ArchivDeutsches Ärzteblatt13/1996Infektion mit Helicobacter pylori: Verhütet die Eradikation das Magenkarzinom?

MEDIZIN: Kurzberichte

Infektion mit Helicobacter pylori: Verhütet die Eradikation das Magenkarzinom?

Bannasch, Peter; Bartsch, Helmut; Oehlert, Wolfgang; Wahrendorf, Jürgen; Hausen, Harald zur

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LNSLNSLNSLNS Das Magenkarzinom steht als Krebstodesursache weltweit an zweiter Stelle, obgleich seine Häufigkeit während der letzten 50 Jahre besonders in den industrialisierten Ländern stetig abgenommen hat (4). Die Behandlung des Magenkarzinoms ist nach wie vor sehr unzureichend. Seine Verhütung ist daher ein wichtiges Anliegen. In den letzten Jahren ist die Infektion mit Helicobacter pylori als Risikofaktor für die Entstehung des Magenkarzinoms, speziell des distalen Karzinoms vom intestinalen Typ, intensiv diskutiert (3, 6, 14) und ihre Bekämpfung als prophylaktische Maßnahme vorgeschlagen worden (3). In einigen Veröffentlichungen wurde H. pylori als definitives Karzinogen bezeichnet (13), dessen Eradikation eine Senkung der Magenkrebsrate um den Faktor 2 bis 3 bewirken könnte. Ist es beim derzeitigen Wissensstand gerechtfertigt, derartige Aussagen zu verbreiten und damit weitreichende therapeutische Eingriffe zu begründen?


Risikofaktor des Magenkarzinoms
Unter den Adenokarzinomen des Magens sind pathologisch-anatomisch zwei Typen zu unterscheiden: der weitaus häufigere intestinale, bevorzugt im distalen Magen auftretende Typ und der diffuse Typ, der sich in allen Magenbereichen, hauptsächlich jedoch im Bereich der Kardia entwickelt. Für das distale Magenkarzinom ist gut belegt, daß es sich in der Regel auf dem Boden einer chronisch-atrophischen Gastritis ausbildet, die mit einer intestinalen Metaplasie und dysplastischen Schleimhautveränderung einhergeht. Als weitere, jedoch relativ seltene Vorerkrankungen des Magenkarzinoms werden die perniziöse Anämie, die hypertrophische Gastropathie (Morbus Ménétrier) und adenomatöse Schleimhautpolypen angesehen (4).
Die Infektion mit H. pylori ist weltweit verbreitet (3, 6, 14). Sie befällt nach Ausweis serologischepidemiologischer Untersuchungen vor allem sozio-ökonomisch schlecht gestellte Bevölkerungsschichten. Sie entwickelt sich schnell während der Kindheit und ist in manchen afrikanischen und asiatischen Ländern bei 80 bis 90 Prozent der Erwachsenen nachzuweisen. Sie gilt als eine Hauptursache der chronischen B-Gastritis und ist als wichtiger Risikofaktor für die Entstehung von Magen- und speziell Duodenalgeschwüren anerkannt. Die Ulkuskrankheit kann sowohl im Magen als auch im Duodenum durch therapeutische Ausschaltung von H. pylori erfolgreich behandelt werden.
Die Annahme einer Assoziation von H.-pylori-Infektion und Magenkarzinom beruht in erster Linie auf folgenden epidemiologischen Beobachtungen (6):
1 die Magenkrebsrate korreliert in mehreren Ländern mit dem serologisch erwiesenen Befall der Bevölkerung durch H. pylori,
1 bei 40 bis 80 Prozent der Patienten mit Magenkarzinom ist histologisch oder serologisch eine Infektion mit H. pylori festzustellen,
1 in prospektiven Studien wurde bei Magenkarzinompatienten mit vorausgegangener Seropositivität für H. pylori eine Erhöhung des relativen Risikos von 2,8 bis 6 ermittelt,
1 in retrospektiven Fall­kontroll­studien ergab sich für Magenkarzinompatienten mit serologisch erfaßter Infektion durch H. pylori eine Erhöhung des relativen Magenkrebsrisikos um 1,2 bis 4,2. Die Assoziation zwischen der Infektion mit H. pylori und dem Magenkarzinom gilt vor allem für das distale Magenkarzinom vom intestinalen Typ. Die aufgeführten epidemiologischen Beobachtungen haben eine Expertenkommission der Welt­gesund­heits­organi­sation 1994 zu der Feststellung veranlaßt, daß die Infektion mit H. pylori (notabene: nicht der Keim als solcher) beim Menschen krebserzeugend ist (6). Daß diese Aussage nicht unumstritten ist, geht unter anderem daraus hervor, daß sich das japanische Mitglied der Expertenkommission von der Schlußbewertung distanziert hat. Eine deutsche Studie ist neuerdings aufgrund serologischer Untersuchungen zu dem Schluß gekommen, daß H. pylori keine wesentliche Bedeutung für die Entstehung des Magenkarzinoms in Populationen mit hohem sozio-ökonomischen Status und niedriger Magenkrebsrate hat (10).


Offene Fragen in der Risikobewertung
Epidemiologische, klinische und experimentelle Befunde lassen viele Fragen in der Risikobewertung von Helicobacter pylori offen. Hier sollen nur einige ungeklärte Punkte genannt werden:
1 Magenkrebs entwickelt sich nur in einem kleinen Prozentsatz der mit H. pylori infizierten Patienten (4),
1 in einigen wenig entwickelten Ländern Afrikas und Asiens ist die Durchseuchung mit H. pylori sehr hoch, das Magenkarzinom jedoch selten (6, 7),
1 Patienten mit Duodenalgeschwüren, deren Infektionsrate nahe 100 Prozent liegt, erkranken nur selten an Magenkrebs (2),
1 das Magenkarzinom tritt bei Männern wesentlich häufiger auf als bei Frauen, obwohl die männliche und die weibliche Bevölkerung in gleicher Weise von H. pylori befallen sind (5),
1 an Laboratoriumstieren ist die Erzeugung von Magenkarzinomen durch chronische Infektion mit H. pylori bisher nicht gelungen (6), doch konnte mit einem neu isolierten Stamm von Helicobacter (für den der Name Helicobacter hepaticus spez. nov. vorgeschlagen wurde) bei Mäusen eine chronische Hepatitis ausgelöst werden, die mit einer hohen Inzidenz an hepatozellulären Neoplasmen assoziiert war (15),
1 der Wirkungsmechanismus des postulierten krebserzeugenden Effektes der Infektion mit H. pylori ist unklar (4, 6).
Es wird angenommen, daß H. pylori den chronischen Krankheitsprozeß, der über Atrophie, Metaplasie und Dysplasie zum Magenkarzinom führt, möglicherweise auslöst oder beschleunigt (6). Die chronische Infektion per se kann aber kaum als ausreichendes Krebsrisiko gelten. In jedem Falle müssen für die Entstehung des Magenkarzinoms eine ganze Reihe von anderen Risikofaktoren, insbesondere Ernährungsgewohnheiten, berücksichtigt werden.


Andere Risikofaktoren
Neben ätiologisch weniger bedeutsamen genetischen Faktoren, im Falle des diffusen Magenkarzinoms zum Beispiel Blutgruppe A, sind für den intestinalen Typ vor allem Komponenten der Nahrung zu nennen (4, 6). So liegen epidemiologische Hinweise für ein erhöhtes Magenkrebsrisiko durch Verzehr stark gesalzener, gepökelter und geräucherter Nahrungsmittel sowie durch Verwendung von Trinkwasser mit hohem Nitratgehalt vor, während eine an frischen Früchten und Gemüse (Vitamin C, E und A) reiche Nahrung mit einem reduzierten Magenkrebsrisiko assoziiert ist. In Hochinzidenzgebieten (Japan) wurde festgestellt, daß das Magenkrebsrisiko bereits im jugendlichen Alter vorgeprägt wird. Bei Migration in ein Land mit niedrigem Magenkrebsrisiko nimmt die Häufigkeit des Magenkarzinoms allmählich ab und gleicht sich in den nachfolgenden Generationen ganz den Verhältnissen im Gastland an. Bei Laboratoriumstieren wurde gezeigt, daß die gleichzeitige Verabreichung von Nitrit und nitrosierbaren sekundären Aminen und Amiden im Futter zur Bildung von karzinogenen Nitrosoverbindungen im Magen führt, die bei chronischer Verabreichung Metaplasien der Magenschleimhaut und Magenkarzinome erzeugen können (6). Im menschlichen Magen kommen anaerobe Bakterien vor, die sich bei chronischer Gastritis meist verstärkt ansiedeln. Sie können Nitrat oder Nitrit gemeinsam mit bestimmten Nahrungskomponenten zu potentiell karzinogenen Nitrosoverbindungen umwandeln, deren chemische Struktur in den letzten Jahren zum Teil aufgeklärt wurde (8). Eine wichtige Rolle bei der Entstehung des menschlichen Magenkarzinoms wird auch der Konzentration von Ascorbinsäure (Vitamin C) im Magensaft zugeschrieben, die zell- und genschädigende Stickstoff- und Sauerstoffradikale ebenso wie Nitrit abfangen kann. Bei Patienten mit atrophischer Gastritis und starkem Bakterienbefall kommt es oft zu seiner Senkung des Ascorbinsäurespiegels im Magensaft, so daß wichtige Abwehrfunktionen gegen krebserzeugende Risikofaktoren vermindert sind (11). Auch H. pylori scheint die Ausscheidung von Ascorbinsäure aus der Magenschleimhaut zu hemmen (6). Die relative Reduktion in der Häufigkeit des Magenkarzinoms, die in wenig entwickelten Ländern allerdings nur langsam verläuft, wird vor allem auf eine bessere Konservierung der Nahrung durch Einfrieren und auf häufigeren Verzehr von frischen vitaminhaltigen Früchten, besonders Zitrusfrüchten, zurückgeführt (4). Dadurch sind Verfahren des starken Salzens, des Einpökelns und des Räucherns weitgehend überflüssig geworden. Früchte und Gemüse bleiben frisch, so daß auch Vitamine, insbesondere Vitamin C und E, sowie phenolische Naturstoffe, die beim Menschen als hochwirksame Nitrosierungshemmer im Magen nachgewiesen worden sind, erhalten bleiben (1). Für eine schwache Erhöhung des Magenkrebsrisikos durch Rauchen liegen Anhaltspunkte vor, doch ist der Nachweis einer klaren Dosis-Wirkungsbeziehung nicht gelungen (4).


Eradikation der Infektion
Ob und in welchem Ausmaß eine Behandlung der Infektion mit H. pylori einen Einfluß auf die Reduzierung der Magenkarzinomrate hat, ist unbekannt. Es liegen auch keine Untersuchungen darüber vor, in welchem Stadium des chronischen Krankheitsprozesses, der möglicherweise durch H. pylori ausgelöst wird und über Atrophie, Metaplasie und Dysplasie zum Karzinom führt, der Vorgang der Karzinogenese noch aufzuhalten ist. In den letzten Jahren ist erörtert worden, ob eine Langzeit-Therapie mit Histamin-Rezeptor-Hemmern und Protonenpumpeninhibitoren, wie sie auch bei der Behandlung der Infektion mit H. pylori angewandt wird, selbst einen krebserzeugenden Effekt ausüben könnte (4). Bisher konnte jedoch kein erhöhtes Magenkarzinomrisiko nach Anwendung solcher Behandlungsverfahren nachgewiesen werden. So sehr sich die bereits erwähnte therapeutische Ausschaltung von H. pylori für die Behandlung der Ulkuskrankheit des Duodenums und des Magens als erfolgreich erwiesen hat, so wenig kann derzeitig eine Eradikation der Infektion mit H. pylori zur Verhütung des Magenkarzinoms als eine Routinetherapie empfohlen werden. Vielmehr sind zunächst kontrollierte klinisch-epidemiologische Studien erforderlich, deren Ergebnisse eine klare Abwägung von Nutzen und Risiko eines solchen Behandlungsverfahrens erlauben. Eine solche Interventionsstudie wird derzeit von der WHO in Venezuela durchgeführt (9). Zur Indikation und Praxis der Therapie des H. pylori verweisen wir auf die Ergebnisse eines Konsensgespräches, das kürzlich im Deutschen Ärzteblatt veröffentlicht wurde (12).
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-826–828
[Heft 13]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Peter Bannasch
Deutsches Krebsforschungszentrum
Abteilung für Zytopathologie (0310)
Postfach 10 19 49 69009 Heidelberg

1.Bartsch H, Oshima H, Pignatelli B: Inhibitors of endogenous nitrosation. Mechanisms and implications in human cancer prevention. Mutat Res 1988; 202: 307-324
2.Blaser MJ, Chyou PH, Nomura A: Age at establishment of Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma, gastric ulcer and duodenal ulcer risk. Cancer Res 1995; 55: 562-565
3.Buckley M, O'Morain C: Helicobacter pylori and gastric cancer. Europ J Cancer Prevention 1995; 4: 139-144
4.Fuchs CS, Mayer RJ: Gastric carcinoma. N Engl J Med 1995; 333: 32-41
5.Graham DY, Malaty HM, Evans DG, Klein PD, Adams E: Epidemiology of Helicobacter pylori in an asymptomatic population in the United States. Effect of age, race and socioeconomic status. Gastroenterology 1991; 100: 1495-1499
6.IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Schistosomes, Liver Flukes and Helicobacter pylori. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer 1994: 177-240
7.Leading article: Helicobacter pylori: the African enigma. Gut 1992; 33: 429-431
8.Mirvish SS: The etiology of gastric cancer, intragastric nitrosamine formation and other theories. J Natl Cancer Inst 1983; 71: 627-647
9.Munoz N, Vivas J, Buiatti E et al: Chemoprevention trial of precancerous lesions of the stomach. XVI Int Cancer Congress 1994, New Delhi, India, 30 Oct-5 Nov, Abstract 329
10.Rudi J, Müller M, Herbay von A et al: Lack of association of Helicobacter pylori seroprevelance and gastric cancer in a population with low gastric cancer incidence. Scand J Gastroenterol 1995; 30: 958-963
11.Sobala GM, Pignatelli B, Schorah CJ et al: Levels of nitrite, nitrate, N-nitroso compounds, ascorbic acid and total bile acids in gastric juice of patients with and without precancerous conditions of the stomach. Carcinogenesis 1991; 12: 193-198
12.Stadelmann O: Helicobacter pylori: Indikationen und Praxis der Therapie. Dt Ärztebl 1995; 92: A-2567-2569
13.Stolte M: Definitives Karzinogen. Münch med Wschr 1994; 136: 699-700
14.The Eurogast Study Group: An international association between Helicobacter pylori infection and gastric cancer. Lancet 1993; 341: 1359-1362
15.Ward JM, Fox JG, Anver MR et al: Liver tumors in mice caused by a persistent bacterial infection with a novel Helicobacter species. J Nat Cancer Inst 1994; 86: 1222-1227

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