ArchivDeutsches Ärzteblatt22/2011ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen
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Hintergrund: Multimodale Therapieansätze für Kinder mit ZNS-Tumoren haben die Überlebensraten deutlich verbessert. Während zum Beispiel für den häufigsten malignen ZNS-Tumor bei Kindern, das Medulloblastom, die Überlebensraten vor 1970 bei etwa 20 % lagen, können heute bei günstiger Risikosituation über 75 % der Kinder geheilt werden. Die vorliegende Übersicht vermittelt dem klinisch Tätigen aktualisierte, grundlegende Kenntnisse zu Pathologie, Leitsymptomen, frühzeitiger Diagnosestellung und Versorgung dieser Erkrankungen.

Methoden: Forschungsergebnisse des deutschen Behandlungsnetzwerkes HIT sowie eine selektive Literaturrecherche.

Ergebnisse: Die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit einem ZNS-Tumor im Rahmen von Therapieoptimierungsstudien hat die Überlebensraten für alle Entitäten verbessert. Biologische Kriterien ermöglichen eine verbesserte Stratifizierung in multimodale, risikoadaptierte Therapiekonzepte. Zielgerichtete biologische Behandlungsstrategien werden entwickelt. Die Versorgung bestimmter Risikogruppen (Kleinkinder/Säuglinge, metastatische Verläufe, bestimmte histologische und anatomische Subtypen) bleibt schwierig. Viele Patienten leiden an erkrankungs- und therapiebedingten Spätfolgen, die die Kindheitsentwicklung dauerhaft beeinträchtigen können.

Schlussfolgerungen: Kinder mit Verdacht auf einen Hirntumor sollten frühzeitig erfahrenen Zentren zugeführt werden. Einheitliche Diagnose- und Therapieverfahren haben die Heilungsaussichten nachhaltig verbessert. Die Aufklärung molekularer Signalwege verspricht neue Therapieansätze vor allem für Hochrisikotumoren. Die systematische Erfassung von Langzeitfolgen ist Voraussetzung für deren Vermeidung und Grundlage für die gezielte Empfehlung von Fördermaßnahmen.

LNSLNS

Von 1998 bis 2007 erkrankten im Bundesgebiet 4140 Kinder unter 15 Jahren an einem ZNS-Tumor. Dies entspricht einer jährlichen Häufigkeit von etwa 400 Neudiagnosen (kinderkrebsregister@imbei. uni-mainz.de). Säuglinge und Kleinkinder sind ebenso häufig betroffen wie ältere Kinder. Das histologische Spektrum der ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen unterscheidet sich von dem Erwachsener. Nach den Gruppen der astrozytären und embryonalen Tumoren machen Ependymome die dritthäufigste Entität aus (Tabelle 1 gif ppt). Die als maligne bezeichneten Tumoren WHO Grad III und IV zeigen ein invasives Wachstum und neigen zur Metastasierung entlang der Liquorwege. Auch Grad-I- und -II-Tumoren können disseminieren (1). Eine Metastasierung außerhalb des ZNS ist beschrieben, stellt aber eine Rarität dar.

Symptomatologie

Mehr als 50 Prozent aller ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen liegen in der hinteren Schädelgrube oder im Hirnstamm. Hier kann ein Tumor den Liquorabfluss behindern und einen Anstieg des intrakraniellen Drucks bedingen. Dieser wird durch die Raumforderung und ein peritumorales Ödem verstärkt. Vorherrschende Symptome sind Kopfschmerzen und Übelkeit sowie morgendliches Nüchternerbrechen. Oft bessert sich die Übelkeit im Tagesverlauf, und der Kopfschmerzcharakter kann nach dem Erbrechen nachlassen (Hyperventilation – pCO2 sinkt – Vasokonstriktion – Hirndruck sinkt). Die Hälfte der Kinder mit Hirntumoren zeigt initial keine Hirndruckzeichen (2) (Tabelle 2 gif ppt).

Eine Stauungspapille ist charakteristisch für eine intrakranielle Druckerhöhung und indiziert die Abklärung mit bildgebenden Verfahren. Vor allem bei Säuglingen und Kleinkindern mit offener Fontanelle kann dieser Symptomenkomplex fehlen. Hier beobachtet man unter anderem ein abnormes Kopfwachstum, Wesensveränderungen, eine Gedeihstörung oder primär neurologische Symptome wie zum Beispiel Kopfschiefhaltung oder Einwärtsschielen (Parese N. abducens). Bei Neugeborenen und Säuglingen treten manchmal Symptome der Übererregbarkeit wie schrilles Schreien ohne fassbaren Grund auf. „Lokalisierende“ Symptome weisen unter Umständen auf die geschädigte neurale Struktur des ZNS hin und geben in begrenztem Ausmaß Auskunft über die Tumorart (Tabelle 2). Die frühzeitige Diagnose kann sich günstig auf die Operabilität und das Erkrankungsstadium auswirken. Insbesondere bei niegdriggradigen Tumoren kann das prädiagnostische Intervall Jahre überspannen, bevor zu Kopfschmerzen, Makrozephalus, Gedeihstörung und anderen zusätzlichen Symptome zum Beispiel endokrine Ausfälle oder eine Sehverschlechterung hinzukommen. Auch unspezifische, anhaltende Symptome müssen an einen ZNS-Tumor denken lassen und zu einer Abklärung durch erfahrene Ärzte führen. Die zeitgerechte Abklärung von persistierenden allgemeinen und/oder lokalen Symptomen kann die frühzeitige Diagnosestellung erleichtern.

Bei spinalen Tumoren können folgende Symptome und Befunde Zeichen einer Rückenmarkkompression sein: Schmerzen, Parästhesien, Sensibilitätsstörungen, Schwächegefühl, Störungen des autonomen Nervensystems und Ataxie (Kompression spinozerebellärer Bahnen).

Ätiologie, molekulare Genetik und klinische Syndrome

In den meisten Fällen entstehen Hirntumoren bei Kindern sporadisch, das heißt ohne erkennbare familiäre oder umgebungsbedingte Ursache. Bekannte molekulare Zielstrukturen und deren Beeinflussbarkeit sind in eTabelle 1 (gif ppt) wiedergeben. In weniger als 5 Prozent treten ZNS-Tumoren im Rahmen definierter familiärer Syndrome auf (eTabelle 2 gif ppt) (3, 4).

Staging und bildgebende Diagnostik

Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist der Computertomographie (CT) in der anatomischen Beurteilung überlegen. Im Säuglingsalter kann eine Sonographie durch die Fontanelle Hinweise auf einen Hydrozephalus, ein Hirnödem, eine Blutung oder Raumforderung geben. Die MRT- beziehungsweise CT-Aufnahme sollte nach Möglichkeit der Liquorpunktion vorausgehen (Cave: Einklemmung). Bei malignen Tumoren sollte die Metastasensuche durch eine spinale MRT falls präoperativ nicht möglich, gegebenenfalls gemeinsam mit einer früh-postoperativen Bildgebung innerhalb von 48 bis 72 Stunden postoperativ erfolgen. Neuroradiologische Befunde von Hirntumoren des Kindesalters sind in Abbildung 1 (gif ppt) illustriert.

Neuere bildgebende Verfahren ergänzen die Diagnostik, können jedoch die histologische Sicherung in der Regel nicht ersetzen. Zu international anerkannten Standarduntersuchungen gehören eine MRT mit nativen und kontrastmittelgestützten T1- und T2-Sequenzen beziehungsweise die MRT-basierten FLAIR („fluid attenuated inverse recovery“) und DWI („diffusion weighted imaging“) (5). Zur Einschätzung des Therapieansprechens, der biologischen Aktivität eines Resttumors, zur Auswahl eines Biopsieortes sowie zur Abgrenzung gegenüber normalem Hirngewebe werden funktionelle Verfahren wie die Aminosäure-PET angewandt (6).

Kriterien für den Nachweis von Tumorzellen im Liquor sind nicht standardisiert. Der zytologische und immunhistochemische Nachweis von einzelnen Tumorzellen oder von Tumorzellverbänden im 14 Tage postoperativ gewonnenen lumbalen Liquor gilt als signifikant und ist für die Therapiestratifizierung vor allem beim Me-dulloblastom relevant (M1-Stadium) (Abbildung 2 gif ppt).

Zur Stadieneinteilung hat sich die für das Medulloblastom etablierte Stadieneinteilung nach Chang auch für andere ZNS-Tumoren durchgesetzt (Kasten gif ppt).

Bei supratentoriellen Tumoren der Mittellinie kann eine Erhöhung von β-HCG („human chorionic gonadotropin“) und/oder α-Fetoprotein in Serum und Liquor auf einen sezernierenden Keimzelltumor hinweisen und bei charakteristischer Bildgebung eine histologische Diagnosesicherung erübrigen.

Notfallversorgung

Noch während der diagnostischen Abklärung eines ZNS-Tumors muss die Therapie der intrakraniellen Drucksteigerung beginnen. Oberkörperhochlagerung und insbesondere Dexamethason (initial 1 mg/kg, maximal 50 mg; anschließend 0,5 bis 1,5mg/kg/Tag; ab dem dritten bis fünften Tag oder nach Ende der Hirndruckkrise 0,15mg/Tag dann je nach klinischer Situation ausschleichen), sowie bei maschineller Beatmung die Hyperventilation sind Initialmaßnahmen. Eine Rotation des Kopfes sollte vermieden werden (jugulärer Blutabfluss!).

Eine externe Liquordrainage dient als Überbrückungsmaßnahme bis zur definitiven Tumorentfernung. Bei vertretbarem Risiko und erwarteter weitestgehender Tumorexstirpation ohne signifikante neurologische Schädigung ist eine frühzeitige Tumorresektion vorzuziehen.

Steroide sind in der Notfalltherapie spinaler Raumforderungen erste Wahl. Indikationen für spinale neurochirurgische Interventionen sind Myelonkompressionen insbesondere in vorbestrahlten Wirbelsäulenabschnitten, radio- und chemoresistente Tumoren und die bioptische Diagnosesicherung. Die Therapie besteht in einer Laminektomie und Fixation. Bei radiosensitiven Tumoren ist wegen gravierender neurologischer Folgen (Querschnitt!) und ausgeprägter Schmerzen die Strahlentherapie auch als Palliativmaßnahme indiziert.

Zerebrale Krampfanfälle treten als Initialsymptom gehäuft bei Jugendlichen und supratentoriellen Tumoren (infratentorielle Tumoren 1 bis 6 Prozent) auf. Die Mortalität im Kindesalter liegt bei 3 bis 5 Prozent. Die Therapie besteht aus allgemeinen (Atemwege!, O2-Vorlage, i.v.-Zugang etc.) und medikamentösen Maßnahmen (7).

Neurochirurgische Operation

Ziel ist idealerweise die operationsmikroskopisch komplette Entfernung des Tumors. Die potenziell verursachte Morbidität muss dabei stets berücksichtigt werden. Da trotz verbesserter neuroradiologischer Verfahren die Artdiagnose offen ist und Abszesse, umschriebene Blutungen und Zysten differenzialdiagnostisch zu erwägen sind, muss in der Regel die definitive Diagnose durch eine histopathologische Untersuchung erfolgen. Ausnahmen bei charakteristischer Bildgebung sind:

  • diffus-intrinsisches Ponsgliom
  • tumormarkerpositive Keimzelltumoren
  • Sehbahngliome bei Neurofibromatose 1 (NF1)
  • Vestibularisschwannome bei NF2.

Da Artefakte in der Bildgebung bereits wenige Tage nach einer Operation zunehmen, ist die früh-postoperative Bildgebung zur Resttumordiagnose und zur Festlegung des adjuvanten Therapiekonzeptes, aber auch als Ausgangsbefund für Verlaufskontrollen und zur Evaluation weiterer Therapiemaßnahmen (zum Beispiel „Second look“-OP) von Bedeutung.

Das Behandlungsnetzwerk HIT

Über 90 Prozent aller in Deutschland diagnostizierten ZNS-Tumoren werden in Therapieoptimierungsstudien betreut.

Im Behandlungsnetzwerk HIT der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) sind Studienzentralen für alle Tumorentitäten mit studienübergreifenden Referenzzentren für Neuropathologie, Neuroradiologie, Liquordiagnostik und Radiotherapie zusammengeschlossen. Ziel ist die flächendeckende Durchführung multimodaler Therapieoptimierungsstudien mit qualitätskontrollierten, interdisziplinären Standards für Diagnostik, Operation, Bestrahlung und Chemotherapie. Therapieoptimierungsstudien sind der Goldstandard der Patientenversorgung in der Kinderonkologie (8).

Low Grade Gliome (LGG)

Niedergradige Gliome sind eine äußerst heterogene Gruppe von Erkrankungen. Eine alleinige komplette Resektion kann kurativ sein, gelingt aber nur in einzelnen Lokalisationen (zum Beispiel Kleinhirn) in 65 bis maximal 80 Prozent der Fälle. Postoperative Therapieindikationen sind das Auftreten oder die Zunahme neurologischer Ausfälle sowie Progress in der Bildgebung (Vorbeugung neurologischer Schäden). Auch bei einer signifikanten Beeinträchtigung oder Verschlechterung der Sehfunktion ist die Indikation zur adjuvanten Therapie gegeben. Nach der SIOP-LGG-2004-Studie wird eine Radiatio bei Kindern erst ab dem 8. Geburtstag empfohlen, bei jüngeren Kindern dagegen primär meist eine Chemotherapie eingesetzt.

Kernpunkte von SIOP-LGG-2004 sind:

  • eine randomisierte Intensivierung der Chemotherapie mit Etoposid (zusätzlich zu Vincristin/Carboplatin) und
  • eine Verlängerung der Standardtherapie (1,5 vs. 1 Jahr).

Wegen einer erhöhten Strahlenempfindlichkeit sollten Kinder mit einer Neurofibromatose nach Möglichkeit kein Etoposid erhalten und nicht bestrahlt werden. Im experimentellen Stadium befinden sich antiangiogenetische Therapieansätze (9). Veränderungen im BRAF-Signalweg versprechen neue Therapieziele (10).

Die Ergebnisse bezüglich ereignisfreien Lebens und Gesamtüberleben sind für Kinder und Jugendliche nach kompletter Resektion exzellent (80 bis 90 Prozent). Bei Patienten mit postoperativem Resttumor ist die Erkrankung lebensbegleitend und kann Phasen mit Wachstumsschüben durchlaufen. Diese Patienten und andere Risikogruppen (unter anderem nichtresezierbare Hypothalamusgliome, dienzephales Syndrom, leptomeningeale Metastasierung) haben deutlich schlechtere Aussichten auf eine dauerhafte Erkrankungsfreiheit. Das progressionsfreie Überleben nach Therapie von Kindern mit niedriggradigen Gliomen des Hypothalamus liegt nach neueren Studien bei 40 bis 50 Prozent. Eine konsequente Nachsorge insbesondere der Sehfunktionen ist dringlich (11).

Medulloblastome und cPNET (zerebraler primitiver neuroektodermaler Tumor)

Beim Medulloblastom, dem häufigsten malignen Hirntumor des Kindes- und Jugendalters, werden Patienten über vier Jahre ohne Metastasen mit einer postoperativen Bestrahlung gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie behandelt. In der Studie HIT’91 lag das 10-Jahres-Gesamtüberleben nach komplettem Response bei 91 Prozent, bei Nachweis makroskopischer Metastasen nur bei 42 Prozent (12). Im Rahmen der PNET-4-Studie der SIOP wurde untersucht, ob eine hyperfraktionierte einer konventionellen Bestrahlung überlegen ist. In den Folgestudien soll bei Kindern mit Niedrigrisikoprofil eine Deeskalation der Chemotherapie nach Bestrahlung erfolgen. Erstmals wird das Risikoprofil mittels molekularer Marker bestimmt (Low risk: keine MYC-Amplifikation, β-Catenin +, keine „large cell anaplastic“-Histologie [LCA], < 1,5 cm2-Resttumor). Bei Patienten mit Risikofaktoren (β-Catenin negativ, LCA, MYC-Amplifikation, > 1,5 cm2-Resttumor oder weiterem) wird eine Intensivierung der Radiochemotherapie evaluiert (13).

Bei Kleinkindern und Säuglingen wurde durch systemische und intraventrikuläre Chemotherapie insbesondere für Kinder ohne postoperativen Resttumor mit 82 Prozent ein gutes 5-Jahres-vorläufige-ereignisfreie-Überlebenzeit (EFS) erzielt (14). Daher wird weiterhin versucht, die Bestrahlung durch eine auf Hochdosis-Methotrexat basierende Chemotherapie zu verzögern und zu reduzieren. Bei Kindern mit günstiger Histologie, beispielsweise desmoplastischen und extensiv nodulären Medulloblastomen, soll die Strahlentherapie vermieden werden. Kinder mit primären Metastasen werden einer intensivierten Chemotherapie zugeführt und bei Erreichen einer kompletten Remission mit Hochdosischemotherapie konsolidiert (15).

Kool et al. belegten, dass Medulloblastome anhand molekularbiologischer, klinischer und histologischer Kriterien in prognostisch distinkte Gruppen einzuteilen sind (13). Bei Kindern mit einem primitiven neuroektodermalen Tumor des ZNS (CNS-PNET) sind die Ergebnisse schlechter als bei den Medulloblastomen (16).

Ependymome

Bei Kindern und Jugendlichen gehen Ependymome (WHO Grad II oder III) von den Auskleidungen der Ventrikel aus, können aber auch spinal auftreten. Oberstes Therapieziel ist die lokale Tumorkontrolle durch eine vollständige Resektion und Nachbestrahlung. In HIT’91 lag das 3-Jahres-ereignisfreie-Überleben (EFS) für Kinder ohne postoperativen Resttumor bei 83 Prozent, nach inkompletter Tumorresektion bei 38 Prozent (17). Der Vorteil einer Chemotherapie wurde formal bislang nicht belegt, allerdings kann durch diese der Zeitpunkt einer Bestrahlung bei jungen Kindern hinausgezögert werden. Mit modernen Bestrahlungsmethoden können auch Kleinkinder ohne schwerwiegende Nebenwirkungen mit hohen Dosen erfolgreich behandelt werden (18). In Zukunft sollen Patienten mit postoperativem Resttumor zusätzliche Strahlen-Einzeldosen, sowie eine adjuvante Chemotherapie mit Vincristin, Etoposid und Cyclophosphamid erhalten.

Kraniopharyngeome

Idealerweise ist die operationsmikroskopisch komplette Tumorentfernung unter Schonung der Sehbahn und hypothalamisch-hypophysärer Strukturen die definitive Therapie. Nach einer kompletten Resektion überleben 80 Prozent der Kinder ohne Ereignis 10 Jahre, bei unvollständiger Entfernung aber nur 35 bis 40 Prozent (19). Bei ungünstiger Lokalisation und postoperativen Resttumoren (zum Beispiel Chiasma- oder Hypothalamus) steht die adjuvante Bestrahlung zur Wahl. Seit dem Jahr 2007 wird in randomisierter Form analysiert, ob die prophylaktische Radiatio eines Resttumors bei Kindern über 5 Jahren einer interventionellen Strahlentherapie bei Tumorprogress überlegen ist. Analysiert werden die Lebensqualität und der Gesundheitsstatus. Die endokrinologische und augenärztliche Nachbetreuung sind von wesentlicher Bedeutung.

High Grade Gliome

Sowohl national als auch international haben sich für anaplastische Astrozytome, WHO Grad III, Glioblastome, WHO Grad IV, und andere maligne Gliome Therapieansätze, die auf Strahlentherapie und Temozolomid basieren als Standard durchgesetzt. Weitere erfolgsversprechende Ansätze sind zum einen Vakzinierungsstrategien sowie der Einsatz kleinmolekularer Substanzen (wie zum Beispiel Cediranib oder Cilengitide) (20). Da Glioblastome von Kindern eine andere molekulare Signatur als die von Erwachsenen haben, ist eine 1:1-Übernahme therapeutischer Strategien nur begrenzt gerechtfertigt.

Daten der HIT-GBM-Studien zeigen, dass vor allem Patienten mit kompletter Resektion eine längerfristige Überlebenschance haben (21). Trotz verbesserten Überlebenszeiten sind Heilungen insbesondere bei Kindern mit einem Resttumor oder einem Rezidiv unter 5 Prozent anzusiedeln.

Ein Sonderfall sind Kinder mit einem diffusen intrinsischen Ponstumor (radiologisch > 50 Prozent des Ponsdurchmessers). Betroffene profitieren kurzfristig von einer Radiatio, die teilweise mit adjuvanter Chemotherapie kombiniert wird, sterben aber meist innerhalb von 8–14 Monaten (22).

Keimzelltumoren

Keimzelltumoren sind in der Pinealisdrüse oder suprasellär gelegen (20 Prozent bifokal). Die Tumormarker α-Fetoprotein (Dottersacktumoren) und β-HCG (Chorionkarzinome) dienen bei sezernierenden Keimzelltumoren der Diagnose und Verlaufsbeurteilung, wohingegen Germinome histologisch gesichert werden müssen, wenn sie nicht in typischer bilokulärer Lokalisation (suprasellär und Pinealisregion) auftreten. Ein Therapieansatz mit platinhaltiger Chemotherapie (Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid) und lokaler Strahlentherapie hilft, die nebenwirkungsbehaftete kraniospinale Bestrahlung zu vermeiden. Diese wird bei disseminierten Erkrankungen empfohlen. Reife Teratome sprechen nicht auf eine nicht-chirurgische Therapie an. Zukünftig erfolgt unter anderem eine Stratifizierung nach der Metastasierung sowie der Höhe des Tumormarkers α-Fetoprotein (23).

Atypische teratoide/rhabdoide Tumoren (AT/RT)

Die häufigsten bösartigen ZNS-Tumoren bei Kindern unter sechs Monaten sind nach Registerdaten atypische teratoide/rhabdoide Tumoren (AT/RT). Pro Jahr erkranken in Deutschland etwa 15 bis 20 Kinder. Durch intensive multimodale Therapieverfahren inklusive frühzeitiger Radiotherapie konnten die 2-Jahres-Gesamtüberlebensraten von unter 20 auf 50 bis 60 Prozent verbessert werden, allerdings unter Inkaufnahme ausgeprägter Nebenwirkungen (24). Moderne strahlentherapeutische Verfahren wie die Protonentherapie werden insbesondere bei kleinen Kindern eine wichtige Rolle einnehmen. Obligat scheint bei dieser Erkrankung eine Veränderung des Tumorsuppressorgens SMARCB1/INI1 zu sein, anhand derer AT/RT von cPNET und anderen malignen ZNS-Tumoren abgegrenzt werden. Folgerichtig evaluieren experimentelle Verfahren einen therapeutischen Eingriff in epigenetische Regulationsmuster der Genexpression. In Europa werden betroffene Kinder in einem Register erfasst (EU-RHAB). Dieses hat zum Ziel, die epidemiologischen und molekularen Daten im europäischen Rahmen zu präzisieren und neue Therapien zu evaluieren.

Plexustumoren

Angesichts der Seltenheit von Tumoren des Plexus chorioideus werden betroffene Kinder weltweit in der SIOP-CPT-2000-Studie erfasst. Während bei gutartigen Plexuspapillomen und auch bei vollständig resezierten atypischen Plexuspapillomen postoperativ ein abwartendes Verhalten gerechtfertigt ist, erfolgt bei Liquoraussaat, unvollständiger Tumorentfernung und bei Plexuskarzinomen eine Chemotherapie, an die sich bei Kindern im Alter über drei Jahren eine Radiatio anschließt.

Die 5-Jahres-Gesamt- und ereignisfreien-Überlebensraten liegen nach derzeitigem Kenntnisstand bei 59 Prozent beziehungsweise 37 Prozent (25). Entscheidende Prognosefaktoren sind die komplette operative Entfernung und die Durchführung einer Strahlentherapie.

Spätfolgen

Die Heilungsraten von Kindern mit ZNS-Tumoren sind in den letzten Jahren stetig angestiegen. Bei vielen Patienten bestehen aber erhebliche erkrankungs- oder therapiebedingte Störungen der neurologischen (Paresen, Ataxie, Koordinationsstörung), neuropsychologischen (Intelligenz, Konzentrationsvermögen, Ausdauer), endokrinen (Kleinwuchs, Pubertas tarda), ophthalmologischen und anderer Funktionen. Trotz guter subjektiver Lebensqualität ist auch die soziale Integration der Überlebenden, beispielsweise in der Schule und in der Berufsausbildung, mit dem Lebenspartner und der Familie oft beeinträchtigt.

Zur Identifikation und Vermeidung dieser Einschränkungen in aktuellen und künftigen Therapieoptimierungsstudien sollten Betroffene auch im Adoleszenten- und Erwachsenenalter regelmäßig einer strukturierten Nachsorge mit Evaluation wichtiger neurologischer, neuropsychologischer, endokriner und internistischer Aspekte zugeführt werden. Zur Erfassung neuropsychologischer Defizite wurde im Behandlungsnetzwerk HIT ein studienübergreifendes Basis-diagnostikum etabliert.

Die Daten folgender Therapieoptimierungsstudien und Referenzzentren haben zu dieser Übersichtsarbeit beigetragen:
HIT-2000, Hamburg (S. Rutkowski)
HIT REZ, Bonn (G. Fleischack)
EU-RHAB, Augsburg (M. Frühwald)
HIT HGG Halle (C. Kramm)
SIOP LGG 2004, Augsburg (A. Gnekow)
SIOP CNS GCT, Münster (G. Calaminus)
Kraniopharyngeom 2007, Oldenburg (H. Müller)
SIOP CPT, Hamburg (U. Kordes)
Biometrie Mainz (A. Faldum)
Radiotherapie Leipzig (R. Kortmann)
Neuropathologie Bonn (T. Pietsch)
Neuroradiologie Würzburg (M. Warmuth-Metz)

Das HIT-Netzwerk wird von der DKKS (Deutschen Kinderkrebsstiftung)
finanziell gefördert

Widmung
Die Autoren widmen diese Übersicht in dankbarer Zuneigung ihren Lehrern und den Begründern der deutschen Kinderneuroonkologie Joachim Kühl † und Niels Sörensen. Monika Warmuth-Metz (Neuroradiologie), Katharina Petrasch, Hermann Girschick, Hermann Müller und Holger Ottensmeier (Kinderonkologie) danken die Autoren von Herzen. Sie haben die HIT-Arbeitsgruppe wesentlich geprägt.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 18. 2. 2010, revidierte Fassung angenommen: 15. 6. 2010

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. Dr. med. Michael C. Frühwald
I. Klinik für Kinder und Jugendliche
Klinikum Augsburg
Stenglinstraße 2
86156 Augsburg
Michael.Fruehwald@Klinikum-Augsburg.de

Summary

Tumors of the Central Nervous System in Children and Adolescents

Background: Multimodal treatment approaches for children with tumors of the central nervous system (CNS) have markedly contributed to improved survival. Before 1970, the survival rate among children with medulloblastoma, the most common malignant CNS tumor in children, was about 20%. At present, in contrast, cure can be achieved in more than 75% of children with a favorable constellation of risk factors. In this review article for clinicians, we give an overview of the current understanding of the pathology, presenting manifestations, early diagnosis, and treatment of CNS tumors in children and adolescents.

Methods: We report the research findings of the German Treatment Network “HIT” and selectively review the pertinent literature.

Results: Treatment-optimizing clinical trials have improved survival from all types of CNS tumors in children and adolescents. Biological features of the tumors now serve as the basis for improved stratification for multimodal, risk-adapted treatment. Targeted biological strategies are being developed. Difficulties remain, however, in the care of infants with CNS tumors and in the treatment of metastatic disease, tumors of certain histologic types, and tumors in certain anatomical sites. Many of the affected children suffer from late effects of their disease and its treatment that can irreversibly impair their development.

Conclusion: Children with a suspected or confirmed diagnosis of brain tumor should be referred early to a center with the relevant experience. Standardized diagnostic and therapeutic methods have markedly improved the chance of cure. Current research on molecular signaling pathways seems likely to lead to the development of new treatments, particularly for tumors currently associated with lower rates of survival. The long-term side effects of treatment must be systematically moni-tored so that they can be avoided in future, and so that appropriate support measures can be provided to the affected children.

Zitierweise
Frühwald MC, Rutkowski S: Tumors of the central nervous system in children and adolescents. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(22): 390–7 . DOI: 10.3238/arztebl.2011.0390

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

eTabellen:
www.aerzteblatt.de/11m0390

1.
Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al.: The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Acta Neuropathol (Berl) 2007; 114: 97–109. MEDLINE
2.
Wilne S, Collier J, Kennedy C, Koller K, Grundy R, Walker D: Presentation of childhood CNS tumours: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2007; 8(8): 685–95. MEDLINE
3.
Frühwald MC. Medulloblastoma. In: Schwab M, editor. Encyclopedic Reference of Cancer. Berlin: Springer 2008; 537–9.
4.
Rudin CM, Hann CL, Laterra J, et al.: Treatment of medulloblastoma with hedgehog pathway inhibitor GDC-0449. N Engl J Med 2009; 361(12): 1173–8. MEDLINE
5.
Warmuth-Metz M, Bison B, Leykamm S: Neuroradiologic Review in Pediatric Brain Tumor Studies. Klin Neuroradiol 2009; 21: 21. MEDLINE
6.
Langen K-J, Tatsch K, Grosu A-L, Jacobs AH, Weckesser M, Sabri O: Diagnostics of cerebral gliomas with radiolabeled amino acids [Diagnostik von Hirntumoren mit radioaktiv markierten Aminosäuren]. Dtsch Arztebl Int 2008; 105(4): 55–61. VOLLTEXT
7.
Sofou K, Kristjansdottir R, Papachatzakis NE, Ahmadzadeh A, Uvebrant P: Management of prolonged seizures and status epilepticus in childhood: a systematic review. J Child Neurol 2009; 24(8): 918–26. MEDLINE
8.
Creutzig U, Henze G, Bielack S, et al.: Krebserkrankungen bei Kindern. Erfolg durch einheitliche Therapiekonzepte seit 25 Jahren. Dtsch Arztebl 2003; 100(13): A 842–52. VOLLTEXT
9.
Packer RJ, Jakacki R, Horn M, et al.: Objective response of multiply recurrent low-grade gliomas to bevacizumab and irinotecan. Pediatr Blood Cancer 2009; 52(7): 791–5. MEDLINE
10.
Pfister S, Janzarik WG, Remke M, et al.: BRAF gene duplication constitutes a mechanism of MAPK pathway activation in low-grade astrocytomas. J Clin Invest 118(5): 1739–49. MEDLINE
11.
Gnekow AK, Kortmann RD, Pietsch T, Emser A: Low grade chiasmatic-hypothalamic glioma-carboplatin and vincristin chemotherapy effectively defers radiotherapy within a comprehensive treatment strategy—report from the multicenter treatment study for children and adolescents with a low grade glioma—HIT-LGG 1996—of the Society of Pediatric Oncology and Hematology (GPOH). Klin Padiatr 2004; 216(6): 331–42. MEDLINE
12.
von Hoff K, Hinkes B, Gerber NU, et al.: Long-term outcome and clinical prognostic factors in children with medulloblastoma treated in the prospective randomised multicentre trial HIT'91. Eur J Cancer 2009; 45(7): 1209–17. MEDLINE
13.
Kool M, Koster J, Bunt J, et al.: Integrated genomics identifies five medulloblastoma subtypes with distinct genetic profiles, pathway signatures and clinicopathological features. PLoS One 2008; 3(8): e3088. MEDLINE
14.
Rutkowski S, Bode U, Deinlein F, et al.: Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone. N Engl J Med 2005; 352(10): 978–86. MEDLINE
15.
Rutkowski S, Cohen B, Finlay J, et al.: Medulloblastoma in young children. Pediatr Blood Cancer 2010; 54: 635–7. MEDLINE
16.
Timmermann B, Kortmann RD, Kuhl J, et al.: Role of radiotherapy in the treatment of supratentorial primitive neuroectodermal tumors in childhood: results of the prospective German brain tumor trials HIT 88/89 and 91. J Clin Oncol 2002; 20(3): 842–9. MEDLINE
17.
Timmermann B, Kortmann RD, Kuhl J, et al.: Combined postoperative irradiation and chemotherapy for anaplastic ependymomas in childhood: results of the German prospective trials HIT 88/89 and HIT 91. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46(2): 287–95. MEDLINE
18.
Merchant TE, Li C, Xiong X, Kun LE, Boop FA, Sanford RA: Conformal radiotherapy after surgery for paediatric ependymoma: a prospective study. Lancet Oncol 2009; 10(3): 258–66. MEDLINE
19.
Muller HL: Childhood craniopharyngioma. Recent advances in diagnosis, treatment and follow-up. Horm Res 2008; 69(4): 193–202. MEDLINE
20.
De Vleeschouwer S, Fieuws S, Rutkowski S, et al.: Postoperative adjuvant dendritic cell-based immunotherapy in patients with relapsed glioblastoma multiforme. Clin Cancer Res 2008; 14(10): 3098–104. MEDLINE
21.
Wolff JE, Driever PH, Erdlenbruch B, et al.: Intensive chemotherapy improves survival in pediatric high-grade glioma after gross total resection: results of the HIT-GBM-C protocol. Cancer 2009; 2: 2. MEDLINE
22.
Wagner S, Warmuth-Metz M, Emser A, et al.: Treatment options in childhood pontine gliomas. J Neurooncol 2006; 79(3): 281–7. MEDLINE
23.
Calaminus G, Bamberg M, Harms D, et al.: AFP/beta-HCG secreting CNS germ cell tumors: long-term outcome with respect to initial symptoms and primary tumor resection. Results of the cooperative trial MAKEI 89. Neuropediatrics 2005; 36(2): 71–7. MEDLINE
24.
Chi SN, Zimmerman MA, Yao X, et al.: Intensive multimodality treatment for children with newly diagnosed CNS atypical teratoid rhabdoid tumor. J Clin Oncol 2008; 8(5): 8–14. MEDLINE
25.
Mazloom A, Wolff JE, Paulino AC: The impact of radiotherapy fields in the treatment of patients with choroid plexus carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 8: 8. MEDLINE
I. Klinik für Kinder und Jugendliche, Klinikum Augsburg: Prof. Dr. Dr. med. Frühwald
Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf: Prof. Dr. med. Rutkowski
1.Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al.: The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Acta Neuropathol (Berl) 2007; 114: 97–109. MEDLINE
2.Wilne S, Collier J, Kennedy C, Koller K, Grundy R, Walker D: Presentation of childhood CNS tumours: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2007; 8(8): 685–95. MEDLINE
3.Frühwald MC. Medulloblastoma. In: Schwab M, editor. Encyclopedic Reference of Cancer. Berlin: Springer 2008; 537–9.
4.Rudin CM, Hann CL, Laterra J, et al.: Treatment of medulloblastoma with hedgehog pathway inhibitor GDC-0449. N Engl J Med 2009; 361(12): 1173–8. MEDLINE
5.Warmuth-Metz M, Bison B, Leykamm S: Neuroradiologic Review in Pediatric Brain Tumor Studies. Klin Neuroradiol 2009; 21: 21. MEDLINE
6.Langen K-J, Tatsch K, Grosu A-L, Jacobs AH, Weckesser M, Sabri O: Diagnostics of cerebral gliomas with radiolabeled amino acids [Diagnostik von Hirntumoren mit radioaktiv markierten Aminosäuren]. Dtsch Arztebl Int 2008; 105(4): 55–61. VOLLTEXT
7.Sofou K, Kristjansdottir R, Papachatzakis NE, Ahmadzadeh A, Uvebrant P: Management of prolonged seizures and status epilepticus in childhood: a systematic review. J Child Neurol 2009; 24(8): 918–26. MEDLINE
8.Creutzig U, Henze G, Bielack S, et al.: Krebserkrankungen bei Kindern. Erfolg durch einheitliche Therapiekonzepte seit 25 Jahren. Dtsch Arztebl 2003; 100(13): A 842–52. VOLLTEXT
9.Packer RJ, Jakacki R, Horn M, et al.: Objective response of multiply recurrent low-grade gliomas to bevacizumab and irinotecan. Pediatr Blood Cancer 2009; 52(7): 791–5. MEDLINE
10.Pfister S, Janzarik WG, Remke M, et al.: BRAF gene duplication constitutes a mechanism of MAPK pathway activation in low-grade astrocytomas. J Clin Invest 118(5): 1739–49. MEDLINE
11.Gnekow AK, Kortmann RD, Pietsch T, Emser A: Low grade chiasmatic-hypothalamic glioma-carboplatin and vincristin chemotherapy effectively defers radiotherapy within a comprehensive treatment strategy—report from the multicenter treatment study for children and adolescents with a low grade glioma—HIT-LGG 1996—of the Society of Pediatric Oncology and Hematology (GPOH). Klin Padiatr 2004; 216(6): 331–42. MEDLINE
12.von Hoff K, Hinkes B, Gerber NU, et al.: Long-term outcome and clinical prognostic factors in children with medulloblastoma treated in the prospective randomised multicentre trial HIT'91. Eur J Cancer 2009; 45(7): 1209–17. MEDLINE
13.Kool M, Koster J, Bunt J, et al.: Integrated genomics identifies five medulloblastoma subtypes with distinct genetic profiles, pathway signatures and clinicopathological features. PLoS One 2008; 3(8): e3088. MEDLINE
14.Rutkowski S, Bode U, Deinlein F, et al.: Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone. N Engl J Med 2005; 352(10): 978–86. MEDLINE
15.Rutkowski S, Cohen B, Finlay J, et al.: Medulloblastoma in young children. Pediatr Blood Cancer 2010; 54: 635–7. MEDLINE
16.Timmermann B, Kortmann RD, Kuhl J, et al.: Role of radiotherapy in the treatment of supratentorial primitive neuroectodermal tumors in childhood: results of the prospective German brain tumor trials HIT 88/89 and 91. J Clin Oncol 2002; 20(3): 842–9. MEDLINE
17.Timmermann B, Kortmann RD, Kuhl J, et al.: Combined postoperative irradiation and chemotherapy for anaplastic ependymomas in childhood: results of the German prospective trials HIT 88/89 and HIT 91. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46(2): 287–95. MEDLINE
18.Merchant TE, Li C, Xiong X, Kun LE, Boop FA, Sanford RA: Conformal radiotherapy after surgery for paediatric ependymoma: a prospective study. Lancet Oncol 2009; 10(3): 258–66. MEDLINE
19.Muller HL: Childhood craniopharyngioma. Recent advances in diagnosis, treatment and follow-up. Horm Res 2008; 69(4): 193–202. MEDLINE
20.De Vleeschouwer S, Fieuws S, Rutkowski S, et al.: Postoperative adjuvant dendritic cell-based immunotherapy in patients with relapsed glioblastoma multiforme. Clin Cancer Res 2008; 14(10): 3098–104. MEDLINE
21.Wolff JE, Driever PH, Erdlenbruch B, et al.: Intensive chemotherapy improves survival in pediatric high-grade glioma after gross total resection: results of the HIT-GBM-C protocol. Cancer 2009; 2: 2. MEDLINE
22.Wagner S, Warmuth-Metz M, Emser A, et al.: Treatment options in childhood pontine gliomas. J Neurooncol 2006; 79(3): 281–7. MEDLINE
23.Calaminus G, Bamberg M, Harms D, et al.: AFP/beta-HCG secreting CNS germ cell tumors: long-term outcome with respect to initial symptoms and primary tumor resection. Results of the cooperative trial MAKEI 89. Neuropediatrics 2005; 36(2): 71–7. MEDLINE
24.Chi SN, Zimmerman MA, Yao X, et al.: Intensive multimodality treatment for children with newly diagnosed CNS atypical teratoid rhabdoid tumor. J Clin Oncol 2008; 8(5): 8–14. MEDLINE
25.Mazloom A, Wolff JE, Paulino AC: The impact of radiotherapy fields in the treatment of patients with choroid plexus carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 8: 8. MEDLINE

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