ein gutes Ansprechen von BRCA2-defizienten Pankreaskarzinomzellen auf PARP-Inhibitoren (e31) und einen Synergismus von Gemcitabin und PARP-Inhibitoren gegen BRCA2-assoziierte Pankreaskarzinome im Tiermodell (21).

Bei Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation wird vor allem deswegen zur Salpingo-Oophorektomie geraten, da sich die Erkrankungsrisiken nicht nur auf den Eierstock, sondern gleichermaßen auf die Eileiter beziehen (e32).

Das strukturierte Früherkennungsprogramm

Aufgrund des jungen Erkrankungsalters müssen Früherkennungsmaßnahmen vor dem Beginn des für die weibliche Allgemeinbevölkerung empfohlenen Mammographiescreenings (ab dem 50. Lebensjahr) starten. Zudem wird der erhöhten Dichte des Drüsengewebes junger Frauen aus Risikofamilien, der spezifischen Tumormorphologie sowie der hohen Tumorproliferationsrate im Risikokollektiv in Auswahl von Untersuchungsmethoden und -intervallen im multimodalen Früherkennungsprogramm in den Konsortiumszentren Rechnung getragen (e33) (Kasten gif ppt). Die multimodale Früherkennung sollte die Kernspintomographie der Brust als sensitivste Untersuchungsmethode jährlich zwischen dem 25. und 55. Lebensjahr enthalten (22, 23, e34, e35). Die Kenntnis der speziellen, „benignen“ Tumormorphologie in den bildgebenden Verfahren (e36) kann die Sensitivität insbesondere der jährlichen Mammographie ab dem 30. Lebensjahr und des halbjährlichen Brustultraschalls erhöhen (e37). Die Untersuchung des Einflusses der Früherkennung auf die Mortalität und die Lebensqualität sind Gegenstand aktueller Studien.

Platinsensibilität BRCA-assoziierter Karzinome

Mehrere präklinische Studien weisen auf eine Resistenz BRCA-inkompetenter Zellen auf Spindelgifte, wie Vincaalkaloide und Taxane hin (24, e38) und eine erhöhte Sensitivität BRCA-assoziierter Karzinome auf DNA-interkalierende Substanzen wie Platinderivate hin (4). Die Beobachtung geringer Remissionsraten bildet die Grundlage für eine derzeit in England rekrutierende prospektiv-randomisierte Studie, bei der die Wirksamkeit von Carboplatin versus Docetaxel in der First- oder Second-line Therapie des metastasierten Mammakarzinoms bei BRCA1- oder BRCA2-Mutationsträgerinnen überprüft wird (homepage BRCA-trial UK, http://www.breakthroughresearch.org.uk/clinical_ trials/the_brca_trial.html).

PARP-Inhibitoren und BRCA-Tumoren

Die Forschung an BRCA-defizienten Zelllinien brachte die bisher eher unbekannte Substanzklasse der PARP-Inhibitoren (PARPi) (Grafik 3 gif ppt) in die klinische Anwendung (2, e39). Der „proof of principle“ für diese bei in-vitro-Versuchen generierte Theorie konnte mit zwei ähnlich konzipierten Phase-II-Studien bereits geführt werden (3, 5, 6). Mit einer Ansprechrate von circa 40 % über durchschnittlich sechs Monate konnte für mehrfach vorbehandelte Mamma- und Ovarialkarzinompatientinnen mit einer pathogenen BRCA-Mutation die Wirksamkeit einer Monotherapie mit dem PARPi AZD2281 belegt werden. Damit sind PARPi die viel versprechendsten zielgerichteten Substanzen seit der Einführung von Trastuzumab für das Her2neu-überexprimierende Mammakarzinom. Eine weitere internationale Phase-II-Studie mit dem PARPi AZD2281 ist seit Oktober 2010 geöffnet (Leitung Prof. Schmutzler, Zentrum Köln). Die molekulargenetische Analyse der Brustkrebsgene BRCA1 und BRCA2 ist bislang der beste prädiktive Parameter für das Therapieansprechen auf PARPi (25).

Interessenkonflikt

PD Rhiem erhielt Honorare für Advisory Board Ovarian Cancer und Astra Zeneca.

Dr. Kast erhielt Kostenerstattung und Vortragshonorare von Roche Pharma, Essex Pharma, Sanofi Aventis, GlaxoSmithKline, Amgen und Novartis.

Dr. Ditsch erhielt Kostenerstattung von Sanofi-Aventis.

Prof. Dr. Meindl erhielt Honorare für Advisory Board Ovarian Cancer und Astra Zeneca.

Prof. Dr. Schmutzler hatte Beratertätigkeit für die Firma Astra Zeneca, erhielt Teilnahmegebührenerstattung für ASCO-Kongress von Astra Zeneca, Roche, Sanofi Aventis, Glaxo, erhielt Vortragshonorare von Astra Zeneca, Sanofi Aventis und Roche, erhielt Honorare für klinische Auftragsstudien von Astra Zeneca, Sanofi Aventis, Siemens Medical Solutions, Amgen und erhielt Gelder für Forschungsvorhaben von Siemens Medical Solutions.

Manuskriptdaten
eingereicht: 1. 1. 2010, revidierte Fassung angenommen: 14. 3. 2011

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. Alfons Meindl
Unversitätsklinikum der LMU München
Campus Großhadern
Marchioninistraße 15
81377 München
alfons.meindl@lrz.tu-muenchen.de

Summary

Hereditary Breast and Ovarian Cancer—New Genes, New Treatments, New Concepts

Background: Every year, 60000 women in Germany are found to have breast cancer, and 9000 to have ovarian cancer. Familial clustering of carcinoma is seen in about 20% of cases.

Methods: We selectively review relevant articles published up to December 2010 that were retrieved by a search in PubMed, and we also discuss findings from the experience of the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer.

Results: High risk is conferred by the highly penetrant BRCA1 and BRCA2 genes as well as by other genes such as RAD51C. Genes for breast cancer that were originally designated as moderately penetrant display higher penetrance than previously thought in families with a hereditary predisposition. The role these genes play in DNA repair is thought to explain why tumors associated with them are sensitive to platin derivatives and PARP inhibitors. In carriers of BRCA1 and BRCA2, prophylactic bilateral mastectomy and adnexectomy significantly lowers the incidence of breast and ovarian cancer. Moreover, prophylactic adnexectomy also lowers the breast-and-ovarian-cancer-specific mortality, as well as the overall mortality. If a woman bearing a mutation develops cancer in one breast, her risk of developing cancer in the other breast depends on the particular gene that is mutated and on her age at the onset of disease.

Conclusion: About half of all monogenically determined carcinomas of the breast and ovary are due to a mutation in one or the other of the highly penetrant BRCA genes (BRCA1 and BRCA2). Women carrying a mutated gene have an 80% to 90% chance of developing breast cancer and a 20% to 50% chance of developing ovarian cancer. Other predisposing genes for breast and ovarian cancer have been identified. Clinicians should develop and implement evidence-based treatments on the basis of these new findings.

Zitierweise
Meindl A, Ditsch N, Kast K, Rhiem K, Schmutzler RK: Hereditary breast and ovarian cancer—new genes, new treatments, new concepts.
Dtsch Arztebl Int 2011; 108(19): 323–30. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0323

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1911

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Walsh T, Lee MK, Casadei S, et al.: Detection of inherited mutations for breast and ovarian cancer using genomic capture and massively parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 12629–33. MEDLINE
2.
Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al.: Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005; 434: 917–21. MEDLINE
3.
Fong PC, Boss DS, Yap TA, et al.: Inhibition of poly(ADP-ribose) polyme-rase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med 2009; 361: 123–34. MEDLINE
4.
Byrski T, Gronwald J, Huzarski T, et al.: Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2010; 28: 375–9. MEDLINE
5.
Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, et al.: Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010; 24; 376: 245–51. MEDLINE
6.
Tutt A, Robson M, Garber JE, Domchek SM, et al.: Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010; 24; 376: 235–44. MEDLINE
7.
Warner E, et al.: A prospective study of breast cancer incidence and stage distribution in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation under surveillance with and without magnetic resonance imaging. J Clin Oncol 2011; in press. MEDLINE
8.
Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, et al.: Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA 2010; 304: 967–75. MEDLINE
9.
King MC, Marks JH, Mandell JB: Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 2003; 302: 643–6. MEDLINE
10.
Meindl A, Hellebrand H, Wiek C, et al.: Germline mutations in breast and ovarian cancer pedigrees establish RAD51C as a human cancer susceptibility gene. Nat Genet 2010; 42: 410–4. MEDLINE
11.
Turnbull C, Rahman N: Genetic predisposition to breast cancer: past, present, and future. Annu Rev Genomics Hum Genet 2008; 9: 321–45. MEDLINE
12.
Weischer M, Bojesen SE, Ellervik C, Tyboerg-Hansen A, Nordestgaard BG: CHEK2*1100delC genotyping for clinical assessment of breast cancer risk: meta-analyses of 26,000 patient cases and 27,000 controls. J Clin Oncol 2008; 26: 542–8. MEDLINE
13.
Easton DF, Pooley KA, Dunning AM, et al.: Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci. Nature 2007; 447: 1087–93. MEDLINE
14.
Antoniou AC, Spurdle AB, Sinilnikova OM, et al.: Common breast cancer-predisposition alleles are associated with breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Am J Hum Genet 2008; 82: 937–48. MEDLINE
15.
Foulkes WD, Stefansson IM, Chappuis PO, et al.: Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1482–5. MEDLINE
16.
Graeser MK, Engel Ch, Rhiem K, et al.: Contralateral breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 2009; 27: 1–6. MEDLINE
17.
Meijers-Heijboer H, van Geel B, van Putten WL, et al.: Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with BRCA1 and BRCA2 mutation. N Engl J Med 2001; 345: 159–64. MEDLINE
18.
Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, et al.: Risk reducing Salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated Breast and Gynecologic Cancer: A multicenter, prospective Study. J Clin Oncol 2008; 26: 1331–7. MEDLINE
19.
Liede A, Karlan BY, Narod SA: Cancer risks for male carriers of germline mutations in BRCA1 or BRCA2. J Clin Oncol 2004; 22: 735–42. MEDLINE
20.
Mitra AV, Bancroft EK, Barbachano Y, et al.: Targeted prostate cancer screening in men with mutations in BRCA1 and BRCA2 detects agressive prostate cancer: preliminary analysis of the results of the IMPACT study. BJU Int 2011; 107: 28–39. MEDLINE
21.
Jacob DA, Bahra M, Langrehr JM, et al.: Combination therapy of poly-(ADP-ribose) polymerase inhibitor 3-aminobenzamide and gemcitabine shows strong antitumor activity in pancreatic cancer cells. J of Gastro-enterol and Hepatol 2007; 22: 738–48. MEDLINE
22.
Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, et al.: Magnetic Resonance Imaging Screening Study Group. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N Engl J Med 2004; 351: 427–37. MEDLINE
23.
Leach MO, Boggis CR, Dixon AK, et al.: Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet 2005; 365: 1769–78. MEDLINE
24.
Quinn JE, Kennedy RD, Mullan PB, et al.: BRCA1 functions as a differential modulator of chemotherapy-induced apoptosis. Cancer Res 2003; 63: 6221–8. MEDLINE
25.
De Bono JS, Ashworth A: Translating cancer into targeted therapies. Nature 2010; 467: 543–9.
MEDLINE
e1.
Krebs in Deutschland 2005/2006. Häufigkeiten und Trends. 7th edition. Robert Koch-Institut (ed.) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (eds.) 2010, Berlin.
e2.
Schmutzler RK, Rhiem K, Breuer P: Outcome of a structured surveillance programme in women with a familial predisposition for breast cancer. Eur J Cancer Prev 2006; 15: 483–9. MEDLINE
e3.
Bosse K, Rhiem K, Wappenschmidt B, et al.: Screening for ovarian cancer by trans-vaginal ultrasound and serum CA125 measurement in women with familial pre-disposition; a prospective cohort study. Gynecol Oncol 2006; 1033: 1077–82. MEDLINE
e4.
Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al.: Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003; 72: 1117–30. MEDLINE
e5.
Chen S, Iversen ES, Friebel T, et al.: Characterization of BRCA1 and BRCA2 mutations in a large US sample. J Clin Oncol 2006; 24: 863–71. MEDLINE
e6.
Albrecht U: Stufe-3-Leitlinie Früherkennung, Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms, 2008.
e7.
Ripperger T, Gadzicki D, Meindl A, Schlegelberger B: Breast cancer susceptibility: current knowledge and implications for genetic counselling. Eur J Hum Genet 2009; 17: 722–31. MEDLINE
e8.
CHEK2 Breast Cancer Consortium. CHEK2*1100delC and susceptibility to breast cancer: a collaborative analysis involving 10860 breast cancer cases and 9065 controls from 10 studies. Am J Hum Genet 2004; 74: 1175–82. MEDLINE
e9.
Dufault MR, Betz B, Wappenschmidt B, et al.: Limited relevance of the CHEK2 gene in hereditary breast cancer. Int J Cancer 2004; 110: 320–5. MEDLINE
e10.
Rahman N, Seal S, Thompson D, Kelly P, et al.: PALB2, which encodes a BRCA2-interacting protein, is a breast cancer susceptibility gene. Nat Genet 2007; 39: 165–7. MEDLINE
e11.
Stacey SN, Manolescu A, Sulem P, et al.: Common variants on chromosomes 2q35 and 16q12 confer susceptibility to estrogen receptor-positive breast cancer. Nat Genet 2007; 39: 865–9. MEDLINE
e12.
Hemminki K, Müller-Myhsok B, Lichtner P, et al.: Low-risk variants FGFR2, TNRC9 and LSP1 in German familial breast cancer patients. Int J Cancer 2010; 126: 2858–62. MEDLINE
e13.
Turnbull C, Ahmed S, Morrison J, et al.: Genome-wide association study identifies five new breast cancer susceptibility loci. Nat
Genet 2010; 42: 504–7. MEDLINE
e14.
Antoniou AC, Wang X, Fredericksen ZS, et al.: A locus on 19p13 modifies risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers and is associated with hormone-negative breast cancer in the general population. Nat Genet 2010; 42: 885–92. MEDLINE
e15.
Ramus SJ, Kartsonaki C, Gayther SA, et al.: Genetic variation at 9p22.2 and ovarian cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 105–16. MEDLINE
e16.
Lakhani SR, Reis-Filho JS, Fulford L, et al.: Prediction of BRCA1 status in patients with breast cancer using estrogen receptor and basal phenotype. Clin Cancer Res 2005; 11: 5175–80. MEDLINE
e17.
Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al.: Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 2007; 13: 4429–34. MEDLINE
e18.
Robson ME, Chappuis PO, Satagopan J, et al.: A combined
analysis of outcome following breast cancer: differences in
survival based on BRCA1/BRCA2 mutation status and administration of adjuvant treatment. Breast Cancer Res 2004; 6: R8-R17. MEDLINE
e19.
Honrado E, Benitez J, Palacios J: The molecular pathology of
hereditary breast cancer: Genetic testing and therapeutic
implications. Mod Pathol 2005; 18: 1305–20. MEDLINE
e20.
Bane AL, Beck JC, Bleiweiss I, et al.: BRCA2 mutation-associated breast cancers exhibit a distinguishing phenotype based on
morphology and molecular profiles from tissue microarrays. Am J Surg Pathol 2007; 31: 121–8. MEDLINE
e21.
Metcalfe K, Lynch HT, Ghadirian P: Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 2004; 22: 2328–35. MEDLINE
e22.
Tilanus-Linthorst MM, Alves C, Seynaeve C, Menke-Pluymers MB, Eggermont AM, Brekelmans CT: Contralateral recurrence and prognostic factors in familial non-BRCA1/2-associated breast cancer. Br J Surg 2006; 93: 961–8. MEDLINE
e23.
Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT: Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. The PROSE Study Group. J Clin Oncol 2004; 22: 1055–62. MEDLINE
e24.
Domchek SM, Friebel TM, Neuhausen SL, et al.: Mortality after
bilateral salpingo-oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospetive cohort study. Lancet 2006; 7: 223–9. MEDLINE
e25.
Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE, et al.: Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: a kin-
cohort study in Ontario, Canada. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1694–1706. MEDLINE
e26.
Kirchhoff T, Kauff ND, Mitra N, et al.: BRCA mutations and risk of prostate cancer in Ashkenazi Jews. Clin Cancer Res 2004; 10: 2918–21. MEDLINE
e27.
Kadouri L, Ayala H, Rotenberg Y, et al.: Cancer risks in carriers of the BRCA1/2 Ashkenazi founder mutations. J Med Genet 2007; 44: 467–71. MEDLINE
e28.
Silverman DT, Schiffman M, Everhart J, et al.: Diabetes mellitus, other medical conditions and family history of cancer as risk factors for pancreatic cancer. Br J Cancer 1999; 80: 1830–7. MEDLINE
e29.
Bartsch DK, Krysewski, Sina-Frey M, et al.: Low frequency of CHEK2 mutations in familial pancreatic cancer. Fam Cancer 2006; 5: 305–8. MEDLINE
e30.
Jones S, Hruban RH, Kamiyama M, et al.: Exomic sequencing identifies PALB2 as a pancreatic cancer susceptibility gene.
Science 2009; 324: 217. MEDLINE
e31.
McCabe N, Lord CJ, Tutt AN, Martin NM, Smith GC, Ashworth A: BRCA2-deficient CAPAN-1 cells are extremely sensitive to the
inhibition of Poly (ADP-Ribose) polymerase: an issue of potency. Cancer Biol Ther 2005; 4: 934–6. MEDLINE
e32.
Norquist BM, Garcia RL, Allison KH, et al.: The molecular pathogenesis of hereditary ovarian carcinoma. Cancer 2010; 116: 5261–71. MEDLINE
e33.
Tilanus-Linthorst MM, Kriege M, Boetes C, et al.: Hereditary
breast cancer growth rates and its impact on screening policy. Eur J Cancer 2005; 41: 1610–7. MEDLINE
e34.
Warner E, Plewes DB, Hill KA, et al.: Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA 2004; 292: 1317–25. MEDLINE
e35.
Schrading S, Kuhl CK: Mammographic, US, and MR imaging phenotypes of familial breast cancer. Radiology 2008; 246: 58–70. MEDLINE
e36.
Heywang-Köbrunner SH, Schreer I, Heindel W, Katalinic A: Imaging studies for the early detection of breast cancer. Dtsch Arztebl 2008; 105: 541–7. VOLLTEXT
e37.
Rhiem K, Flucke U, Schmutzler RK: BRCA1-associated breast carcinomas frequently present with benign sonographic features. Am J Roentgenol 2006; 186: E11–E12; author reply E12–13. MEDLINE
e38.
Lafarge S, Sylvain V, Ferrara M, Bignon YJ: Inhibition of BRCA1 leads to increased chemoresistance to microtubule-interfering agents, an effect that involves the JNK pathway. Oncogene 2001; 20: 6597–606. MEDLINE
e39.
Bryant H, Schultz N, Thomas H, et al.: Specific killing of BRCA2-deficient tumors with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature 2005; 434: 913–6. MEDLINE
Klinikum rechts der Isar, Abteilung Gyn. Tumorgenetik, München: Prof. Dr. rer. nat. Meindl
Klinik und Poliklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe der LMU: Dr. med. Ditsch
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden: Dr. med. Kast
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Köln:
PD Dr. med. Rhiem
Universitätsklinikum Köln, Schwerpunkt Familiärer Brust- und Eierstockkrebs: Prof. Dr. med. Schmutzler
1. Walsh T, Lee MK, Casadei S, et al.: Detection of inherited mutations for breast and ovarian cancer using genomic capture and massively parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 12629–33. MEDLINE
2. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al.: Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005; 434: 917–21. MEDLINE
3. Fong PC, Boss DS, Yap TA, et al.: Inhibition of poly(ADP-ribose) polyme-rase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med 2009; 361: 123–34. MEDLINE
4. Byrski T, Gronwald J, Huzarski T, et al.: Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2010; 28: 375–9. MEDLINE
5. Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, et al.: Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010; 24; 376: 245–51. MEDLINE
6. Tutt A, Robson M, Garber JE, Domchek SM, et al.: Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010; 24; 376: 235–44. MEDLINE
7. Warner E, et al.: A prospective study of breast cancer incidence and stage distribution in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation under surveillance with and without magnetic resonance imaging. J Clin Oncol 2011; in press. MEDLINE
8. Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, et al.: Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA 2010; 304: 967–75. MEDLINE
9. King MC, Marks JH, Mandell JB: Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 2003; 302: 643–6. MEDLINE
10. Meindl A, Hellebrand H, Wiek C, et al.: Germline mutations in breast and ovarian cancer pedigrees establish RAD51C as a human cancer susceptibility gene. Nat Genet 2010; 42: 410–4. MEDLINE
11. Turnbull C, Rahman N: Genetic predisposition to breast cancer: past, present, and future. Annu Rev Genomics Hum Genet 2008; 9: 321–45. MEDLINE
12. Weischer M, Bojesen SE, Ellervik C, Tyboerg-Hansen A, Nordestgaard BG: CHEK2*1100delC genotyping for clinical assessment of breast cancer risk: meta-analyses of 26,000 patient cases and 27,000 controls. J Clin Oncol 2008; 26: 542–8. MEDLINE
13. Easton DF, Pooley KA, Dunning AM, et al.: Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci. Nature 2007; 447: 1087–93. MEDLINE
14. Antoniou AC, Spurdle AB, Sinilnikova OM, et al.: Common breast cancer-predisposition alleles are associated with breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Am J Hum Genet 2008; 82: 937–48. MEDLINE
15. Foulkes WD, Stefansson IM, Chappuis PO, et al.: Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1482–5. MEDLINE
16. Graeser MK, Engel Ch, Rhiem K, et al.: Contralateral breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 2009; 27: 1–6. MEDLINE
17.Meijers-Heijboer H, van Geel B, van Putten WL, et al.: Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with BRCA1 and BRCA2 mutation. N Engl J Med 2001; 345: 159–64. MEDLINE
18. Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, et al.: Risk reducing Salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated Breast and Gynecologic Cancer: A multicenter, prospective Study. J Clin Oncol 2008; 26: 1331–7. MEDLINE
19. Liede A, Karlan BY, Narod SA: Cancer risks for male carriers of germline mutations in BRCA1 or BRCA2. J Clin Oncol 2004; 22: 735–42. MEDLINE
20. Mitra AV, Bancroft EK, Barbachano Y, et al.: Targeted prostate cancer screening in men with mutations in BRCA1 and BRCA2 detects agressive prostate cancer: preliminary analysis of the results of the IMPACT study. BJU Int 2011; 107: 28–39. MEDLINE
21. Jacob DA, Bahra M, Langrehr JM, et al.: Combination therapy of poly-(ADP-ribose) polymerase inhibitor 3-aminobenzamide and gemcitabine shows strong antitumor activity in pancreatic cancer cells. J of Gastro-enterol and Hepatol 2007; 22: 738–48. MEDLINE
22. Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, et al.: Magnetic Resonance Imaging Screening Study Group. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N Engl J Med 2004; 351: 427–37. MEDLINE
23. Leach MO, Boggis CR, Dixon AK, et al.: Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet 2005; 365: 1769–78. MEDLINE
24. Quinn JE, Kennedy RD, Mullan PB, et al.: BRCA1 functions as a differential modulator of chemotherapy-induced apoptosis. Cancer Res 2003; 63: 6221–8. MEDLINE
25. De Bono JS, Ashworth A: Translating cancer into targeted therapies. Nature 2010; 467: 543–9.
MEDLINE
e1. Krebs in Deutschland 2005/2006. Häufigkeiten und Trends. 7th edition. Robert Koch-Institut (ed.) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (eds.) 2010, Berlin.
e2. Schmutzler RK, Rhiem K, Breuer P: Outcome of a structured surveillance programme in women with a familial predisposition for breast cancer. Eur J Cancer Prev 2006; 15: 483–9. MEDLINE
e3. Bosse K, Rhiem K, Wappenschmidt B, et al.: Screening for ovarian cancer by trans-vaginal ultrasound and serum CA125 measurement in women with familial pre-disposition; a prospective cohort study. Gynecol Oncol 2006; 1033: 1077–82. MEDLINE
e4. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al.: Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003; 72: 1117–30. MEDLINE
e5. Chen S, Iversen ES, Friebel T, et al.: Characterization of BRCA1 and BRCA2 mutations in a large US sample. J Clin Oncol 2006; 24: 863–71. MEDLINE
e6. Albrecht U: Stufe-3-Leitlinie Früherkennung, Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms, 2008.
e7. Ripperger T, Gadzicki D, Meindl A, Schlegelberger B: Breast cancer susceptibility: current knowledge and implications for genetic counselling. Eur J Hum Genet 2009; 17: 722–31. MEDLINE
e8. CHEK2 Breast Cancer Consortium. CHEK2*1100delC and susceptibility to breast cancer: a collaborative analysis involving 10860 breast cancer cases and 9065 controls from 10 studies. Am J Hum Genet 2004; 74: 1175–82. MEDLINE
e9. Dufault MR, Betz B, Wappenschmidt B, et al.: Limited relevance of the CHEK2 gene in hereditary breast cancer. Int J Cancer 2004; 110: 320–5. MEDLINE
e10. Rahman N, Seal S, Thompson D, Kelly P, et al.: PALB2, which encodes a BRCA2-interacting protein, is a breast cancer susceptibility gene. Nat Genet 2007; 39: 165–7. MEDLINE
e11. Stacey SN, Manolescu A, Sulem P, et al.: Common variants on chromosomes 2q35 and 16q12 confer susceptibility to estrogen receptor-positive breast cancer. Nat Genet 2007; 39: 865–9. MEDLINE
e12. Hemminki K, Müller-Myhsok B, Lichtner P, et al.: Low-risk variants FGFR2, TNRC9 and LSP1 in German familial breast cancer patients. Int J Cancer 2010; 126: 2858–62. MEDLINE
e13. Turnbull C, Ahmed S, Morrison J, et al.: Genome-wide association study identifies five new breast cancer susceptibility loci. Nat
Genet 2010; 42: 504–7. MEDLINE
e14. Antoniou AC, Wang X, Fredericksen ZS, et al.: A locus on 19p13 modifies risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers and is associated with hormone-negative breast cancer in the general population. Nat Genet 2010; 42: 885–92. MEDLINE
e15. Ramus SJ, Kartsonaki C, Gayther SA, et al.: Genetic variation at 9p22.2 and ovarian cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 105–16. MEDLINE
e16. Lakhani SR, Reis-Filho JS, Fulford L, et al.: Prediction of BRCA1 status in patients with breast cancer using estrogen receptor and basal phenotype. Clin Cancer Res 2005; 11: 5175–80. MEDLINE
e17. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al.: Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 2007; 13: 4429–34. MEDLINE
e18. Robson ME, Chappuis PO, Satagopan J, et al.: A combined
analysis of outcome following breast cancer: differences in
survival based on BRCA1/BRCA2 mutation status and administration of adjuvant treatment. Breast Cancer Res 2004; 6: R8-R17. MEDLINE
e19. Honrado E, Benitez J, Palacios J: The molecular pathology of
hereditary breast cancer: Genetic testing and therapeutic
implications. Mod Pathol 2005; 18: 1305–20. MEDLINE
e20. Bane AL, Beck JC, Bleiweiss I, et al.: BRCA2 mutation-associated breast cancers exhibit a distinguishing phenotype based on
morphology and molecular profiles from tissue microarrays. Am J Surg Pathol 2007; 31: 121–8. MEDLINE
e21.Metcalfe K, Lynch HT, Ghadirian P: Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 2004; 22: 2328–35. MEDLINE
e22.Tilanus-Linthorst MM, Alves C, Seynaeve C, Menke-Pluymers MB, Eggermont AM, Brekelmans CT: Contralateral recurrence and prognostic factors in familial non-BRCA1/2-associated breast cancer. Br J Surg 2006; 93: 961–8. MEDLINE
e23. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT: Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. The PROSE Study Group. J Clin Oncol 2004; 22: 1055–62. MEDLINE
e24. Domchek SM, Friebel TM, Neuhausen SL, et al.: Mortality after
bilateral salpingo-oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospetive cohort study. Lancet 2006; 7: 223–9. MEDLINE
e25. Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE, et al.: Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: a kin-
cohort study in Ontario, Canada. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1694–1706. MEDLINE
e26. Kirchhoff T, Kauff ND, Mitra N, et al.: BRCA mutations and risk of prostate cancer in Ashkenazi Jews. Clin Cancer Res 2004; 10: 2918–21. MEDLINE
e27. Kadouri L, Ayala H, Rotenberg Y, et al.: Cancer risks in carriers of the BRCA1/2 Ashkenazi founder mutations. J Med Genet 2007; 44: 467–71. MEDLINE
e28. Silverman DT, Schiffman M, Everhart J, et al.: Diabetes mellitus, other medical conditions and family history of cancer as risk factors for pancreatic cancer. Br J Cancer 1999; 80: 1830–7. MEDLINE
e29. Bartsch DK, Krysewski, Sina-Frey M, et al.: Low frequency of CHEK2 mutations in familial pancreatic cancer. Fam Cancer 2006; 5: 305–8. MEDLINE
e30.Jones S, Hruban RH, Kamiyama M, et al.: Exomic sequencing identifies PALB2 as a pancreatic cancer susceptibility gene.
Science 2009; 324: 217. MEDLINE
e31. McCabe N, Lord CJ, Tutt AN, Martin NM, Smith GC, Ashworth A: BRCA2-deficient CAPAN-1 cells are extremely sensitive to the
inhibition of Poly (ADP-Ribose) polymerase: an issue of potency. Cancer Biol Ther 2005; 4: 934–6. MEDLINE
e32. Norquist BM, Garcia RL, Allison KH, et al.: The molecular pathogenesis of hereditary ovarian carcinoma. Cancer 2010; 116: 5261–71. MEDLINE
e33. Tilanus-Linthorst MM, Kriege M, Boetes C, et al.: Hereditary
breast cancer growth rates and its impact on screening policy. Eur J Cancer 2005; 41: 1610–7. MEDLINE
e34. Warner E, Plewes DB, Hill KA, et al.: Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA 2004; 292: 1317–25. MEDLINE
e35. Schrading S, Kuhl CK: Mammographic, US, and MR imaging phenotypes of familial breast cancer. Radiology 2008; 246: 58–70. MEDLINE
e36. Heywang-Köbrunner SH, Schreer I, Heindel W, Katalinic A: Imaging studies for the early detection of breast cancer. Dtsch Arztebl 2008; 105: 541–7. VOLLTEXT
e37. Rhiem K, Flucke U, Schmutzler RK: BRCA1-associated breast carcinomas frequently present with benign sonographic features. Am J Roentgenol 2006; 186: E11–E12; author reply E12–13. MEDLINE
e38. Lafarge S, Sylvain V, Ferrara M, Bignon YJ: Inhibition of BRCA1 leads to increased chemoresistance to microtubule-interfering agents, an effect that involves the JNK pathway. Oncogene 2001; 20: 6597–606. MEDLINE
e39. Bryant H, Schultz N, Thomas H, et al.: Specific killing of BRCA2-deficient tumors with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature 2005; 434: 913–6. MEDLINE

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