Gruppe-A-Streptokokken und die nekrotisierende Fasziitis

ZUSAMMENFASSUNG
Stichwörter: Nekrotisierende Fasziitis, Streptococcus pyogenes, STSS, Gruppe-A-Streptokokken
Die nekrotisierende Fasziitis (NF) ist überwiegend polymikrobiell bedingt. Kürzlich erst wurde gehäuft über Gruppe-A-Streptokokken (sogenannte "Killerbakterien") als Erreger berichtet. In dem folgenden Beitrag werden die neuesten molekularbiologischen Erkenntnisse zur Pathogenese der nekrotisierenden Fasziitis und aktuelle therapeutische Empfehlungen vorgestellt.
SUMMARY
Key words: Necrotizing fasciitis, Streptococcus pyogenes, STSS, group A streptococci
Necrotizing fasciitis (NF), although primarily due to polymicrobial causes, has recently been shown to be frequently associated with group A streptococci ("flesheating” bacteria). An update on the molecular biology of necrotizing fasciitis pathogenesis and its therapy is presented.

Sechs in Gloucestershire, England, durch b-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A (Gruppe-AStreptokokken = GAS; Streptococcus pyogenes) innerhalb eines halben Jahres ausgelöste Fälle von nekrotisierender Fasziitis (NF) führten 1994 zu einer aufgeregten Berichterstattung über die verantwortlichen "Killerbakterien" - in der englischen Presse anschaulicher als "Fleischfressende Bakterien" bezeichnet (126).
Die epidemiologische Auswertung dieser Vorfälle belegte lediglich für zwei Fälle eine nosokomiale Übertragung bei Elektivoperationen. Die restlichen Fälle traten zufällig gehäuft, aber unabhängig voneinander auf (13). Trotzdem hatte der dramatische Krankheitsverlauf - zwei Patienten verstarben, die restlichen benötigten eine aufwendige chirurgische und Intensivtherapie - das Interesse der Öffentlichkeit geweckt.
Epidemiologie: Entwarnung?
Die Erkrankung ist in Deutschland (im Sinne des Bundesseuchengesetzes) nicht meldepflichtig. Daher existiert hier keine umfassende Statistik zur Inzidenz der NF. Relativ konstante Einsendezahlen im Zusammenhang mit NF-Fällen an das Nationale Referenzzentrum für Streptokokken, Universitätsklinikum der RWTH Aachen (fünf bis zehn Isolate pro Jahr), lassen keine Zunahme der Erkrankungszahlen in jüngster Zeit erkennen.
Zu einem ähnlichen Schluß kommen epidemiologische Untersuchungen aus England im Anschluß an die Gloucestershire-Fälle (23). Es ist unklar, ob sich die Ende der 80er Jahre beobachtete Häufung von schweren GAS-bedingten Infektionen in den USA und Skandinavien auch in diesem Jahrzehnt fortsetzt. Ähnliche epidemiologische Schwankungen der Inzidenz wurden auch im Laufe der letzten 200 Jahre mehrfach beobachtet (57). Auffällig war diesmal ein Überwiegen jüngerer Patienten (20 bis 40 Jahre) (42).
Häufig polymikrobielle Causa
Im Zusammenhang mit bakteriologischen Untersuchungen wurde das Krankheitsbild der NF erstmalig von Meleney (69) beschrieben. Er listete 17 ausschließlich mit b-hämolysierenden Streptokokken assoziierte Fälle auf ("hemolytic streptococcus gangrene"). Spätere Untersuchungen zeigten allerdings, daß nur etwa 10 bis 15 Prozent der NF-Fälle durch GAS allein oder in Verbindung mit Staphylococcus aureus ausgelöst wurden (11, 33, 133). Alle übrigen NF-Fälle waren Mischinfektionen, von denen ungefähr ein Viertel allein durch Anaerobier und zwei Drittel durch eine gemischt aerobe-anaerobe Flora bedingt waren (Tabelle 1).
Risikofaktoren
Die GAS-assoziierte nekrotisierende Fasziitis entsteht nach kleinen, häufig unauffälligen Traumen wie Prellungen, Abschürfungen, Rhagaden, Verbrennungen und Insektenstichen sowie Operationswunden. Die Erkrankung betrifft am häufigsten die Extremitäten, aber auch die Bauchwand und das Perinaeum (dies insbesondere im Anschluß an Laparatomien, Hämorrhoid- und Vasektomien). Die Eintrittspforte für die Bakterien ist also in der Regel eine Hautverletzung. Aber auch die GAS-assoziierte Pharyngitis ist als Ausgangsort für eine hämatogen induzierte NF denkbar, bisher wurde dieser Infektionsweg aber im wesentlichen nur durch epidemiologische Studien belegt (20, 89).
Als Risikofaktoren gelten Diabetes mellitus, Kortikoid-Therapien, Alkoholismus, intravenöser Drogen-Abusus, vaskuläre Erkrankungen, Leberzirrhose und Tumorerkrankungen. In jüngster Zeit wird gehäuft über NF-Fälle bei immunkompetenten Kindern im Anschluß an eine Varizelleninfektion berichtet (10, 28, 92, 129, 138). Der Zusammenhang könnte auf einer Schädigung des Integuments sowie einer Störung der Granulozyten und Komplementfunktionen durch Varizellen beruhen.
Klinisches Bild
Nach Auftreten initial unspezifischer Infektzeichen entwickelt sich innerhalb von drei bis sieben Tagen das Vollbild der Erkrankung. Nur in wenigen Fällen bestehen anfangs eine begleitende Lymphangitis, Lymphadenitis und Fieber. Die Haut über dem betroffenen Areal verfärbt sich zunächst bläulich-rot, später bläulich-grau. In diesen Hautarealen bilden sich konfluierende Blasen, die mit visköser hell- bis dunkelroter Flüssigkeit gefüllt sind. Durch Nekrose der Nerven entsteht eine Gefühl- und Schmerzlosigkeit im Infektionsgebiet. Zu diesem Zeitpunkt bestehen in der Regel auch systemische Infektzeichen, insbesondere hohes Fieber. Unbehandelt schreitet die Erkrankung kontinuierlich voran und führt über eine pneumonale Insuffizienz, akutes Nierenversagen und katecholaminpflichtiges Multiorganversagen zum Tode. Selbst bei suffizienter Therapie wird von Mortalitätsraten zwischen 20 und 50 Prozent berichtet. Kommt es zusätzlich zur Myositis, steigt diese Rate auf 80 Prozent (123). Im Gegensatz zur NF, ausgelöst durch Enterobakterien, Clostridien oder Bacteroides und andere anaerobe Bakterien, kommen Gasbildung und ein fauliger Geruch bei der ausschließlich GAS-assoziierten NF nicht vor (11).
Die in diesem Artikel enthaltenen Abbildungen 1 bis 3 zeigen eine NF des linken Arms bei einem 37jährigen Patienten des Ulmer Universitätsklinikums. Der Patient wies einen mäßiggradigen Alkoholismus als Risikofaktor auf. Darüber hinaus hatte er initial wegen des Verdachts auf einen akuten Gichtanfall bei schmerzhafter Schwellung des Ellenbogens Indometacin i. m. erhalten.
Nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen scheinen invasive GAS-Infektionen durch Hemmung der allgemeinen Entzündungsreaktion und Inhibition von Neutrophilenfunktionen sowie Verstärkung der TNFProduktion besonders zu fördern (24, 118).
Die Infektion des Patienten zeigte den oben beschriebenen typischen Verlauf. Darüber hinaus entwickelte der Patient eine GAS-bedingte Myositis, die aufgrund der anatomischen Nachbarschaft der betroffenen Strukturen relativ häufig auftritt. Klinisch sichere Unterscheidungsmöglichkeiten für beide Erkrankungen existieren nicht, so daß nur die histologische Beurteilung von Bioptaten oder eine chirurgische Exploration Aufklärung bringen.
NF-Labor-Diagnostik
Unter den infektassoziierten Laborparametern fallen bei der NF eine ausgeprägte Leukozytose und erhöhte Spiegel der Akute-Phase-Proteine in Verbindung mit einer häufig deutlichen Erhöhung des CreatinKinasespiegels (CK-MB-Werte meist < 3 Prozent der Gesamt-CK-Werte) auf. Bei ausgedehnten Nekrosen des subkutanen Fettgewebes findet sich eine Hypokalzämie.
Eine sofort eingeleitete mikrobiologische Diagnostik hat entscheidenden Einfluß auf die spezifische Therapie und damit auf die Überlebensrate der Patienten. Dafür sollte Material aus den Hautblasen punktiert und/ oder ein Abstrich aus durch einen kleinen Schnitt zugänglich gemachten Unterhaut-Arealen genommen werden. Im Rahmen einer operativen Versorgung der Infektion werden von den Rändern der nekrotischen Areale mehrere Bioptate entnommen. Ein Teil der Abstriche wird direkt auf Objektträger überführt und luftgetrocknet zur Diagnostik eingesandt. Punktate, Abstriche und Bioptate für die kulturelle Untersuchung müssen auf oder in das Medium eines geeigneten Transportgefäßes (zum Beispiel Port-a-cul®) gegeben werden, da nur so die repräsentative Anzucht anaerober Bakterien gewährleistet ist. Die Schwere der Erkrankung rechtfertigt eine sofortige notfallmäßige mikrobiologische Bearbeitung des Materials. Das gramgefärbte Abstrich-Präparat (Abbildung 4) kann innerhalb von Minuten wichtige Hinweise für eine spezifische antibiotische Therapie liefern. Grundsätzlich gehört auch die Anlage von Blutkulturen zu einer Diagnostik der NF. Nur rückbetrachtend sind stark erhöhte AntiStreptolysin-S-(ASL-) und Anti-DNase-B-(ADB-)Titer serologisch meßbar.
Komplikation: STSS
Die wegen einer unterschiedlichen Therapie wichtigste infektiologische Differentialdiagnose zur NF ist die Zellulitis. Diese hat mit der NF die Eintrittspforte für die Bakterien und die meisten der lokalen Symptome während der ersten ein bis drei Erkrankungstage gemeinsam. Da häufiger Clostridien involviert sind, geht die Zellulitis entsprechend häufiger mit Gasbildung in der betroffenen Unterhaut einher. Die Sonographie des infizierten Areals und die Probeninzision bis auf die Faszie tragen zur definitiven Unterscheidung von NF und Zellulitis bei.
Eine typische und schwerwiegende Komplikation der GAS-assoziierten Zellulitis, NF und Myositis ist das streptokokkenassoziierte toxische Schock-Syndrom (STSS). 60 bis 80 Prozent aller STSS-Erkrankungen resultieren aus den drei vorgenannten Infektionen (16, 42) und betreffen häufig junge Erwachsene. Typische Symptome des STSS sind der starke Schmerz an der infizierten Stelle, hohes Fieber, ein Begleitexanthem und schließlich der septische Schock. Basierend auf eigenen Analysen und mehreren ausgedehnten Studien anderer Gruppen (16, 27, 117), definierten Mitarbeiter der Centers for Disease Control (CDC), Atlanta, klinische und laborchemische Kriterien zur Diagnostik des STSS (125). Diese sind im Textkasten zusammengefaßt. Die Prognose des STSS bei adäquater Therapie entspricht der der NF.
Pathogenese: Wirt und Bakterien
Die zur nekrotisierenden Fasziitis und zum streptokokkenassoziierten toxischen Schock-Syndrom führenden Wechselwirkungen zwischen Bakterien und den Wirtszellen werden inzwischen ansatzweise verstanden. So führen bei der nekrotisierenden Fasziitis neben den allgemeinen Entzündungsreaktionen insbesondere die ausgeprägte Thrombenbildung in den Gefäßen des betroffenen Areals und die Hämorrhagie-Neigung zu Gewerbsnekrosen (4, 127). Dies ist auf eine besondere Fähigkeit der GAS zur Verformung von Erythrozyten (97) sowie zur Induktion der Koagulation und Endothelzellschädigung zurückzuführen. Bei älteren Patienten wirkt auch eine vorbestehende ungünstige periphere Durchblutung zusätzlich erschwerend. Die Koagulation wird durch eine Aktivierung der Kininogene durch die Bakterien verstärkt (6). Die freigesetzen Kinine verstärken den Flüssigkeitsverlust aus dem Gefäßsystem und bewirken zumindest zum Teil die Schmerzreaktion. Gleichzeitig binden und aktivieren die Bakterien Plasminogen. Die so induzierte, unkontrollierte Fibrinolyse mündet mit der parallel verlaufenden maximal stimulierten Koagulation in eine disseminierte intravaskuläre Koagulopathie - ein wesentlicher Teil des STSS. Peptidoglykane und die Lipoteichonsäure der Bakterienzellwand (14, 19, 41, 115, 136) und verschiedene bakterielle Exotoxine mit Superantigen-Funktion führen zu einer überschießenden IL-6- und TNFaAusschüttung durch T-Zellen und Makrophagen (85, 113). Diese Zytokine induzieren eine Erhöhung der Körpertemperatur und verstärken die Adhärenz von Leukozyten an Endothelzellen im infizierten Bereich. Die adhärenten Leukozyten werden aktiviert und produzieren weitere Entzündungsmediatoren. Diese sowie unbekannte bakterielle Faktoren induzieren die Produktion von Stickoxid (NO) durch das Gefäßendothel (112). Das Zusammenwirken dieser Vorgänge verstärkt die periphere Vasodilatation, den Flüssigkeitsverlust aus der Strombahn und das Absterben der Endothelien. Am Ende dieses Geschehens steht das Vollbild des STSS (121), das sich pathophysiologisch nicht maßgeblich von durch andere, grampositive (38) oder gramnegative, Bakterien ausgelösten septischen Zuständen unterscheidet (Grafik).
Bei den an NF erkrankten Personen sind bisher keine pathophysiologischen Besonderheiten zusätzlich zu den genannten Risikofaktoren für die Genese von NF und STSS sicher identifiziert worden. Die verminderte Produktion verschiedener Hormone wie Glukokortikoide und Thyroxin erklärt zumindest im Tierversuch die mangelnde Kontrolle der überschießenden T-Zell- und Zytokin-Antwort auf die Exposition gegenüber Superantigenen und bakteriellen Zellwandbestandteilen (30, 102). Da die lymphoproliferative und Zytokinantwort auf Superantigene auch von der NO-Konzentration im betroffenen Areal abhängt (110), kann hier ein weiterer Unterschied zwischen Patientengruppen liegen, bei denen eine GAS-Exposition zur Pyodermie oder zur NF führt.
Virulenzfaktoren: die bakterielle Seite
Gruppe-A-Streptokokken (GAS) produzieren eine Vielzahl von Virulenzfaktoren (Tabelle 2), die ihnen eine spezifische Bindung an dermale Wirtszellen wie Keratinozyten und Langerhanszellen ermöglichen, die die meisten Zellen der Umgebung unspezifisch schädigen und die gleichzeitig humorale und zelluläre Komponenten des Immunsystems inhibieren oder gegen den Wirt lenken.
GAS binden in einem Zwei-Schritt-Prozeß an ihre Zielzellen: Zunächst schwach und unspezifisch mittels des Adhäsins Lipoteichonsäure an Wirtszellen jeglichen Typs (25, 37); anschließend spezifisch mittels Proteinadhäsine an Matrixmoleküle der Wirtszellen (zellgebundenes Fibronektin und Kollagen, CD46-Membran-Kofaktor, Proteoglykane). Dies bedingt den Gewebstropismus einzelner Isolate (35, 87, 88, 103). Die spezifische Bindung löst in Keratinozyten unter anderem eine deutlich gesteigerte Zytokinproduktion aus (131). Unter den Agressinen der GAS erhält die Streptokinase beziehungsweise die Plasminaktivierung die zur Zeit größe Aufmerksamkeit. So können die Bakterien Plasmin(ogen) direkt oder als Komplex aus Fibrinogen, Streptokinase und Plasminogen an verschiedene Oberflächenproteine binden (18). Das gebundene Plasminogen wird zu Plasmin aktiviert, welches dann nicht mehr durch den natürlichen Inhibitor, a2-Antiplasmin, hemmbar ist (132). Bei der FN begünstigt die resultierende Proteolyseaktivität, zum Beispiel durch Aktivierung der gewebsständigen Kollagenasen, eine schnelle interzelluläre Ausbreitung der Bakterien. Die lokalen Nekrosen werden dann von weitlumigen membranporengenerierenden Streptolysinen induziert (8).
Insbesondere wenig bekapselte GAS zeigen eine beachtliche Epithel-Zellinvasivität (64, 71, 88, 106), die offenbar über b1-Integrine der Zielzellen vermittelt wird (22). Die verantwortlichen Invasine werden möglicherweise von lysogenen Bakteriophagen der GAS kodiert. Näherer Aufschluß darüber ist aus der wahrscheinlich 1998 beendeten Sequenzierung eines vollständigen GAS-Genoms zu erwarten. Eine bakteriophagenassoziierte, besondere Zellinvasivität von NF- und STSS-Isolaten könnte durch die Abschirmung der intrazellulären Bakterien gegenüber der Immunabwehr eine Erklärung für das Versagen des Abwehrsystems zur rechtzeitigen Elimination dieser Stämme liefern.
Die Gewebsinvasivität der GAS wird maßgeblich durch ihre Cystein-Protease-(SpeB-)Produktion bestimmt (66, 108). Dabei aktiviert dieses Enzym Wirtsproteasen (12) und zerlegt Oberflächenproteine des Wirts und dessen Zytokine wie pro IL-1b sowie Kininogene (40, 55, 139) sowie eigene bakterielle Oberflächenproteine (7). Gerade diese definierte Prozessierung eigener Proteine ist mit einer sprunghaft veränderten Gewebsinvasivität assoziiert (98). Die Abspaltung von Zytokin-Rezeptoren von einigen Wirtszellen kann, nach hämatogener Streuung der Rezeptorfragmente, zuvor insensitive Zellen für eine Zytokinwirkung empfänglich machen (128, 130).
Für die Entstehung eines STSS werden im aktuellen Schrifttum insbesondere die sezernierten Superantigene der GAS verantwortlich gemacht (62). So exprimieren GAS bis zu fünf derzeit bekannte Exotoxine: die erythrogenen Toxine SpeA und SpeC sowie MF/SpeF, SSA und CAP (49, 99, 104). Deren Einfluß auf Monozyten oder Monozyten/Lymphozyten-Mischpopulationen bewirkt eine massiv verstärkte IL-1a/b-, IL-8- und TNFa-Ausschüttung, in geringerem Ausmaß betrifft dies auch IL-6 und TNFb (34, 61, 74, 75. 83). Die superantigene, das heißt bis zu 20 Prozent aller T-Zellklone stimulierende, Wirkung insbesondere von SpeA, SpeC und MF wurde belegt (9, 36, 58, 84). Kürzlich gelang es auch, die superantigeninteragierenden T-Zellrezeptortypen und die strukturelle Beziehung zwischen Superantigen und T-Zellrezeptor zu ermitteln (29, 59). Diese Toxine bewirken ferner innerhalb weniger Tage eine T-Zellanergie und Apoptose der initial polyklonal stimulierten T-Zellen (3, 65, 135).
Suche nach besonderen "Killer"-Bakterien
Sosehr pathophysiologische Daten auf die tragende Rolle der Superantigene bei der STSS-Genese hindeuten mögen, sowenig wird diese Sichtweise durch molekularepidemiologische Daten gestützt (15, 100). Einige der verantwortlichen Gene kommen in allen GAS-Isolaten unabhängig von ihrer pathogenen Potenz vor (142), andere dagegen höchstens in zwei Drittel aller STSS-Isolate (76). Gegen die herausragende Bedeutung der Superantigene sprechen auch konträre Daten zur protektiven Wirkung von in Tierversuchen simultan zur GASInfektion verabreichten Anti-SpeA-Antikörpern oder vorangehenden Anti-SpeA-Vakzinationen (60, 111). Auch eine Häufung bestimmter M-Serotypen unter den mit schweren Infektionen assoziierten GAS-Stämmen (53, 77, 79) liefert bis heute keine befriedigende Erklärung.
Daher scheint es bezüglich seiner Virulenzgen-Ausstattung keinen besonderen NF- oder STSS-Klon unter den GAS zu geben (43). Neben besonderen Konstellationen von T-Zell-Subpopulationen (48) und minimalen immunologischen Defekten des Wirts (80, 85) werden womöglich besondere regulative Fähigkeiten zur Adaptation der bakteriellen Virulenzfaktorexpression (32, 94, 96, 104) von grundlegender Bedeutung sein.
Therapie: antibakteriell und antitoxisch
Die grundlegende Therapie der NF beruht auf dem frühzeitigen Einsatz eines ausgedehnten chirurgischen Débridements (107, 133, 134). Diese Maßnahme hat entscheidenden Einfluß auf die Letalität der Erkrankung.
Ebenfalls unerläßlich ist die suffiziente antibiotische Therapie. Therapeutikum der Wahl bei mikroskopischem oder kulturellem Nachweis der GAS aus dem infizierten Areal ist weiterhin Penicillin G, welches über mindestens zehn Tage verabreicht wird. Die initiale Dosierung beträgt bis zu 30 Mio. IU bei kontinuierlicher oder mindestens vierfacher Gabe pro Tag. Bei klinischer Besserung kann die Dosis auf 250 000 IU/kg KG und Tag gesenkt werden. Eine initial unzureichende Wirkung des Penicillins wird darauf zurückgeführt, daß die Bakteriendichte am Infektionsort extrem hoch ist. Dadurch erreichen die Bakterien schneller ihre stationäre Wachstumsphase und damit eine veränderte Expression der Penicillin-Bindeproteine (120, 122).
Daher wird seit einigen Jahren für die initiale Therapie der NF und des STSS der Einsatz von Clindamycin (dreimal 600 Milligramm für mindestens einen Tag) empfohlen. Clindamycin wirkt unabhängig von der Wachstumsphase der Bakterien, supprimiert gleichermaßen die Produktion von bakteriellen Virulenzfaktoren und von TNFa durch Wirtsmonozyten und hat einen länger anhaltenden postantibiotischen Effekt als Penicillin (119, 120). Beide Antibiotika können während der ersten Therapietage auch simultan gegeben werden.
Ein Großteil der Patienten benötigt intensivmedizinische Maßnahmen wie Beatmung, Katecholamingabe und renale Stimulation insbesondere bei Myositis und Volumensubstitution bei ausgeprägter Permeabilitätsstörung. Adjuvant können STSS-Patienten mit intravenösen Gaben von polyspezifischem IgG (0,2 bis 0,5 g/kg KG, täglich über ein bis fünf Tage) behandelt werden. In mehreren Fallberichten wurde über den Erfolg dieser Therapie berichtet (5, 17, 63, 78, 82, 91, 116, 141). Diese Therapie scheint durch Blokkade der Superantigenwirkung die Zytokinausschüttung von Monozyten und Lymphozyten zu hemmen (1, 2, 81, 109, 124).
Andere adjuvante Therapien wie die hyperbare Sauerstoff-Therapie werden konträr beurteilt (23, 72) oder befinden sich wie die Verabreichung von anti-TNF oder IL-12 noch im frühen Experimentalstadium (67, 70).
Prävention: bald mit Impfung?
Untersuchungen in Gloucestershire (13) und aktuelle intrafamiliäre Studien (31, 47) zeigten, daß eine direkte Übertragung von NF- oder STSS-Isolaten und nachfolgend eine ähnlich invasive Erkrankung im neuen Wirt möglich ist. Daher ist eine strikte Isolation und gegebenenfalls eine topische Behandlung entsprechend infizierter Patienten erforderlich (44). Zusätzlich kann eine antimikrobielle Prophylaxe bei Personen in engem Kontakt zu den Erkrankten gerechtfertigt sein. Treten GAS-Infektionen gehäuft in Institutionen auf, so sind ScreeningUntersuchungen zur Identifikation des Keimträgers indiziert. Dabei sollten zur Erhöhung der Sensitivität Nasen-, Vaginal- und Analabstriche genommen werden (101, 105, 114). Ein Routine-Screening von Krankenhauspersonal erscheint dagegen nicht gerechtfertigt. Die Entwicklung einer Impfung zur Prävention der invasiven GAS-Erkrankungen befindet sich im fortgeschrittenen Experimentalstadium. Als Antigene dienen von Streptococcus gordonii oder Lactobacillus präsentiertes rekombinantes M-Protein (68, 93), gereinigtes polytypisches rekombinantes M-Protein (26), die Cystein-Protease SpeB (54) und die Komplementfaktor-C5aPeptidase (51). Das bedrohliche klinische Bild und das häufigere Auftreten der invasiven GAS-Infektionen in den USA und Skandinavien Ende der 80er Jahre veranlaßte nicht nur einige wichtige Arbeitsgruppen, sondern auch namhafte pharmazeutische Firmen, sich vermehrt um die Entwicklung einer GAS-Vakzine zu bemühen. So könnten wir letztlich doch noch in absehbarer Zeit einer der Bakterienarten Herr werden, die die Menschheit am längsten begleitet und bedroht.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1998; 95: A-414-420
[Heft 8]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Andreas Podbielski
Abt. für Medizinische Mikrobiologie
Universitätsklinik Ulm
Robert-Koch-Straße 8
89081 Ulm

Literatur

1. Achiron A, Margalit R, Hershkoviz R et al: Intravenous immunoglobulin treatment of experimental T cell-mediated autoimmune disease. Upregulation of T cell proliferation and downregulation of tumor necrosis factor alpha secretion. J Clin Invest 1994; 93: 600-605.

2. Andersson U, Björck L, Skansen SU, Andersson J: Pooled human IgG modulates cytokine production in lymphocytes and monocytes. Immunol Rev 1994; 139: 21-42.

3. Arvand M, Schneider T, Jahn HU, Hahn H: Streptococcal toxic shock syndrome associated with marked gamma delta T cell expansion: case report. Clin Infect Dis 1996; 22: 362-365.

4. Barker FG, Leppard BJ, Seal DV: Streptococcal necrotising fasciitis: comparison between histological and clinical features. J Clin Pathol 1987; 40: 335-341.

5. Barry W, Hudgins L, Donta ST, Pesanti EL: Intravenous therapy for toxic shock syndrome. JAMA 1992; 267: 3315-3316.

6. Ben Nasr A, Herwald H, Sjöbring U, Renne T, Müller-Esterl W, Björck L: Absorption of kininogen from human plasma by Streptococcus pyogenes is followed by the release of bradykinin. Biochem J 1997; 326: 657-660.

7. Berge A, Björck L: Streptococcal cysteine proteinase releases biologically active fragments of streptococcal surface proteins. J Biol Chem 1995; 270: 9862-9867.

8. Bhakdi S, Bayley H, Valeva A et al: Staphylococcal alpha-toxin, streptolysin-O, and Escherichia coli hemolysin: prototypes of pore-forming bacterial cytolysins. Arch Microbiol 1996; 165: 73-79.

9. Braun MA, Gerlach D, Hartwig UF et al: Stimulation of human T cells by streptococcal "superantigen? erythrogenic toxins (scarlet fever toxins). J Immunol 1993; 150: 2457-2466.

10. Brogan TV, Nizet V, Waldhausen JH, Rubens CE, Clarke WR: Group A streptococcal necrotizing fasciitis complicating primary varicella: a series of fourteen patients. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 588-594.

11. Brook I, Frazier EH: Clinical and microbiological features of necrotizing fasciitis. J Clin Microbiol 1995; 33: 2382-2387.

12. Burns EH, Marciel AM, Musser JM: Activation of a 66-kilodalton human endothelial cell matrix metalloprotease by Streptococcus pyogenes extracellular cysteine protease. Infect Immun 1996; 64: 4744-4750.

13. Cartwright K, Logan M, McNulty C et al: A cluster of cases of streptococcal necrotizing fasciitis in Gloucestershire. Epidem Inf 1995; 115: 387-397.

14. Cauwels A, Wan E, Leismann M, Tuomanen E: Coexistence of CD14-dependent and independent pathways for stimulation of human monocytes by gram-positive bacteria. Infect Immun 1997; 65: 4255-4260.

15. Chaussee MS, Liu J, Stevens DL, Ferretti JJ: Genetic and phenotypic diversity among isolates of Streptococcus pyogenes from invasive infections. J Infect Dis 1996; 173: 901-908.

16. Chelsom J, Halstensen A, Haga T, Hoiby EA: Necrotising fasciitis due to group A streptococci in western Norway: incidence and clinical features. Lancet 1994; 344: 1111-1115.

17. Chiu CH, Ou JT, Chang KSS, Lin TY: Successful treatment of severe streptococcal toxic shock syndrome with a combination of intravenous immunoglobulin, dexamethasone and antibiotics. Infection 1997; 25: 47-48.

18. Christner R, Li Z, Raeder R, Podbielski A, Boyle MDP: Identification of key gene products required for acquisition of plasmin-like enzymatic activity by group A streptococci. J Infect Dis 1997; 175: 1115-1120.

19. Cleveland MG, Gorham JD, Murphy TL, Tuomanen E, Murphy KM: Lipoteichoic acid preparations of Gram-positive bacteria induce interleukin-12 trough a CD14-dependent pathway. Infect Immun 1996; 64: 1906-1912.

20. Cockerill FR, MacDonald KL, Thompson RL e al: An outbreak of invasive group A streptococcal disease associated with high carriage rates of the invasive clone among school-aged children. JAMA 1997; 277: 38-43.

21. Courtney HS, Dale JB, Hasty DL: Differential effects of the streptococcal fibronectin-binding protein, FBP54, on adhesion of group A streptococci to human buccal cells and HEp-2 tissue culture cells. Infect Immun 1996; 64: 2415-2419.

22. Cue DR, Cleary PP: High-frequency invasion of epithelial cells by Streptococcus pyogenes can be activated by fibrinogen and peptides containing the sequence RGD. Infect Immun 1997; 65: 2759-2764.

23. Curtis N: Invasive group A streptococcal infection. Curr Opinion Infect Dis 1996; 9: 191-202.

24. Curtis N: Non-steroidal anti-inflammatory drugs may predispose to invasive group A streptococcal infections. Arch Dis Childhood 1996; 75: 547.

25. Dale JB, Baird RW, Courtney HS, Hasty DL, Bronze MS: Passive protection of mice against group A streptococcal pharyngeal infection by lipoteichoic acid. J Infect Dis 1994; 169: 319-323.

26. Dale JB, Simmons M, Chiang EC, Chiang EY: Recombinant, octavalent group A streptococcal M protein vaccine. Vaccine 1996; 14: 944-948.

27. Demers B, Simor AE, Velend H et al: Severe invasive group A streptococcal infections in Ontario, Canada: 1987-1991. Clin Infect Dis 1993; 16: 792-800.

28. Doctor A, Harper MB, Fleisher GR: Group A b-hemolytic streptococcal bacteremia: historical overview, changing incidence, and recent association with varicella. Pediatrics 1995; 96: 428-433.

29. Fleischer B, Necker A, Leget C, Malissen B, Romagne F: Reactivity of mouse T-cell hybridomas expressing human Vb gene segments with staphylococcal and streptococcal superantigens. Infect Immun 1996; 64: 987-944.

30. Florquin S, Goldman M: Immunoregulatory mechanisms of T-cell-dependent shock induced by a bacterial superantigen in mice. Infect Immun 1996; 64: 3443-3445.

31. Gamba MA, Martinelli M, Schaad, HJ et al: Familial transmission of a serious disease-producing group A streptococcus clone: case reports and review. Clin Infect Dis 1997; 24: 1118-1121.

32. Gibson CM, Caparon MG: Insertional inactivation of Streptococcus pyogenes sod suggests that prtF is regulated in response to a superoxide signal. J Bacteriol 1996; 178: 4688-4695.

33. Giuliano A, Lewis F, Hadley K, Blaisdell FW: Bacteriology of necrotizing fasciitis. Am J Surg 1977; 134: 52-57.

34. Hackett SP, Stevens DL: Superantigens associated with staphylococcal and streptococcal toxic shock syndrome are potent inducers of tumor necrosis factor-b synthesis. J Infect Dis 1993; 168: 232-235.

35. Hanski E, Caparon M: Protein F, a fibronectin-binding protein, is an adhesin of the group A streptococcus Streptococcus pyogenes. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 6172-6176.

36. Hartwig UF, Gerlach D, Fleischer B: Major histocompatibility complex class II binding site for streptococcal pyogenic (erythrogenic) toxin A. Med Microbiol Immunol 1994; 183: 257-264.

37. Hasty DL, Ofek I, Courtney HS, Doyle RJ: Multiple adhesins of streptococci. Infect Immun 1992; 60: 2147-2152.

38. Heeg K, Miethke T, Wagner H: Neue Perspektiven zur Pathophysiologie der grampositiven Sepsis. Dt Ärztebl 1995; 92: A 1177-1180.

39. Henderson B, Poole S, Silson M: Bacterial modulins: a novel class of virulence factors which cause host tissue pathology by inducing cytokine synthesis. Microbiol Rev 1996; 60: 316-341.

40. Herwald H, Collin M, Müller-Esterl W, Björck L: Streptococcal cysteine prote- inase releases kinins: a novel virulence mechanism. J Exp Med 1996; 184: 665-673.

41. Heumann D, Barras C, Severin A, Glauser MP, Tomasz A: Gram-positive cell walls stimulate synthesis of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 by human monocytes. Infect Immun 1994; 62: 2715-2721.

42. Hoge CW, Schwartz B, Talkington DF, Breiman RF, MacNeill EM, Englender SJ: The changing epidemiology of invasive group A streptococcal infections and the emergence of streptococcal toxic shock-like syndrome. JAMA 1993; 269: 384-389.

43. Holm SE: Invasive group A streptococcal infections. N Engl J Med 1996; 335: 590-591.

44. Howell JM, Dhindsa HS, Stair TO, Edwards BA: Effect of scrubbing and irrigation on staphylococcal and streptococcal counts in contaminated lacerations. Antimicrob Agent Chemother 1993; 37: 2754-2755.

45. Husmann LK, Yung DL, Hollingshead SK, Scott JR: Role of putative virulence factors of Streptococcus pyogenes in mouse models of long-term throat colonization and pneumonia. Infect Immun 1997; 65: 1422-1430.

46. Hynes WL, Hancock L, Ferretti JJ: Analysis of a second bacteriophage hyaluronidase gene from Streptococcus pyogenes: evidence for a third hyaluronidase involved in extracellular enzymatic activity. Infect Immun 1995; 63: 3015-3020.

47. Ichiyama S, Nakashima K, Shimokata K et al: Transmission of Streptococcus pyogenes causing toxic shock-like syndrome among family members and confirmation by DNA macrorestriction analysis. J Infect Dis 1997; 175: 723-726.

48. Imanishi K, Igarashi H, Uchiyama T: Relative abilities of distinct isotypes of human major histocompatibility complex class II molecules to bind streptococcal pyrogenic exotoxins types A and B: Infect Immun 1992; 60: 5025-5029.

49. Iwasaki M, Igarashi H, Hinuma Y, Yutsudo T: Cloning, characterization and overexpression of a Streptococcus pyogenes gene encoding a new type of mitogenic factor. FEBS Lett 1993; 331: 187-192.

50. Jaffe J, Natanson-Yaron S, Caparon MG, Hanski E: Protein F2, a novel fibronectin-binding protein from Streptococcus pyogenes, possesses two binding domains. Mol Microbiol 1996; 21: 373-384.

51. Ji Y, Carlson B, Kondagunta A, Cleary PP: Intranasal immunization with C5a peptidase prevents nasopharyngeal colonization of mice by the group A Streptococcus. Infect Immun 1997; 65: 2080-2087.

52. Kapur V, Kanjinal S, Hamrick MR et al: Molecular population genetic analysis of the streptokinase gene of Streptococcus pyogenes: mosaic alleles generated by recombination. Mol Microbiol 1995; 16: 509-519.

53. Kapur V, Nelson K, Schlievert PM, Selander RK, Musser JM: Molecular population genetic evidence of horizontal spread of two alleles of the pyrogenic exotoxin C gene (speC) among pathogenic clones of Streptococcus pyogenes. Infect Immun 1992; 60: 3513-3517.

54. Kapur V, Maffei JT, Greer RS, Li LL, Adams GJ, Musser JM: Vaccination with streptococcal extracellular cysteine protease (interleukin-1b convertase) protects mice aginst challenge with heterologous group A streptococci. Microb Pathogen 1994; 16: 443-450.

55. Kapur V, Majesky MW, Li LL, Black RA, Musser JM: Cleavage of interleukin 1b (IL-1b) precursor to produce active IL-1b by a conserved extracellular cysteine protease from Streptococcus pyogenes. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 7676-7680.

56. Kapur V, Topouzis S, Majesky MW et al: A conserved Streptococcus pyogenes extracellular cysteine protease cleaves human fibronectin and degrades vitronectin. Microb Pathogen 1993; 15: 327-346.

57. Katz AR, Morens DM: Severe streptococcal infections in historical perspective. Clin Infect Dis 1992; 14: 298-307.

58. Kline JB, Collins CM: Analysis of the superantigenic activity of mutant and allelic forms of streptococcal pyrogenic exotoxin A. Infect Immun 1996; 64: 861-869.

59. Kline JB, Collins CM: Analysis of the interaction between the bacterial superantigen streptococcal pyrogenic exotoxin A (SpeA) and the human T-cell receptor. Mol Microbiol 1997; 24: 191-202.

60. Knöll H, Holm SE, Gerlach D, Ozegowski JH, Köhler W: Tissue cages for study of experimental streptococcal infections in rabbits. III. Influence of immunization with erythrogenic toxin A (ET A) and its toxoid on subsequent infection with an ET A producing strain. Zbl Bakt Mikrobiol Hyg A 1988; 269: 366-376.

61. König B, Köller M, Prevost G et al: Activation of human effector cells by different bacterial toxins (leukocidin, alveolysin, and erythrogenic toxin A): generation of interleukin-8. Infect Immun 1994; 62: 4831-4837.

62. Kotb M: Bacterial pyrogenic exotoxins as superantigens. Clin Microbiol Rev 1995; 8: 411-426.

63. Lamothe F, D'Amico P, Ghosn P, Tremblay C, Braidy J, Patenaude JV: Clinical usefulness of intravenous human immunoglobulins in invasive group A streptococcal infections: case report and review. Clin Infect Dis 1995; 21: 1469-1470.

64. LaPenta D, Rubens C, Chi E, Cleary PP: Group A streptococci efficiently invade human respiratory epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 12115-12119.

65. Leonhard BAB, Schlievert PM: Immune cell lethality induced by streptococcal pyrogenic exotoxin A and endotoxin. Infect Immun 1992; 60: 3747-3755.

66. Lukomski S, Sreevatsan S, Amberg C et al: Inactivation of Streptococcus pyogenes extracellular cysteine protease significantly decreases mouse lethality of serotype M3 and M49 strains. J Clin Invest 1997; 99: 2574-2580.

67. Martin RA, Silva AT, Cohen J: Effect of anti-TNF-alpha treatment in an antibiotic treatmed murine model of shock due to Streptococcus pyogenes. FEMS Microbiol Lett 1993; 110: 175-178.

68. Megdalini D, Pozzi G, Kings TP, Fischetti VA: Mucosal and systemic immune responses to a recombinant protein expressed on the surface of the oral commensal bacterium Streptococcus gordonii after oral colonization. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 6868-6872.

69. Meleney FL: Hemolytic streptococcus gangrene. Arch Surg 1924; 9: 317-364.

70. Metzger DW, Raeder R, Van Cleave VH, Boyle MDP: Protection of mice from group A streptococcal skin infection by interleukin-12. J Infect Dis 1995; 171: 1643-1645.

71. Molinari G, Talay SR, Valentin-Weigand P, Rohde M, Chhatwal GS: The fibronectin-binding protein of Streptococcus pyogenes, SfbI, is involved in the internalization of group A streptococci by epithelial cells. Infect Immun 1997; 65: 1357-1363.

72. Moses AE: Necrotizing fasciitis: flesh-eating microbes. Isr J Med Sci 1996; 32: 781-784.

73. Moses AE, Wessels MR, Zalcman K et al: Relative contributions of hyaluronic acid capsule and M protein to virulence in a mucoid strain of the group A Streptococcus. Infect Immun 1997; 65: 64-71.

74. Müller-Alouf H, Alouf JE, Gerlach D, Ozegorski JH, Fitting C, Cavaillon JM: Human pro- and anti-inflammatory cytokine patterns induced by Streptococcus pyogenes erythrogenic (pyrogenic) exotoxin A and C superantigens. Infect Immun 1996; 64: 1450-1453.

75. Müller-Alouf H, Alouf JE, Gerlach D, Ozegowski JH, Fitting C, Cavaillon JM: Comparative study of cytokine release by human peripheral blood mononuclear cells stimulated with Streptococcus pyogenes superantigenic erythrogenic toxins, heat-killed streptococci, and lipopolysaccharide. Infect Immun 1994; 62: 4915-4921.

76. Muotiala A, Seppälä H, Huovinen P, Vuopio-Varkila J: Molecular comparison of group A streptococci of T1M1 serotype from invasive and noninvasive infections in Finland. J Infect Dis 1997; 175: 392-399.

77. Musser JM, Hauser AR, Kim MH, Schlievert PM, Nelson K, Selander RK. Streptococcus pyogenes causing toxic-shock-like syndrome and other invasive diseases: clonal diversity and pyrogenic exotoxin expression. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 2668-2672.

78. Nadal D, Lauener RP, Braegger CP et al: T cell activation and cytokine release in streptococcal toxic shock-like syndrome. J Pediatr 1993; 122: 727-729.

79. Nelson K, Schlievert PM, Selander RK, Musser JM: Characterization and clonal distribution of four alleles of the speA gene encoding pyrogenic exotoxin A (scarlet fever toxin) in Streptococcus pyogenes. J Exp Med 1991; 174: 1271-1274.

80. Norrby A, Norgren M, Holm SE: Elevated levels of interleukin 6 in serum of patients with serious group A streptococcal infections. Infection 1992; 20: 369-370.

81. Norrby-Teglund A, Kaul R, Low DE et al: Evidence for the presence of streptococcal-superantigen-neutralizing antibodies in normal polyspecific immunoglobulin G. Infect Immun 1996; 64: 5395-5398.

82. Norrby-Teglund A, Kaul R, Low DE et al: Plasma from patients with severe invasive group A streptococcal infections treated with normal polyspecific IgG inhibits streptococcal superantigen-induced T cell proliferation and cytokine production. J Immunol 1996; 156: 3057-3064.

83. Norrby-Teglund A, Newton D, Kotb M, Holm SE, Norgren M: Superantigenic properties of the group A streptococcal exotoxin SpeF (MF). Infect Immun 1994; 62: 5227-5233.

84. Norrby-Teglund A, Norgren M, Holm SE, Andersson U, Andersson J: Similar cytokine induction profiles of a novel streptococcal exotoxin, MF, and pyrogenic exotoxins A and B. Infect Immun 1994; 62: 3731-3738.

85. Norrby-Teglund A, Pauksens K, Norgren M, Holm SE: Correlation between serum TNFalpha and IL-6 levels and severity of group A streptococcal infections. Scand J Infect Dis 1995; 27: 125-130.

86. Österlund A, Engstrand L: Intracellular penetration and survival of Streptococcus pyogenes in respiratory cells in vitro. Acta Otolaryngologica 1995; 115: 685-688.

87. Okada N, Liszewski MK, Atkinson JP, Caparon M: Membrane cofactor protein (CD46) is a keratinocyte receptor for the M protein of the group A streptococcus. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 2489-2493.

88. Okada N, Pentland AP, Falk P, Caparon MG: M protein and protein F act as improtant determinants of cell-specific tropism of Streptococcus pyogenes in skin tissue. J Clin Invest 1994; 94: 965-977.

89. Ooe K, Udagawa H: A new type of fulminant group A streptococcal infection in obstetric patients: report of two cases. Hum Pathol 1997; 28: 509-512.

90. Ozeri V, Tovi A, Burstein I et al: A two-domain mechanism for group A streptococcal adherence through protein F to the extracellular matrix. EMBO J 1996; 15: 989-998.

91. Perez CM, Kubak BM, Cryer HG, Salehmugodam S, Vespa P, Farmer D: Adjunctive treatment of streptococcal toxic shock syndrome using intravenous immunoglobulin: case report and review. Amer J Med 1997; 102: 111-113.

92. Peterson CL, Vugia DJ, Meyers HB et al: Risk factors for invasive group A streptococcal infections in children with varicella: a case-control study. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: 151-156.

93. Piard JC, Hauteford I, Fischetti VA, Ehrlich SD, Fons M, Gruss A: Cell wall anchoring of the Streptococcus pyogenes M6 protein in various lactic acid bacteria. J Bacteriol 1997; 179: 3068-3072.

94. Podbielski A, Pohl B, Woischnik M et al: Molecular characterization of group A streptococcal (GAS) oligo-peptide permease (Opp) and its effect on cysteine protease production. Mol Microbiol 1996; 21: 1087-1099.

95. Podbielski A, Schnitzler N, Beyhs P, Boyle MDP: M-related protein (Mrp) contributes to group A streptococcal resistance to phagocytosis by human granulocytes. Mol Microbiol 1996; 19: 429-441.

96. Podbielski A, Woischnik M, Pohl B, Schmidt KH: What is the size of the group A streptococcal vir regulon? The Mga regulator affects expression of secreted and surface virulence factors. Med Microbiol Immunol 1996; 185: 171-181.

97. Pöschl JMB, Ruef P, Schnauffer M, Linderkamp O: Effects of group-A streptolysin O on neonatal and adult red blood cell deformability and haemo- lysis. Eur J Clin Invest 1996; 26: 461-464.

98. Raeder R, Woischnik M, Podbielski A, Boyle MDP: An extracellular streptococcal cysteine protease cleaves the M1 protein and alters its immunoglobulin-binding properties. Infect Immun 1998; im Druck.

99. Reda KB, Kapur V, Mollick JA, Lamphear JG, Musser JM, Rich RR: Molecular characterization and phylogenetic distribution of the streptococcal superantigen gene (ssa) from Streptococcus pyogenes. Infect Immun 1994; 62: 1867-1874.

100. Reichardt W, Müller-Alouf H, Köhler W: Erythrogenic toxin type A (ETA): epidemiological analysis of gene distribution and protein strains causing scarlet fever und the streptococcal toxic shock-like syndrome (TSLS). Zbl Bakt 1993; 279-293.

101. Richman DD, Breton SJ, Goldman DA: Scarlet fever and group A streptococcal wound infections traced to an anal carrier. J Pediatr 1977; 90: 387-390.

102. Rittenhouse PA, Redei E: Tyroxine administration prevents streptococcal cell wall-induced inflammatory responses. Endocrinology 1997; 138: 1434-1439.

103. Rostand KS, Esko JD: Microbial adherence to and invasion through proteoglycans. Infect Immun 1997; 65: 1-8.

104. Sato H, Itoh T, Rikiishi H, Kumagai K: Cytoplasmic membrane-associated protein (CAP) isolated from Streptococcus pyogenes: as a new bacterial superantigen. Microbiol Immunol 1994; 38: 139-147.

105. Schaffner W, Lekowitz LB, Goodman JS, Koenig MG: Hospital outbreak of infections with group A streptococci traced to an asymptomatic anal carrier. N Engl J Med 1969; 280: 1224.

106. Schrager HM, Rheinwald JG, Wessels MR: Hyaluronic acid capsule and the role of streptococcal entry into keratinocytes in invasive skin infection. J Clin Invest 1996; 98: 1954-1958.

107. Sellers BJ, Woods ML, Morris SE, Saffle JR: Necrotizing group A streptococcal infections associated with streptococcal toxic shock syndrome. Am J Surg 1996; 172: 523-528.

108. Shanley TP, Schrier D, Kapur V, Kehoe M, Musser JM, Ward PA: Streptococcal cysteine protease augments lung injury induced by products of group A streptococci. Infect Immun 1996; 64: 870-877.

109. Skansen-Saphir SU, Andersson J, Björck L, Andersson U: Lymphokine production induced by streptococcal pyrogenic exotoxin-A is selectively down-regulated by pooled human IgG. Eur J Immunol 1994; 24: 916-922.

110. Sriskandan S, Evans TJ, Cohen J: Bacterial superantigen-induced human lymphocyte responses are nitric oxide dependent and mediated by IL-12 and IFN-gamma. J Immunol 1996; 156: 2430-2435.

111. Sriskandan S, Moyes D, Buttery LK et al: Streptococcal pyrogenic exotoxin A release, distribution, and role in a murine model fo fasciitis and multiorgan failure due to Streptococcus pyogenes. J Infect Dis 1996; 173: 1399-1407.

112. Sriskandan S, Moyes D, Buttery LK et al: The role of nitric oxide in experimental murine sepsis due to streptococcal pyrogenic exotoxin A (SpeA)-producing Streptococcus pyogenes. Infect Immun 1997; 65: 1767-1772.

113. Sriskandan S, Moyes D, Cohen J: Detection of circulating bacterial superantigen and lymphotoxin-alpha in patients with the streptococcal toxic shock syndrome. Lancet 1996; 348: 1315-1316.

114. Stamm WE, Feeley JC, Facklam RR: Wound infection due to group A streptococcus traced to a vaginal carrier. J Infect Dis 1978; 138: 287-292.

115. Standiford TJ, Arenberg DA, Danforth JM, Kunkel SL, VanOtteren GM; Strieter RM: Lipoteichoic acid induces secretion of interleukin-8 from human blood monocytes: a cellular and molecular analysis. Infect Immun 1994; 62: 119-125.

116. Stegmayr B, Björck S, Holm S, Nisell J, Rydvall A, Settergren B: Septic shock induced by group A streptococcal infection: clinical and therapeutical aspects. Scand J Infect Dis 1992; 24: 589-597.

117. Stevens DL: Invasive group A streptococcus infections. Clin Infect Dis 1992; 14: 2-13.

118. Stevens DL: Could nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) enhance the progression of bacterial infections to toxic shock syndrome? Clin Infect Dis 1995; 21: 977-980.

119. Stevens DL: Streptococcal toxic-shock syndrome: spectrum of disease, pathogenesis, and new concepts in treatment. Emerg Infect Dis 1995; 1: 69-78.

120. Stevens DL, Bryant AE, Hackett SP: Antibiotic effects on bacterial viability, toxin production, and host response. Clin Infect Dis 1995; 20 (Suppl 2): S154-S157.

121. Stevens DL, Bryant AE, Hackett SP et al: Group A streptococcal bacteremia: the role of tumor necrosis factor in shock and organ failure. J Infect Dis 1996; 173: 619-626.

122. Stevens DL, Bryant AE, Yan S: Penicillin-binding protein expression at different growth stages determines penicillin efficacy in vitro and in vivo: an explanation for the inoculum effect. J Infect Dis 1993; 167: 1401-1405.

123. Swartz MN: Cellulitis and subcutaneous tissue infections. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds.): Principles and practice of infectious diseases. New York: Churchill Livingstone Inc., 1995; 909-929.

124. Takei S, Arora YK, Walker SM: Intravenous immunoglobulin contains specific antibodies inhibitory to the activation of T cells by staphylococcal toxin superantigens. J Clin Invest 1993; 91: 602-607.

125. The Working Group on Severe Streptococcal Infections: Defining the group A streptococcal toxic shock syndrome. JAMA 1993; 269: 390-391.

126. Thomson H, Cartwright K: Streptococcal necrotizing fasciitis in Gloucestershire: 1994. Brit J Surg 1995; 82: 1444-1445.

127. Umbert IJ, Winkelmann RK, Oliver GF, Peters MS: Necrotizing fasciitis: a clinical, microbiologic, and histopathologic study of 14 patients. J Am Acad Dermatol 1989; 20: 774-781.

128. Vollmer P, Walev I, Rose-John S, Bhakdi S: Novel pathogenic mechanism of microbial metalloproteinases: liberation of membrane-anchored molecules in biologically active form exemplified by studies with human interleukin-6 receptor. Infect Immun 1996; 64: 3646-3651.

129. Vugia DJ, Peterson CL, Meyers HB et al: Invasive group A streptococcal infections in children with varicella in Southern California. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: 146-150.

130. Walev I, Vollmer P, Palmer M, Bhakdi S, Rose-John S: Pore-forming toxins trigger shedding of receptors for interleukin 6 and lipopolysaccharide. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 7882-7887.

131. Wang B, Ruiz N, Pentland A, Caparon M: Keratinocyte proinflammatory responses to adherent and nonadherent group A streptococci. Infect Immun 1997; 65: 2119-2126.

132. Wang H, Lottenberg R, Boyle MDP: Analysis of the interaction of group A streptococci with fibrinogen, streptokinase, and plasminogen. Microb Pathogen 1995; 18: 153-166.

133. Wang KC, Shih CH: Necrotizing fasciitis of the extremities. J Trauma 1992; 32: 179-182.

134. Ward RG, Walsh MS: Necrotizing fasciitis: 10 years' experience in a district general hospital. Brit J Surg 1991; 78: 488-489.

135. Watanabe-Onishi R, Low DE, McGeer A et al: Selective depletion of Vb-bearing T cells in patients with severe invasive group A streptococcal infections and streptococcal toxic shock syndrome. J Infect Dis 1995; 171: 74-84.

136. Weidemann B, Schletter J, Dziarski R et al: Specific binding of soluble peptidoglycan and muramyldipeptide to CD14 on human monocytes. Infect Immun 1997; 65: 858-864.

137. Welfle K, Misselwitz R, Schaup A, Gerlach D, Welfle H: Conformation and stability of streptokinases from nephritogenic and nonnephritogenic strains of streptococci. Proteins: Struct Funct Genet 1997; 27: 26-35.

138. Wilson GJ, Talkington DF, Gruber W, Edwards K, Dermody TS: Group A streptococcal necrotizing fasciitis following varicella in children: case reports and revies. Clin Infect Dis 1995; 20: 1333-1338.

139. Wolf BB, Gibson CA, Kapur V, Hussaini IM, Musser JM, Gonias SL: Proteolytically active streptococcal pyrogenic exotoxin B cleaves monoctic cell urokinase receptor and releases an active fragment of the receptor from the cell surface. J Biol Chem 1994; 269: 30682-30687.

140. Xu S, Collins CM: Temperature regulation of the streptococcal pyrogenic exotoxin A-encoding gene (speA). Infect Immun 1996; 64: 5399-5402.

141. Yong JM: Necrotising fasciitis. Lancet 1994; 343: 1427-1428.

142. Yutsudo T, Okumura K, Iwasaki M et al: The gene encording a new mitogenic factor in a Streptococcus pyogenes strain is distributed only in group A streptococci. Infect Immun 1994; 62: 4000-4004.