POLITIK: Medizinreport

Münchner AIDS-Tage

Strohmaier, Birgit

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LNSLNSLNSLNS 1: Saquinavir hemmt selektiv HIV-Protease Bisher konnten nur Nukleosid-analoga die Vermehrung von HI-Viren durch Hemmung der reversen Transkriptase aufhalten. Inzwischen ist es gelungen, einen Inhibitor für ein zweites Schlüsselenzym im Vermeh-rungszyklus des AIDS-Erregers zu entwickeln: Der Wirkstoff Saquinavir, der in den USA seit Dezember 1995 (Invirase®, Hoffman-La Roche) und in der Schweiz seit Januar 1996 zugelassen ist, blockiert die HIV-Protease. Immunstatus und Virusbelastung der Infizierten bessern sich, besonders unter Kombinationstherapie mit den synergistisch wirkenden Arzneistoffgruppen. Bisher wurden etwa 10 000 Patienten im Rahmen klinischer Studien mit Saquinavir behandelt.
"Die Protease ist für die HIV-Vermehrung unentbehrlich, da sie die langen Polyproteinketten, die infizierte Zellen abgeben, an definierten Stellen spaltet", erklärte Dr. David Clough, Forschungsleiter von Hoffmann-La Roche in Welwyn Garden City (Großbritannien) während der 5. Münchner AIDS-Tage. Ist die Protease durch Saquinavir blockiert, kann die Virusreifung nicht stattfinden. Chronisch HIV-infizierte Zellen produzieren nichtinfektiöse Viruspartikel; die Neuinfektion von Zellen unterbleibt. Nukleosidanaloga hingegen erschweren zwar durch Hemmung der reversen Transkriptase die Neuinfektion von Zellen, bereits infizierte Zellen produzieren jedoch weiter infektiöse Viren.
In-vitro-Untersuchungen belegen, daß Saquinavir bereits in nanomolaren Konzentrationen die Vermehrung von HIV-1 und HIV-2 hemmt. Da wichtige menschliche Enzyme wie Renin und Pepsin, die wie die HIVProtease zur Gruppe der Aspartatproteasen gehören, sehr selten N-terminal zu Prolin spalten, wirkt Saquinavir hochselektiv. Eine Hemmung humaner Proteasen wurde erst in 10 000fach höheren Konzentrationen nachgewiesen. Die hohe Virusspezifität erklärt die große therapeutische Breite und die gute Verträglichkeit, die klinische Studien bestätigen. Nach Ergebnissen der italienischen Multicenterstudie V 3330 ist eine Kombinationstherapie mit dreimal täglich 600 mg Saquinavir und 200 mg Zidovudin (AZT) der jeweiligen Monotherapie überlegen.


Geringes Resistenzpotential
Mehr Patienten (87 Prozent) sprachen auf die Kombination an, die CD4-Helferzellzahl der Patienten stieg deutlicher und länger anhaltend, die Virusbelastung sank stärker. Resistenzen gegen Saquinavir und AZT traten unter Kombinationstherapie seltener auf. Eine Dreifachkombination von täglich 600 mg AZT, 2,25 mg Zalcitabin (ddC) und 1800 mg Saquinavir konnte im Rahmen der amerikanischen Studie ACTG 229 bei Nukleosidanaloga-vorbehandelten Patienten Viruslast und CD4-Zellzahlen günstiger beeinflussen als die Zweierkombinationen AZT/ddC und AZT/Saquinavir. Derzeit prüft die multikontinentale Phase-III-Studie SV 14604 den Effekt der Dreifachkombination AZT/ddC/Saquinavir bei 3 000 unvorbehandelten Patienten. Nach Einschätzung Dr. Cloughs wird Saquinavir in der antiretroviralen Therapie den Stellenwert eines primären oder sekundären Kombinationspartners für Nucleosidanaloga einnehmen. Die Selektion resistenter Viruspopulationen unter Saquinavir-Monotherapie verläuft moderat: "Bei weniger als 50 Prozent von 33 Patienten, die täglich mit 1 800 mg Saquinavir behandelt wurden, sank die Empfindlichkeit auf ein Zehntel des Ausgangswertes bei Behandlungsbeginn. Bei kombinierter Gabe von Saquinavir mit Nucleosidanaloga waren nur bei 22 Prozent der Patienten resistente Viruspopulationen nachzuweisen", berichtete Dr. Helmut Jacobsen von Hoffmann-La Roche in Basel.
Außerdem ist das Potential Saquinavirs, Kreuzresistenzen mit anderen Proteaseinhibitoren wie Indinavir oder Ritonavir auszulösen, gering: Mutationen, die Resistenz gegen Saquinavir hervorrufen, betreffen Aminosäuren an Positionen der HIV-Protease, die für die Resistenzausbildung gegen andere Proteasehemmer unbedeutend sind. Saquinavir ist schlecht ZNS-gängig und weist ausgeprägte interindividuelle Wirkunterschiede auf.
Problematisch ist auch die geringe Bioverfügbarkeit der oralen Zubereitungsform von Saquinavir bei einer Tagesdosis von dreimal 600 mg. Derzeit laufen klinische Studien mit verbesserter Galenik der oralen Formulierung. Eine weitere Möglichkeit, die Bioverfügbarkeit von Saquinavir durch Dosiserhöhung auf 3 600 beziehungsweise 7 200 mg täglich zu verbessern, prüft eine Pilotstudie an 20 Patienten. Neben einer Einnahme nach dem Essen könnte auch die kombinierte Gabe von Saquinavir mit dem Proteaseinhibitor Ritonavir die Bioverfügbarkeit von Saquinavir erhöhen, da Ritonavir die hepatische Metabolisierung von Saquinavir hemmt. Durch die Inhibition mikrosomaler Leberenzyme sind jedoch auch Wirkverstärkungen und -abschwächung anderer Arzneistoffe vorhersehbar.


2: Orales Ganciclovir zur CMV-Primärprophylaxe
Bei HIV-infizierten Patienten treten mit einer Inzidenz bis 40 Prozent Zytomegalievirus-(CMV-)induzierte Erkrankungen auf. Oral verfügbares Ganciclovir könnte als Alternative zur parenteralen Induktions- und Erhaltungstherapie mit Ganciclovir oder Foscarnet die Lebensqualität CMV-Infizierter verbessern und eine Primärprophylaxe für CMV-Erkrankungen ermöglichen.
Dr. Albrecht Stoehr (Krankenhaus St. Georg in Hamburg) stellte auf den 5. Münchner AIDS-Tagen aktuelle Studien vor, welche die Wirksamkeit peroraler Ganciclovir-Zubereitungen als primäre oder sekundäre Prophylaxe für CMV-Erkrankungen untersuchten. Problematisch ist die geringe Bioverfügbarkeit solcher Kapseln von sechs bis neun Prozent; Einnahme mit Nahrung macht eine 20prozentige Steigerung möglich. Grundvoraussetzung für Therapieerfolg mit oralem Ganciclovir ist deshalb die Compliance der Patienten, zwölf Kapseln täglich einzunehmen.
Im Rahmen der AUI-034-Studie zur Sekundärprophylaxe erhielten 159 Patienten nach parenteraler Induktionstherapie randomisiert sechsmal täglich eine Erhaltungsdosis von 500 mg Ganciclovir oral oder 5 mg/kg Körpergewicht parenteral. Obwohl die Zeit bis zum Progreß einer Retinitis bei parenteraler Gabe länger war, erwies sich auch oral verabreichtes Ganciclovir als wirksame Sekundärprophylaxe der CMV-Retinitis.
Mitentscheidend für das schlechtere Abschneiden der oralen Ganciclovir-Zubereitung war nach Meinung Stoehrs, daß bei einigen Patienten Malabsorptionen auftraten und daß die Studie nicht verblindet werden konnte: Nichtbeteiligte Ophthalmologen ermittelten für beide Behandlungsarme kürzere rezidivfreie Zeiten unter Angleichung beider Gruppen. Dosiserhöhung könnte die Wirksamkeit weiter steigern.
Nach Zwischenergebnissen der ICM-GAN-1654-Studie traten bei CMV-Infizierten (CD4-Lymphozyten-zahl < 100/mcl und Vollbild AIDS oder < 50/mcl ohne AIDS), die dreimal täglich eine Primärprophlaxe von 1 000 mg Ganciclovir peroral erhielten, deutlich seltener CMV-induzierte Erkrankungen auf als bei der Placebogruppe. "Durchsetzen wird sich die Primärprophylaxe nur, wenn es gelingt, ihre Indikation einzugrenzen", glaubt Stoehr. Denkbar als Marker für das Erkrankungsrisiko Infizierter ist das CMV-Antigen pp65 oder die Polymerasekettenreaktion für CMV.


3: Anhaltende Virämie bei Hepatitis-C-Infektion
Hepatitis-C-Viren (HCV) sind wie HI-Viren parenteral übertragbar. Die Risikogruppen für eine Infektion überschneiden sich, so daß Doppelinfektionen relativ häufig auftreten.Wie die HIV-Infektion den Krankheitsverlauf der Hepatitis C beeinflußt, war Gegenstand der Diskussion im Verlauf der 5. Münchner AIDS-Tage.
Die Infektion mit HIV und HCV weist Parallelen auf: Beide Krankheiten verlaufen chronisch aggressiv. Die kontinuierliche Virusreplikation löst im Organismus fortwährend Immunantworten aus; daraufhin werden zwar Antikörper gebildet, diese sind jedoch ungenügend wirksam. Die Folge ist eine anhaltende Virämie. Da HI-Viren das Immunsystem unterdrücken, sind Doppelinfizierte mit größeren HCV-Konzentrationen belastet. Daraus resultiert ein höheres Ansteckungspotential für Kontaktpersonen.
Hepatitis-C-Viren können durch lytische Vermehrung in den Hepatozyten Lebergewebe zerstören, wobei das Ausmaß der Entzündung mit der Menge viraler RNA in der Leber korreliert. Möglicherweise verursachen auch virusspezifische zytotoxische T-Lymphozyten den Zelluntergang. Welche Rolle Autoantikörper im Krankheitsgeschehen spielen, ist noch unklar. Der schubweise Anstieg der Transaminasenwerte während einer chronischen Hepatitis C geht oft einher mit erhöhter Konzentration an Virus-RNA im Serum; gleichzeitig tauchen neue Virusvarianten auf. Internationale Studien belegen für HIV/HCV-positive Patienten eine erhöhte Rate an Leberversagen und Blutungskomplikationen mit fort-schreitendem Zusammenbruch des Immunsystems. Inwieweit eine Interferonalpha-Therapie die Leberkomplikationen verhindern kann, ist noch unklar, da hohe HCV-Konzentrationen ein schlechteres Ansprechen auf Interferon-alpha erwarten lassen.
In verschiedenen Studien sprachen Doppelinfizierte initial vergleichbar auf die Therapie mit Interferon-alpha an. Insbesondere bei Patienten mit schlechtem Immunstatus traten jedoch häufiger unerwünschte Nebenwirkungen auf, wurde in München berichtet. Umfassende Untersuchungen, wie häufig Rückfälle auftreten, fehlen bisher. Ursodeoxycholsäure soll bei Doppelinfizierten mit cholestatischem Verlauf der Hepatitis C beim Vollbild AIDS klinische Symptome wie Juckreiz und Ikterus lindern. Birgit Strohmaier

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