Die Thyreoiditiden: Aktueller Stand der Pathogenese, Diagnostik und Therapie

Stichwörter: Thyreoiditis, Hyperthyreose, Hypothyreose, Pathogenese, Diagnostik, Therapie
Zu den Thyreoiditiden zählen eine Reihe ätiologisch heterogener Krankheitsbilder mit unterschiedlichen Manifestationsformen. Eine exakte Differentialdiagnose ist Voraussetzung für die richtige Therapiewahl und prognostische Einschätzung. Je nach Thyreoiditisform umfaßt die individuelle Behandlung neben dem Einsatz von anti-thyreoidalen Substanzen und Betablockern oder Levothyroxin eine antiphlogistische, immunsuppressive oder antimikrobielle Therapie.
Key words: thyroiditis, hyperthyroidism, hypothyroidism, pathogenesis, diagnostics, therapy The spectrum of thyroiditis includes various acute, subacute and chronic thyroid disorders of infectious, autoimmune or drug-related etiology. A careful differential diagnosis is needed to guide appropriate treatment. While most forms of thyroiditis are selflimiting, some may require specific therapy with antibiotics, antiinflammatory drugs, betablockers, thionamides, or levothyroxin.

Die Bezeichnung Thyreoiditis stellt einen Sammelbegriff für eine Vielzahl von Erkrankungen der Schilddrüse mit variablen klinischen Symptomen dar (21, 54). Die ätiologisch höchst unterschiedlichen Krankheitsbilder lassen sich entsprechend ihrem klinischen Verlauf in akute, subakute und chronische Thyreoiditiden (Textkasten: klinischer Verlauf) sowie anhand ihrer Pathogenese in Thyreoiditiden mit und ohne primär immunogene Ursachen einteilen (Textkasten: Ätiologie). Das Spektrum der Thyreoiditiden umfaßt die akute infektiöse Thyreoiditis (5, 6), die subakute granulomatöse Thyreoiditis de Quervain (30, 45), die subakut-lymphozytäre Thyreoiditis (29), die chronisch-lymphozytäre Immunthyreoiditis vom Typ Hashimoto (9) sowie die sehr seltene invasiv-fibrosierende Riedel-Thyreoiditis (21, 70). In den letzten Jahren werden zunehmend medikamentös induzierte Thyreoiditiden nach Applikation von Interferon-a2a (39, 52) und Amiodaron (20) sowie Pneumocystis-carinii-Thyreoiditiden bei HIV-infizierten Patienten (24) beobachtet. Als klinisches Leitsymptom tritt bei einigen Thyreoiditisformen ein Druck- oder Spontanschmerz im Schilddrüsenlager auf (Textkasten: Differentialdiagnosen), der Folge der lokalen Entzündungsreaktion im Schilddrüsengewebe (Kapseldehnungsschmerz) ist. Im Verlauf von Thyreoiditiden kommt es häufig zu transienten Schilddrüsenfunktionsstörungen (Hyperthyreose oder Hypothyreose), doch bleibt nach überstandener Thyreoiditis meist eine euthyreote Stoffwechsellage erhalten. Nur nach ausgedehnter Zerstörung des Schilddrüsenparenchyms tritt eine persistierende, substitutionspflichtige Hypothyreose auf. In dieser Übersicht stellen wir die neuen immunologischen und molekularen Erkenntnisse zur Pathogenese der einzelnen Thyreoiditis-Formen vor und geben praktische Hinweise zu deren Diagnostik und Therapie. Die Immunthyreopathie vom Typ Morbus Basedow wurde bereits ausführlich dargestellt (25) und ist nicht Gegenstand dieser Übersicht.
Akute Thyreoiditiden
Infektiöse Thyreoiditis
Infektiöse Thyreoiditiden sind aufgrund der guten Blutversorgung und Lymphdrainage sowie der bakterizid wirkenden hohen intrathyreoidalen Jodkonzentration selten. Eine akut eitrige Entzündung der Schilddrüse kann durch hämatogene oder lymphogene Streuung aus einem bakteriellen Fokus im Halsbereich (zum Beispiel Tonsillitis, Otitis, Parotitis, Pharyngitis, Mastoiditis, odontogene Infektionen, Fisteln, embryonale Zysten, persistierender Ductus thyreoglossus, penetrierende Verletzungen) (19, 59), bei bakterieller Sepsis (5, 6) oder einer entfernten Infektionsquelle (Urogenitaltrakt, Darm, Lunge, Haut) (26) resultieren. Eine akut infektiöse Thyreoiditis wurde auch bei Patienten mit vorbestehender Erkrankung der Schilddrüse (zum Beispiel Hashimoto-Thyreoiditis) (50), bei Autoimmunerkrankungen (systemischer Lupus erythematodes) (38) sowie Vorliegen prädisponierender Faktoren (Immunsuppression, Ösophagusfistel, Ösophaguskarzinom) (47) beschrieben. Grampositive Kokken wie Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus und Pneumococcus pneumoniae bilden die häufigsten Erreger, aber auch Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Salmonella enteritidis, Meningokokken, Bacteroides species und andere Anaerobier, Mykobakterien sowie Pilze, Parasiten und opportunistische Keime werden mitunter als infektionsauslösende Mikroorganismen beobachtet (Textkasten: infektiöse Thyreoiditiden) (5, 6, 50, 59-62, 64). Akute Thyreoiditiden werden mitunter auch in enger zeitlicher Assoziation zu Virusinfektionen (Herpes-, Masern-, Mumps-, Influenza-, Adeno- und Echoviren) beobachtet, doch konnte ein direkter Zusammenhang, beispielsweise durch den Nachweis von Viren oder Einschlußkörperchen im Schilddrüsengewebe, bislang nicht bewiesen werden. Neben ausgeprägten Allgemeinsymptomen wie Fieber, Schweißausbrüchen, Tachykardie und generalisiertem schweren Krankheitsgefühl imponiert als Lokalbefund eine akutschmerzhafte, umschriebene oder diffuse, fluktuierende Raumforderung im Schilddrüsenlager mit Hautrötung, Überwärmung, Schluckbeschwerden, Heiserkeit, zum Unterkiefer, Ohr oder Hinterkopf ausstrahlenden Schmerzen und zervikaler Lymphknotenschwellung. Bei tuberkulöser oder syphilitischer Beteiligung sowie Pilzinfektionen der Schilddrüse ist der Verlauf eher chronisch und weniger schmerzhaft. Die Schilddrüsenfunktion bleibt während und nach Ausheilen der Infektion nahezu immer euthyreot. Die thyreoidale Radiojodaufnahme ist meist normal und nur bei ausgedehnter und diffuser Organbeteiligung vermindert. Die selten indizierte Schilddrüsenszintigraphie zeigt typischerweise einen Speicherdefekt (kaltes Areal) im betroffenen Gewebebezirk. Differentialdiagnostisch kommen eine subakute granulomatöse Thyreoiditis, die Einblutung in ein Adenom oder eine Zyste, eine rasch auftretende Schilddrüsenvergrößerung bei Immunthyreoiditiden (Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Basedow) sowie ein rasch wachsendes Malignom in Betracht (Textkasten: Differentialdiagnosen). Nach der Feinnadelpunktion zur Identifikation des Erregers und Resistenztestung bildet die hochdosierte intravenöse Antibiotikagabe, gegebenenfalls in Kombination mit chirurgischer Inzision und Drainage, die Therapie der Wahl. Eine Substitution von Schilddrüsenhormon ist nur sehr selten erforderlich.
Perineoplastische Thyreoiditis
Schilddrüsentumoren und Metastasen im Schilddrüsenlager können zu einer reaktiven lymphozytären Entzündungsreaktion im benachbarten Schilddrüsengewebe führen, das sich bei der Palpation als schmerzhaft erweisen und zu Fehlinterpretationen führen kann (Textkasten: Differentialdiagnosen) (37), zumal Patienten mit perineoplastischer Thyreoiditis häufig auch niedrige Titer schilddrüsenspezifischer Antikörper gegen Thyreoglobulin (Tg-Ak) und Schilddrüsenperoxidase (TPO-Ak) aufweisen. Da Klinik und Laborbefunde bei der Differentialdiagnostik kaum weiterhelfen, bildet die Feinnadelaspiration den wichtigsten Schritt zur Entscheidungs- und Therapiefindung. Bleiben bei der mitunter schwierigen zytologischen Differenzierung reaktiv veränderter, atypischer und maligner Zellbefunde oder bei der Unterscheidung zwischen lymphozytärer Thyreoiditis und Lymphom Zweifel an der Einordnung eines Befundes, sollte eine histologische Klärung erfolgen. Störungen der Schilddrüsenfunktion im Rahmen einer perineoplastischen Thyreoiditis sind selten und gewöhnlich nicht behandlungsbedürftig (37).
Iatrogene Thyreoiditis
Gelegentlich ist nach Radiojodtherapie oder Feinnadelaspiration der Schilddrüse sowie nach Strahlentherapie im Halsbereich (Karzinome und Lymphome im HNO-Bereich) eine akute Thyreoiditis zu beobachten (35), die sich mit Druckempfindlichkeit, Spontanschmerz, Schwellung im Schilddrüsenlager und einer passageren Hyperthyreose manifestieren kann. Aufgrund der selbstlimitierenden Beschwerden (Tage bis Wochen) sind therapeutische Maßnahmen (Antiphlogistika, Glukokortikoide) meist entbehrlich. Auch nach allzu intensiver palpatorischer Befunderhebung sowie nach operativen Eingriffen an Nachbarorganen (Nebenschilddrüsen, Hypopharynxtumoren) kann passager eine durch Mikrotraumen verursachte Thyreoiditis auftreten, die sich histologisch als lymphoplasmazelluläre Entzündung mit Mikrohämorrhagien im Schilddrüsengewebe darstellt (36).
Subakute Thyreoiditiden
Subakute granulomatöse Thyreoiditis
Die subakute granulomatöse Thyreoiditis de Quervain stellt einen transienten, meist spontan ausheilenden Entzündungsprozeß der Schilddrüse dar. Frauen in der dritten bis fünften Lebensdekade sind häufiger betroffen (21, 30, 56, 58, 61). Pathogenetisch wird eine virale Triggerung des thyreoidalen Entzündungsprozesses durch Infektionen der oberen Atemwege bei genetisch prädisponierten Individuen (HLA-Bw35, HLA-B67) angenommen. Das Vorliegen des HLA-Bw35-Haplotyps scheint die Immunantwort auf ein infektiöses Agens zu verstärken, so daß bei Trägern ein bis zu 50fach erhöhtes Risiko für eine subakute granulomatöse Thyreoiditis besteht. Sie tritt häufig im Zusammenhang mit Virusinfektionen (Coxsackie-, Mumps-, Influenza-, Echo-, Adenoviren) auf, doch ist ein direkter Virusnachweis im Schilddrüsengewebe bislang nur vereinzelt gelungen (42, 67). Das klinische Spektrum der subakuten Thyreoiditis ist variabel und kann von asymptomatischen Verlaufsformen über vage Beschwerden im Schilddrüsenlager bis hin zu ausgeprägtem Lokalschmerz in der Halsregion mit schwerem allgemeinen Krankheitsgefühl reichen und von Myalgien, Arthralgien und sepsisartigem Fieber begleitet sein (30, 45, 56, 69). Klinisch imponiert typischerweise eine spontan oder auf Druck schmerzhafte, leicht vergrößerte und konsistenzvermehrte Schilddrüse mit Ausstrahlung der Beschwerden in die umgebenden Halsweichteile sowie die Kiefer- und Ohrregion. Das symptomatische Krankheitsstadium variiert von wenigen Wochen bis zu mehreren Monaten, wobei die Beschwerden im Schilddrüsenlager wandern und auch auf den kontralateralen Lappen überwechseln können.
Mitunter wird ein äußerst hartnäckiger Verlauf der Thyreoiditis de Quervain beobachtet, Rezidive treten in bis zu 20 Prozent der Fälle auf. Während des aktiven Erkrankungsstadiums finden sich meist eine starke Senkungsbeschleunigung (über 50 mm in der ersten Stunde), ein erhöhter Interleukin-6-Serumspiegel sowie ein erhöhtes C-reaktives Protein bei normaler oder gering erhöhter Leukozytenzahl (47, 71). Schilddrüsenspezifische Antikörper (Tg-Ak häufiger als TPO-Ak, selten TSH-Rezeptor-Ak) lassen sich im aktiven Krankheitsstadium bei 10 bis 20 Prozent der Patienten vorübergehend nachweisen. Sie reflektieren lediglich die Immunantwort auf entzündungsbedingt freigesetzte Schilddrüsenantigene, helfen aber differentialdiagnostisch kaum weiter und sind ohne prognostische Relevanz, so daß sich Verlaufskontrollen erübrigen (69). Sonographisch ist meist ein inhomogenes, fokal echoarmes Schallmuster nachzuweisen (Abbildung 1a) (7).
Die Radiojodaufnahme in die gesamte Schilddrüse ist aufgrund des gestörten thyreoidalen Jodtransportes, der geringen oder supprimierten TSH-Stimulation und des erhöhten Jodpools im Serum meist stark reduziert (< ein Prozent in 24 Stunden). Bei typischer Klinik ist die quantitative Schilddrüsenszintigraphie nicht erforderlich, sie kann jedoch im Einzelfall differentialdiagnostisch nützlich sein. Bei atypischen Verläufen sichert der zytologische Befund nach Feinnadelaspiration (mehrkernige histiozytäre Riesenzellen) die Diagnose. Die Schilddrüsenfunktionsparameter folgen häufig einem dreiphasigen Verlauf. Zunächst kann es durch die Zerstörung von Schilddrüsenfollikeln und Thyreoglobulin-Proteolyse zur Freisetzung von präformierten Schilddrüsenhormonen (T4>T3) und Thyreoglobulin in den Blutkreislauf kommen, so daß klinisch und laborchemisch eine transiente Hyperthyreose auftritt, die jedoch im allgemeinen keine spezifischen Therapiemaßnahmen erfordert. Thyreostatika sind nicht indiziert, weil sie keinen Einfluß auf das Hormonleck nehmen und nur das Risiko einer Hypothyreose verstärken. Zur Kontrolle der transienten hyperthyreosebedingten Beschwerden (Tachykardie, Nervosität) kann ein Betarezeptorenblocker (zum Beispiel Propranolol) verabreicht werden. Mit Abklingen der Thyreoiditis ist auch die Hyperthyreose rückläufig, die Schilddrüsenparameter normalisieren sich, und die Fähigkeit zur thyreoidalen Radiojodaufnahme kehrt zurück, wobei ein unregelmäßiges Speicherungsmuster bestehen bleiben kann. Je nach Umfang und Schweregrad der entzündungsbedingten Zerstörung von Schilddrüsengewebe kann eine passagere, meist asymptomatische Hypothyreose auftreten, die jedoch selten substitutionspflichtig ist. Nur zwei bis fünf Prozent der Patienten bedürfen wegen einer persistierenden Schilddrüsenunterfunktion auf Dauer einer L-Thyroxinsubstitution (34, 69). Bei der Mehrzahl der Patienten heilt der thyreoidale Entzündungsprozeß folgenlos aus. Bei geringer entzündlicher Aktivität der Thyreoiditis genügt die Gabe von Salicylaten (1 bis 3 g/d) oder anderen nichtsteroidalen Antiphlogistika (zum Beispiel Ibuprofen 1 bis 2 g/Tag). Bei ungenügendem Ansprechen und schwereren Verlaufsformen sind Glukokortikoide indiziert, die den Entzündungsprozeß und die Hyperthyreose rascher und effektiver kontrollieren als nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR). Eine Therapie mit Prednison in einer täglichen Dosis von 40 bis 60 mg/d über zwei Wochen, gefolgt von einer schrittweisen Dosisreduktion (5 bis 10 mg/Woche), führt meist zu einer zügigen Besserung der Lokal- und Allgemeinbeschwerden (69). Tritt eine deutliche Besserung der Beschwerden nicht binnen 48 bis 72 Stunden ein, sollte die Richtigkeit der Diagnose überprüft werden. Eine langsame Reduktion der Steroiddosis im niedrigeren Dosisbereich (2,5 mg pro Woche bei Dosierung unter 15 bis 20 mg/Tag) kann dazu beitragen, das Auftreten von Rezidiven zu verhindern.
Granulomatöse Thyreoiditis
Infiltrative Prozesse wie die Sarkoidose oder das eosinophile Granulom können sich auch im Schilddrüsengewebe manifestieren und dort zu nicht verkäsenden Granulomen mit reaktiver lymphozytärer Thyreoiditis führen. Bei entsprechender Grunderkrankung ist an die Möglichkeit einer thyreoidalen Mitbeteiligung zu denken. Der meist zufällige Nachweis eines einschlägigen histologischen Befundes in einem Schilddrüsenresektat sollte zur Suche nach anderen Manifestationen dieser Systemerkrankungen veranlassen.
Subakute lymphozytäre Thyreoiditis
Zwischen fünf und 25 Prozent aller subakuten Thyreoiditiden verlaufen klinisch stumm (schmerzlose "silent" Thyreoiditis) und zeigen histologisch nicht die typischen Merkmale einer granulomatösen Entzündung, sondern ein der Hashimoto-Thyreoiditis ähnliches Bild mit überwiegend lymphozytärer Infiltration, Zeichen der Follikeldestruktion und Ausbildung von Lymphfollikeln (12, 29). Der HLA-DR3-Haplotyp sowie Triggerfaktoren (Lithium, IL-2, Interferon-a) begünstigen das Auftreten einer subakuten lymphozytären Thyreoiditis, die zudem eine Assoziation zu anderen Autoimmunerkrankungen (Morbus Basedow, systemischer Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie, rheumatoide Arthritis und andere) aufweist. Die subakute lymphozytäre Thyreoiditis verläuft im allgemeinen symptomarm und ohne systemische Entzündungszeichen, was sie bereits klinisch von der subakuten granulomatösen Thyreoiditis abgrenzt. Fließende Übergänge bestehen jedoch zu den klassischen Immunthyreoiditiden (Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Basedow) und zur Postpartum-Thyreoiditis, die heute als Sonderform der subakuten lymphozytären Thyreoiditis gilt (12, 29, 40, 68). Im Unterschied zur Hashimoto-Thyreoiditis finden sich bei der subakuten lymphozytären Thyreoiditis jedoch niedrige Titer an schilddrüsenspezifischen Antikörpern (TPO-Ak häufiger als Tg-Ak, selten TSHRezeptor-Ak), die Schilddrüsenfunktion bleibt meist ohne Einschränkung erhalten. Die subakute lymphozytäre Thyreoiditis präsentiert sich klinisch stumm oder mit gering ausgeprägter Hyperthyreose bei normal großer oder leicht vergrößerter, konsistenzvermehrter, schmerzloser Schilddrüse. Sie kann ähnlich wie die subakute granulomatöse Thyreoiditis in mehreren Phasen (leichte Hyperthyreose über zwei bis acht Wochen, gefolgt von einer Hypothyreose über vier bis zehn Wochen, dann Euthyreose) verlaufen. Sonographisch findet sich eine mäßiggradige, diffuse Echoarmut. Die quantitative Schilddrüsenszintigraphie zeigt einen erniedrigten GesamtUptake. Therapiemaßnahmen sind in der Regel nicht erforderlich. Die Symptome einer milden und transienten Hyperthyreose lassen sich durch Betablocker gut kontrollieren. Während der hypothyreoten Phase ist selten eine passagere Substitution von L-Thyroxin erforderlich. Da bei einem Teil der Patienten mit subakuter lymphozytärer Thyreoiditis langfristig eine Hypothyreose auftreten kann, sind Kontrollen des basalen TSHSpiegels in jährlichen Abständen zu empfehlen.
Postpartale lymphozytäre Thyreoiditis
Etwa zehn Prozent der subakuten lymphozytären Thyreoiditiden treten postpartal auf. Neueren Befunden zufolge ist postpartal bei etwa drei bis 16 Prozent aller Schwangeren mit einer lymphozytären Thyreoiditis zu rechnen, die zu einer vorübergehenden, häufig nur biochemisch nachweisbaren Schilddrüsenfunktionsstörung führt (1, 13, 14). TPO-Antikörper sind bei bis zu zehn Prozent der Wöchnerinnen nachweisbar. Bei Nachweis signifikanter TPO-Antikörpertiter vor oder während einer Schwangerschaft (16. Schwangerschaftswoche) liegt das Risiko einer postpartalen Thyreoiditis bei bis zu 40 Prozent (9). Es besteht eine Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen (zum Beispiel Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Addison, systemische Sklerodermie, Lupus erythematodes). Die Pathogenese der postpartalen lymphozytären Thyreoiditis ist noch ungeklärt. Die Assoziation mit bestimmten HLA-Antigenen, Veränderungen der T-ZellSubpopulationen und der Nachweis relevanter Titer schilddrüsenspezifischer Antikörper machen jedoch eine immunogene Ursache wahrscheinlich (27, 32, 41, 43, 57, 63). Einen charakteristischen Befund bei der postpartalen Thyreoiditis, der die destruktive Komponente dieser Thyreoiditisform erklären kann, bildet die Aktivierung der Komplementkaskade durch Komplement-fixierende TPO-Antikörper mit Ablagerungen von IgG sowie von Komplementkomponenten (C1q, C3, C9 sowie C5-9 MAC) (44). Histologisch zeigt sich das Bild einer ausgeprägten mononukleären Zellinfiltration mit Follikeldestruktion. Sonographisch fällt wie bei anderen Immunthyreopathien eine diffuse Echoarmut auf.
Bei erheblicher klinischer Symptomatik und diagnostischer Unklarheit kann bei nicht stillenden Frauen die quantitative Schilddrüsenszintigraphie hilfreich sein: als Ausdruck der destruktiven Komponente dieser Thyreoiditisform ist der Technetium-Uptake typischerweise niedrig. Mitunter wird initial (zwei bis vier Monate postpartal) eine vorübergehende Hyperthyreose beobachtet, die durch ein kurzzeitiges Schilddrüsenhormonleck zustande kommt und nach zwei bis sechs Wochen spontan abklingt (1). Durch vorübergehende Gabe eines Betablockers (zum Beispiel Propranolol dreimal 20 bis 40 mg/d) lassen sich die Symptome der Hyperthyreose befriedigend kontrollieren. Antithyreoidale Substanzen sind unwirksam und nicht indiziert. Eine passagere Hypothyreose tritt im allgemeinen drei bis neun Monate postpartal auf und ist meist binnen zwei bis sechs Wochen spontan reversibel. Ob langfristig eine Substitution mit L-Thyroxin erforderlich wird, hängt vom Ausmaß der Follikeldestruktion ab. In Einzelfällen kann bis zur kompletten Erholung der Schilddrüsenfunktion eine passagere Substitution mit L-Thyroxin indiziert sein. Die Wahrscheinlichkeit einer definitiven substitutionspflichtigen Hypothyreose korreliert mit der Persistenz signifikanter TPO-Antikörpertiter. Eine langfristige L-Thyroxinsubstitution sollte nur bei nachgewiesener persistierender Hypothyreose erfolgen. Da bis zu 25 Prozent der Patientinnen mit postpartaler Thyreoiditis nach zwei bis vier Jahren eine Hypothyreose entwickeln, sind langfristige Funktionskontrollen erforderlich.
Chronische Thyreoiditiden
Chronische lymphozytäre Thyreoiditis
Neben der Immunthyreopathie vom Typ Morbus Basedow bildet die von Hashimoto beschriebene chronische lymphozytäre Thyreoiditis die häufigste immunogene Schilddrüsenerkrankung (9, 11, 49). Sie ist die häufigste Ursache einer Hypothyreose und kann in allen Altersgruppen auftreten, betrifft jedoch typischerweise Frauen im mittleren Lebensalter. In ihrer klassischen Form führt die Hashimoto-Thyreoiditis zu einer diffusen, schmerzlosen Vergrößerung und Konsistenzvermehrung der Schilddrüse mit fortschreitender Funktionseinbuße (hypothyreote Struma). Demgegenüber führt die atrophische Variante der Hashimoto-Thyreoiditis zu einer progredienten Zerstörung von Schilddrüsengewebe mit Organverkleinerung und allmählich nachlassender Schilddrüsenhormonsynthese ("primäres Myxödem"). Neben einer genetischen Prädisposition (Assoziation mit HLA-DR5, bei atrophischer Hashimoto-Thyreoiditis mit HLA-DR3, ferner HLA-B8 und HLA-DR4 [3]) dürften Alter, Geschlecht, Umweltfaktoren wie Jodid- und Virusexposition sowie Dysregulationen im zellulären Immunsystem, bei der Antigenpräsentation sowie im Thyreozytenmetabolismus eine Rolle spielen (9, 11, 49, 67). An der Pathogenese der Hashimoto-Thyreoiditis sind sowohl zelluläre als auch humorale Mechanismen beteiligt (Suppressor-T-Zelldefekt, dadurch unkontrollierte Helfer-T-Zellaktivität mit Zytokinfreisetzung und Stimulation von B-Zellen und Plasmazellen zur Antikörperproduktion, Komplement-fixierende Antikörper). Neuesten Befunden zufolge könnte auch eine von infiltrierenden Lymphozyten über das Fas-Molekül vermittelte, gesteigerte Apoptose von Schilddrüsenfollikelzellen von Bedeutung sein (15). Charakteristischerweise finden sich bei der Hashimoto-Thyreoiditis im Serum hohe Titer an schilddrüsenspezifischen Antikörpern (>90 Prozent TPO-Ak, 20 bis 50 Prozent Tg-Ak). Seltener lassen sich auch TSH-Rezeptor-Antikörper nachweisen (9, 11, 49, 58).
Der Einfluß dieser unterschiedlichen Antikörperpopulationen auf die Schilddrüsenfunktion von Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis ist strittig: Im Gegensatz zu Patienten mit klassischer Form (hypothyreote Struma) postulieren einige Autoren bei Patienten mit atrophischer Variante blockierende Antikörper, die den TSHRezeptor auf Schilddrüsenfollikelzellen blockieren und so die von der cAMP-Bildung abhängige Schilddrüsenhormonsynthese hemmen. Ungeklärt ist ferner, ob TPO-Antikörper lediglich Folge des intrathyreoidalen Immunprozesses sind oder durch Blockade des Enzyms TPO zur Hypothyreose beitragen können. Histologisch zeigt sich eine ausgeprägte polyklonale lympho-plasmazelluläre Infiltration des Schilddrüsengewebes mit Follikeldestruktion, Fibrose, Kolloiddepletion, eosinophilen Epithelzellen ("Hürthle"- oder "Askanazy"-Zellen) und Ausbildung von Germinalzentren (9, 11). Die diffuse Echoarmut des Schilddrüsenparenchyms im Ultraschallbild ist in den meisten Fällen diagnostisch wegweisend und bezüglich Sensitivität dem Antikörpernachweis mindestens gleichwertig (Abbildung 1b) (18). Die Schilddrüsenszintigraphie, die bei der Hashimoto-Thyreoiditis ein fleckiges Speicherungsmuster bei erniedrigtem Gesamt-Uptake zeigt, hat diagnostisch keine Bedeutung. Gelegentlich findet man im aktiven Initialstadium der lymphozytären Immunthyreoiditis eine passagere hyperthyreote Phase. Pathophysiologisch sind hierfür eine akute, immunvermittelte Zerstörung von Schilddrüsenfollikeln mit Freisetzung präformierter Schilddrüsenhormone, die Produktion lokaler Schilddrüsenstimulatoren (Zytokine, Prostaglandine) sowie die Bildung TSH-Rezeptor-stimulierender Immunglobuline verantwortlich (9). Differentialdiagnostisch kann in diesem Stadium die Abgrenzung eines Morbus Basedow oder anderer lokal infiltrierender Prozesse (Beispiel: schmerzloser Verlauf einer subakuten granulomatösen Thyreoiditis) Probleme bereiten. Die Symptome einer vorübergehenden Hyperthyreose sind meist gering und können gegebenenfalls durch Betarezeptorenblockade (zum Beispiel Propranolol) behandelt werden.
Ganz überwiegend wird jedoch, von einer euthyreoten Schilddrüsenfunktion ausgehend, ein schleichender, progredienter Auflösungsprozeß der Schilddrüse beobachtet, der zunächst als subklinische Hypothyreose (nur TSH im Serum erhöht, fT4 und fT3 normal) noch asymptomatisch bleiben kann, später aber in eine klinisch manifeste Hypothyreose (TSH erhöht, fT4 und/oder fT3 erniedrigt) mündet. Frauen mit positivem Antikörpernachweis gegen Schilddrüsenperoxidase zeigen eine Hypothyreose-Inzidenz von fünf Prozent pro Jahr. Mit fortschreitendem Verlust an funktionsfähigen Schilddrüsenfollikeln kommt es nach und nach zur Strumaschrumpfung und schließlich zur Schilddrüsenatrophie. Andere autoimmun bedingte Endokrinopathien und nichtendokrine Autoimmunerkrankungen (Morbus Addison, Diabetes mellitus, Hypogonadismus, Hypoparathyreoidismus, perniziöse Anämie, Morbus Werlhof, Myasthenia gravis, Vitiligo, Candidose) treten in Verbindung mit der Hashimoto-Thyreoiditis gehäuft auf (9). Auch eine erhöhte Inzidienz primärer Schilddrüsenlymphome sowie die Möglichkeit der Koexistenz eines Schilddrüsenkarzinoms mit einer Hashimoto-Thyreoiditis ist zu berücksichtigen. Bei gesicherter Diagnose sollten Patienten bereits im subklinischen, das heißt noch asymptomatischen Stadium einer Hypothyreose mit L-Thyroxin (25 bis 50 µg/Tag) substituiert werden. Neuere Erkenntnisse lassen die möglichen nachteiligen Folgen eines auch nur geringfügigen Schilddrüsenhormonmangels auf die kardiale Muskelproteinexpression sowie den Lipoproteinstoffwechsel erkennen. Vor Beginn einer Substitutionsbehandlung ist eine Nebenniereninsuffizienz auszuschließen oder hinreichend zu behandeln. Die L-Thyroxin-Substitutionsdosis sollte so titriert werden, daß die TSH-Serumkonzentration im mittleren Normbereich angesiedelt ist. Mit fortschreitender Erkrankung steigt im allgemeinen auch der individuell erforderliche L-Thyroxinbedarf, bis schließlich die volle, lebenslang erforderliche Substitutionsdosis (100 bis 150 µg/Tag) erreicht ist. Gelegentlich ist die Hypothyreose spontan reversibel, beispielsweise durch das Verschwinden blockierender TSH-Rezeptor-Antikörper. Die Substitutionsbehandlung von Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis sollte deshalb nie pauschal erfolgen und erfordert eine regelmäßige Überwachung der Schilddrüsenfunktion (65). Bei jüngeren Patientinnen mit Hashimoto-Thyreoiditis ist zu berücksichtigen, daß der Bedarf an Schilddrüsenhormon während einer Schwangerschaft um zirka 50 Prozent ansteigt. Eine Jodid-Substitution bei Hashimoto-Thyreoiditis ist außer bei Schwangeren (200 µg Jodid/Tag) nicht sinnvoll.
Invasiv-fibrosierende Riedelsche Thyreoiditis
Die invasiv-fibrosierende und lokal destruierende Riedel-Thyreoiditis (eisenharte Struma) ist eine klinische Rarität (16, 21, 70). Sie betrifft überwiegend Frauen (Frauen:Männer = 3:1) mittleren Alters (im Mittel 51 Jahre) und führt regelmäßig zu einer kompletten Zerstörung des Schilddrüsengewebes mit fibrosierender Proliferation in die umliegenden Halsweichteile (21, 54). Typischerweise präsentiert sich die Riedel-Thyreoiditis unter dem Bild eines kontinuierlich und häufig asymmetrisch wachsenden, derben Kropfes mit zunehmender lokaler Kompressionssymptomatik und Gewebefixierung in der Halsregion. Druckempfindlichkeit oder Schmerzen sind selten, doch können Schluckstörungen und Heiserkeit auftreten. Es besteht eine Assoziation mit extrazervikalen Fibroseprozessen (Mediastinum, Retroperitoneum, hepatobiliäres System, Orbita). Pathogenetisch läßt die Präsenz relevanter Schilddrüsenautoantikörper-Titer bei knapp der Hälfte der Patienten und die jüngst dokumentierte Assoziation mit dem Morbus Basedow auf einen vorangehenden Autoimmunprozeß mit überschießender, Zytokin-induzierter Fibrosereaktion schließen (23). Differentialdiagnostisch sind in erster Linie maligne Prozesse der Schilddrüse (anaplastisches Karzinom, Lymphom, Sarkom) sowie die fibröse Variante der chronisch lymphozytären Hashimoto-Thyreoiditis abzugrenzen, wozu in aller Regel eine offene Gewebebiopsie erforderlich ist (21, 54, 70). Die Behandlung der invasiv-fibrosierenden Thyreoiditis erfolgt primär chirurgisch durch partielle Resektion der Fibrosemassen. Ein aggressives operatives Vorgehen ist wegen der schwierigen anatomischen Verhältnisse und der damit verbundenen intra- und postoperativen Risiken nicht zu empfehlen. Peri- und postoperativ kann die Gabe von Glukokortikoiden in therapeutischen Dosen (zum Beispiel initial 60 mg/die Prednison, nachfolgend schrittweise Dosisreduktion und niedrigdosierte Erhaltungstherapie) Drucksymptome lindern und eine Größenabnahme des proliferierenden Gewebes erreichen. Vereinzelt sind in der Literatur beeindruckende klinische Remissionen unter Glukokortikoidgabe dokumentiert (21, 23). Zu rasches Ausschleichen oder Absetzen der Steroidmedikation kann zum Rezidiv oder zu einer vorher nicht bekannten extrazervikalen Fibrosemanifestation führen. Der Zerstörungsprozeß des Schilddrüsengewebes verläuft im allgemeinen chronisch progredient und kommt nur selten spontan zum Stillstand. Letale Verlaufsformen sind vor allem auf eine lokale Kompression der großen Gefäße (Thromboembolien) und der Trachea (rezidivierende Pneumonien) zurückzuführen (16). Je nach Umfang des noch verbleibenden funktionstüchtigen Schilddrüsengewebes wird meist eine Substitutionsbehandlung mit L-Thyroxin erforderlich. In seltenen Fällen kann, insbesondere postoperativ, ein substitutionspflichtiger Hypoparathyreoidismus resultieren.
Sonderformen
Zytokin-induzierte Thyreoiditis
Exogene Einflüsse wie eine Jodkontamination durch Nahrungsmittel, Röntgenkontrastmittel und Medikamente sowie bestimmte immunmodulatorische Therapieverfahren können eine Thyreoiditis hervorrufen. Durch den zunehmenden therapeutischen Einsatz von Zytokinen (Interferon-a2a, Interleukin-2), hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (Granulozyten-Makrophagen colony stimulating factor) und Lymphokin-aktivierten Killerzellen bei diversen viralen und malignen Erkrankungen (Hepatitis B und C, Morbus Hodgkin, NonHodgkin-Lymphom, Nierenzellkarzinom) hat das Problem der Zytokin-induzierten Thyreoiditis an Bedeutung gewonnen (22, 46, 55). Insbesondere bei Frauen mit latenter Immunthyreopathie und erhöhten Schilddrüsenautoantikörpern kann sich eine Thyreoiditis unter Interferontherapie manifestieren (39). In einer prospektiven Studie an 32 Patienten (26 Männer, sechs Frauen) mit chronischer Hepatitis-C-Infektion entwickelten unter Interferon-a2a (mittlere Dosis 14 Millionen U/Woche über sechs Monate) vier Patienten eine klinisch relevante, therapiepflichtige Hyperthyreose, bei einem Patienten mit erhöhten mikrosomalen Antikörpern kam es unter der Interferontherapie zu einer andauernden substitutionspflichtigen Hypothyreose (52). Die pathogenetischen Mechanismen der Entstehung Zytokin-induzierter Thyreoiditiden sind erst unzureichend bekannt, dürften jedoch auf Zytokin-induzierte Veränderungen der zellulären Immunregulation zurückzuführen sein. Ungeklärt ist, ob bestimmte Zytokine eine Thyreoiditis bei zuvor völlig normaler Schilddrüse auslösen können oder ob dies nur bei latenter Immunthyreopathie beziehungsweise bei genetischer Prädisposition der Fall ist (46, 55). Bei Auftreten einer Hyperthyreose unter Gabe von Interferon-a2a ist meist eine Beendigung der Therapie erforderlich, bei Hypothyreose kann die Behandlung unter L-Thyroxinsubstitution fortgesetzt werden.
Amiodaron-induzierte Thyreoiditis
Neben Veränderungen der Schilddrüsenfunktion werden unter Behandlung mit dem Antiarrhythmikum Amiodaron, welches zu 37 Prozent Gewichtanteilen aus organischem Jod besteht, Thyreoiditis-ähnliche Phänomene beobachtet, die histologisch das Bild einer zellulären thyreoidalen Entzündungsreaktion mit thyreozytotoxischen Effekten zeigen (20, 28, 31). Etwa die Hälfte aller langfristig mit Amiodaron behandelten Patienten entwickelt unter Therapie abnorme Schilddrüsenfunktionsparameter. Mit einer Amiodaron-induzierten Hyperthyreose ist bei bis zu 23 Prozent, mit einer Hypothyreose bei bis zu 32 Prozent der behandelten Patienten zu rechnen (20). Zu den wahrscheinlichen Entstehungsmechanismen zählen die mit der Amiodarongabe verbundene exzessive Jodbelastung, die die Autoregulationsmechanismen der Schilddrüse überfordert, die Hemmung des Enzyms Typ-I-Iodothyronin-5’-Deiodase sowie direkte zytotoxische Effekte von Amiodaron (20). Schwere Amiodaron-induzierte Hyperthyreosen erweisen sich mitunter als weitgehend therapierefraktär, so daß in Einzelfällen eine Thyreoidektomie erforderlich werden kann. Neueren Befunden zufolge lassen sich zwei Typen der Amiodaron-induzierten Hyperthyreose unterscheiden (Tabelle 1). Für den Typ I, bei dem bereits vor der Applikation von Amiodaron eine latente Autonomie der Schilddrüse oder eine Immunthyreopathie vom Typ Morbus Basedow vorliegt, wird therapeutisch die Gabe von Methimazol in Verbindung mit Kaliumperchlorat empfohlen, während beim Typ II ohne vorbestehender Schilddrüsenerkrankung eine Therapie mit Glukokortikoiden favorisiert wird (4). Differentialdiagnostisch kann die quantitative Schilddrüsenszintigraphie hilfreich sein, die bei der Amiodaron-induzierten Hyperthyreose Typ I eine normale oder erhöhte, beim Typ II eine erniedrigte oder supprimierte Radiojodaufnahme zeigt.
Thyreoiditis bei Kindern und Jugendlichen
Die häufigste Thyreoiditisform bei Adoleszenten ist die Hashimoto-Thyreoiditis, die in Regionen ohne endemischen Jodmangel für 40 Prozent aller Strumen bei Jugendlichen verantwortlich ist (51). Hinsichtlich Diagnose und Therapie empfiehlt sich ein Vorgehen wie bei erwachsenen Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis. Bei früher Manifestation einer Hashimoto-Thyreoiditis sollte durch sorgfältige Anamnese, körperliche Untersuchung und gezielte Laboruntersuchungen nach assoziierten Erkrankungen wie einem Diabetes mellitus Typ I sowie einer latenten Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison) gefahndet werden (9). Ein TurnerSyndrom, insbesondere mit X-Isochromosom, kann in bis zu 50 Prozent der Fälle mit einer HashimotoThyreoiditis assoziiert sein. Auch Patienten mit Down-Syndrom weisen eine erhöhte Inzidenz für eine Hashimoto-Thyreoiditis auf (9).
Infizierte, persistierende embryologische Fisteln (Ductus thyreoglossus, Sinus-piriformis-Fistel) und Zysten (der dritten und vierten Kiementasche) sowie lokale Infektionen im HNO-Bereich (Otitis, Parotitis, Mastoiditis, Tonsillitis, Pharyngitis) sind für die Häufung akutinfektiöser Thyreoiditiden bei Kindern unter fünf Jahren verantwortlich (5, 19, 51). Wird die der Infektion zugrundeliegende anatomische Struktur nicht erkannt (in 90 Prozent der Fälle eine linksseitige Fistel des Sinus piriformis), sind Thyreoiditisrezidive häufig. Erst die operative Sanierung gewährleistet in diesen Fällen eine dauerhafte Heilung (19).
Thyreoiditis beim HIV-infizierten Patienten
Thyreoiditiden werden bei HIV-Patienten in fortgeschrittenen Stadien der HIV-Erkrankung beobachtet und sind meist Folge einer Mitbeteiligung der Schilddrüse im Rahmen disseminierter opportunistischer Infektionen. Aufgrund der hohen Prävalenz von Pneumocystis-carinii-Infektionen bei HIV-Patienten ist dieser Erreger für die Mehrzahl der infektiösen Thyreoiditiden verantwortlich (24). Eine Pneumocystis-carinii-Thyreoiditis präsentiert sich als rasch progrediente Struma oder Raumforderung mit lokalem Spontanschmerz sowie den Symptomen einer Hyperthyreose (Freisetzungshyperthyreose) beziehungsweise Hypothyreose (bei ausgedehnter Gewebsdestruktion) (5, 24). Die Diagnose läßt sich durch eine Feinnadelaspiration mit anschließender Methenamin-Silber-Färbung des Aspirats nach Gomorri sichern. Die prophylaktische Behandlung mit topisch wirksamem Pentamidin-Aerosol bietet zwar einen ausreichenden Schutz gegenüber einer P.-carinii-Pneumonie, kann jedoch extrapulmonale Manifestationen nicht verhindern (24). Sonstige bei HIV-infizierten Patienten nachgewiesene, seltene Erreger einer Thyreoiditis umfassen Salmonella enteritidis (33), Mykobakterien und Pilze (5, 24). Bei HIV-infizierten Patienten mit schmerzhafter, rasch an Größe zunehmender Schilddrüse ist differentialdiagnostisch auch an ein Kaposi-Sarkom oder Lymphom der Schilddrüse oder benachbarter Organe zu denken (17, 24).
Verbesserungen in Diagnostik und Therapie
Die Sonographie der Schilddrüse (diffuse oder fokale Echoarmut) und die Bestimmung von Antikörpern gegen Schilddrüsenperoxidase (TPO), Thyreoglobulin und den TSH-Rezeptor haben initial bei der Abklärung einer Thyreoiditis differentialdiagnostische Bedeutung und reflektieren bis zu einem gewissen Grad die Aktivität des destruktiven oder autoimmunen Schilddrüsenprozesses. Routinemäßige Verlaufskontrollen der schilddrüsenspezifischen Antikörper sind jedoch nicht indiziert, da ihre prognostische Relevanz gering ist und ihr häufig schwankender Verlauf nur zur Verunsicherung führt.
Dank hochsensitiver TSH (Thyreotropin)-Assays läßt sich die Schilddrüsenfunktion im Verlauf akuter und chronischer Thyreoiditiden heute wesentlich genauer erfassen und überwachen. Tritt im Verlauf einer Thyreoiditis eine persistierende Hypothyreose auf, sollte die L-Thyroxin-Substitutionsdosis so titriert werden, daß ein normaler TSH-Wert resultiert. In Abhängigkeit von der Körpermasse und anderen individuellen Gegebenheiten (Begleitmedikation, gastrointestinale Operationen) liegt die erforderliche tägliche L-ThyroxinSubstitutionsdosis je nach Funktionsreserve der Schilddrüse zwischen 50 und 150 µg. Bei normalem Körpergewicht kann die Substitution mit einer Anfangsdosis von 50 bis 75 µg pro Tag begonnen werden. Liegt der TSH-Wert nach etwa vier bis sechs Wochen noch oberhalb des Normbereichs, sollte die L-Thyroxin-Dosis schrittweise erhöht werden, bis der TSH-Spiegel im mittleren Normbereich zu liegen kommt. Von älteren Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren und Begleiterkrankungen werden L-Thyroxin-Substitutionsdosen besser toleriert, die den TSH-Spiegel lediglich in den oberen Normbereich (3 bis 5 U/l) absenken. Eine chronische Übersubstitution, die zu ungünstigen Effekten auf den Knochenstoffwechsel, das Herz-KreislaufSystem und neurologische Funktionen führt, läßt sich durch periodische Kontrollen des basalen TSH-Spiegels ebenso leicht vermeiden wie das Persistieren einer Hypothyreose unter L-Thyroxinsubstitution (beispielsweise durch Unterdosierung bei progredienter immunogener Destruktion der Schilddrüse). Eine im Initialstadium von Thyreoiditiden selten auftretende, transiente Hyperthyreose läßt sich durch vorübergehende Gabe eines Betarezeptorenblockers (zum Beispiel Propranolol dreimal 20 bis 40 mg/Tag) kontrollieren. Antithyreoidale Substanzen sind bei Thyreoiditiden meist unwirksam und selten indiziert (Ausnahme: Amiodaron-induzierte Thyreoiditis Typ I) (Tabelle 2). Der Einsatz von Natriumipodat zur Hemmung der Konversion von T4 zu T3 war in kleineren Untersuchungen zur Kontrolle der hyperthyreoten Phase bei destruktiven Thyreoiditiden unterschiedlicher Ätiologie erfolgreich (2, 8), kann jedoch aufgrund fehlender gesicherter Erkenntnisse noch nicht pauschal empfohlen werden.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1998; 95: A-466-476
[Heft 9]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser
Priv.-Doz. Dr. med.
Armin E. Heufelder
Medizinische Klinik
Klinikum Innenstadt
Ludwig-Maximilians-Universität
Ziemssenstraße 1
80336 München

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