ArchivRechercheArzneimittelsicherheit: Der Fall Valsartan zeigt die Achillesferse der Branche auf

MEDIZINREPORT

Arzneimittelsicherheit: Der Fall Valsartan zeigt die Achillesferse der Branche auf

Dtsch Arztebl 2018; 115(33-34): A-1477 / B-1245 / C-1237

Grunert, Dustin

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Der Wirkstoff gehört in Deutschland zu den umsatzstärksten Mitteln zur Behandlung der Hypertonie. Foto: serge01/stock.adobe.com
Der Wirkstoff gehört in Deutschland zu den umsatzstärksten Mitteln zur Behandlung der Hypertonie. Foto: serge01/stock.adobe.com

Die Verlagerung der Produktion von Arzneimitteln in Billigländer wird durch den Preisdruck der Pharmaindustrie forciert – mit negativen Folgen für die Arzneimittelsicherheit und zunehmender Abhängigkeit von handelspolitischen Spannungen.

Wo Arzneimittel eigentlich herkommen, ist nicht auf den ersten Blick zu erkennen. Selbst auf den zweiten Blick bleibt Patienten, aber auch Ärzten und Apothekern verborgen, wer die Komponenten der Medikamente, die häufig von europäischen Unternehmen vermarktet werden, eigentlich herstellt. Das zeigt der aktuelle Fall von valsartanhaltigen Medikamenten, die mit – möglicherweise krebsauslösendem – N-Nitrosodimethylamin (NDMA) verunreinigt sind. Europaweit werden derzeit Chargen zurückgerufen, die vom chinesischen Unternehmen Zhejiang Huahai Pharmaceutical produziert wurden. Valsartan ist einer der am häufigsten eingesetzten Wirkstoffe zur Behandlung der Hypertonie. Nach Angabe des Bundesgesundheitsminsteriums sind 2017 in Deutschland etwa 9 Millionen Packungen valsartanhaltiger Arzneimittel verordnet worden, sodass ca. 900 000 Patienten betroffen sind. Bei den Rückrufen geht es um Arzneimittel in unterschiedlichen Dosierungen und Packungsgrößen von 17 Herstellern. Offenbar nicht betroffen sind laut eigenen Angaben die Präparate von Novartis, TAD Pharma, Mylan und Aurobindo.

NDMA ist eine leicht wasserlösliche Chemikalie, die von der Internationalen Agentur für Krebsforschung der WHO und der EU als wahrscheinlich krebserregend und genotoxisch beim Menschen eingestuft wird. In Deutschland ist im Trinkwasser eine Konzentration von nur 0,1 μg/l zugelassen. Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker überprüfte vor Kurzem 16 stichprobenartig ausgewählte Valsartanpräparate. Dabei wurden in den zurückgerufenen Medikamenten zwischen 3,7–22 μg pro Tablette nachgewiesen.

Nach einer vorläufigen Risikobewertung schätzt die EMA, dass es pro 5 000 Patienten, die die betroffenen Arzneimittel täglich mit der höchsten Valsartandosis (320 mg) über einen Zeitraum von 7 Jahren eingenommen haben, einen zusätzlichen Krebsfall geben könnte. Die EMA stützt ihre Schätzung auf Durchschnittswerte der Verunreinigung, die im Wirkstoff des chinesischen Herstellers gefunden wurden. Das mögliche Krebsrisiko wurde von Erkenntnissen aus Tierstudien übertragen und solle im Zusammenhang mit dem grundsätzlichen Risiko, im Leben an Krebs zu erkranken, betrachtet werden.

Vulnerables System

China und Indien sind heute die Top-Player im internationalen Handel mit Arzneimittelwirkstoffen.

Pharmaunternehmen, die ihre Wirkstoffe von dort beziehen, verfügen nicht per se über die Informationen, die für das Zulassungsverfahren gefordert werden. Dass derzeit Präparate mehrerer Hersteller weltweit von dem Rückruf betroffenen sind, zeigt die engen Verbandelungen der international agierenden Pharma- und insbesondere Generikaproduzenten. Das globale System ist inzwischen so vulnerabel, dass schon die Störung einer einzigen Produktionsstätte (oder eines -schrittes) letztlich zum Totalausfall im Gesamtmarkt führen kann. Im Fall von Valsartan können die Ärzte noch auf die Produkte anderer Hersteller zurückgreifen respektive die Patienten auf andere Sartane (beispielsweise Candesartan oder Telmisartan; bei Irbesartan gibt es mittlerweile auch die ersten Rückrufe) oder Arzneimittelgruppen einstellen.

Zuletzt gab es aber zahlreiche Beispiele, bei denen notwendige und häufig verabreichte Medikamente nicht mehr verfügbar waren:

  • Im Jahr 2016 explodierte eine Fabrik in China, die einen Großteil der weltweit verfügbaren Mengen des Antibiotikums Piperacillin und des β-Lactamase-Hemmers Tazo-bactam verarbeitet. Die Antibiotikakombination war monatelang international kaum verfügbar.
  • Das Anästhetikum Remifentanil war 2017 zeitweise kaum lieferbar.
  • In diesem Jahr kommt es zu Engpässen bei Ibuprofen, weil der größte Hersteller des Wirkstoffs mit einem Produktionsausfall zu kämpfen hat.
  • Auch Notfallsets mit Adrenalinpens für Allergiker werden derzeit wegen „Prozessänderungen“ beim Marktführer knapp.

Spurensuche nach dem Fehler

Im Fall der verunreinigten valsar-tanhaltigen Präparate hatte die chinesische Herstellerfirma, die seit 2011 die Lizenz für die Produktion des Wirkstoffs besitzt, der Europäischen Aufsichtsbehörde (EDQM) 2012 gemäß der rechtlichen Bestimmungen gemeldet, den Wirkstoff nach einem veränderten Verfahren zu produzieren – und dafür ein gültiges Zertifikat (Certificate of Suitability/CEP) erhalten. Nach Angaben von Zhejiang Huahai Pharmaceutical gab es keinen Hinweis darauf, dass es aufgrund des neuen Syntheseschrittes zur Verunreinigung mit der potenziell kanzerogenen Substanz kommen könnte.

Laut Arzneibuch muss Valsartan derzeit nur auf drei Verunreinigungen geprüft werden – NDMA ist nicht darunter, da diese Verunreinigung nicht erwartet wurde. Auch die Experten der EDQM hatten aufgrund der vorgelegten Unterlagen keinen Verdacht geschöpft. Das deutet auf Lücken im Prüfverfahren hin.

In der aktuellen Ausgabe der Deutschen Apotheker Zeitung (1) wirft Dr. rer. nat. Helga Blasius einen Blick hinter die Kulissen der Regelwerke: „Für die Beantragung eines CEP müssen Wirkstoffhersteller beim EDQM eine komplette Wirkstoffdokumentation in Anlehnung an die international harmonisierten formalen Vorgaben für das Zulassungsdossier (CTD) inklusive einer detaillierten Beschreibung des Herstellungsprozesses und des Verunreinigungsprofils einreichen (CEP-Dossier). Um zu gewährleisten, dass die Arzneibuchmethoden zur Detektion der Verunreinigungen geeignet sind (Suitability), müssen alle bei der Herstellung potenziell auftretenden Verunreinigungen durch die in der Monografie beschriebenen analytischen Methoden nachgewiesen werden können. Trifft dies nicht zu, so muss der Antragsteller eigene analytische Methoden hinzufügen, die dann dem CEP angehängt werden.“

Die vermarktenden Pharmaunternehmen erhalten keinen Einblick ist das CEP-Dossier.

Die Verunreinigung von Valsartan ist dadurch bekannt geworden, dass der Hersteller sie vor wenigen Monaten selbst gemeldet hatte. Eine Kontamination des Wirkstoffs mit NDMA, die womöglich seit 2012 vorlag, war dem eigenen Bekunden nach bis dahin weder Zhejiang Huahai Pharmaceutical noch den Aufsichtsbehörden bekannt. Doch sowohl die Experten des Herstellers als auch der Aufsichtsbehörden hätten eine mögliche Verunreinigung mit NDMA in Betracht ziehen müssen.

Die pharmazeutische Chemikerin Prof. Dr. rer. nat. Ulrike Holzgrabe und der Chemiker Dr. rer. nat. Helmut Buschmann hatten im Rahmen einer Recherche für die DAZ zur Quelle der NDMA-Verunreinigung auf ein Patent des chinesischen Herstellers zu einem geänderten Syntheseweg von Valsartan verwiesen, der wohl zu einer besseren Handhabung der Prozesse im produktionstechnischen Maßstab führen würde, bei dem offenkundig aber auch die Gefahr der NDMA-Bildung gegeben ist (2). Dem Patent zufolge wurde ein wichtiger Schritt der Valsartansynthese optimiert, bei dem es unter Verwendung des Lösungsmittels N,N-Dimethylformamid (DMF) und unter Anwesenheit von NaNO2 zur NDMA-Bildung kommen kann. Für diesen Syntheseweg hätte die Analytik angepasst werden müssen, da die problematische Verunreinigung aufgrund der bekannten Reaktivitäten der verwendeten Reagenzien vorhersehbar gewesen sei, so ihre Schlussfolgerung.

Schwachstellen analysieren

Nach Ansicht von Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig, Vorsitzender der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft, sind die Vorgänge „besorgniserregend und zeigen, dass existierende Maßnahmen zur Qualitätskontrolle und Überwachung der Arzneimittelsicherheit mitunter nicht funktionieren.“ Die Ursachen hierfür seien aber sehr unterschiedlich. „Sehr wichtig ist jetzt, die Schwachstellen im Gesundheitssystem gründlich zu analysieren“, so Ludwig. Die generelle Annahme, es stehe schlecht um die Arzneimittelsicherheit in Deutschland, sei jedoch falsch.

Dennoch befürwortet Ludwig verschärfte Kontrollen: „Insbesondere die für die Arzneimittelüberwachung zuständigen Landesbehörden agieren zu langsam, sind offensichtlich häufig mit diesen Problemen überfordert und verfügen meist auch nicht über ausreichend kompetentes Personal, um diese verantwortungsvolle Aufgabe adäquat wahrzunehmen.“ Die Rückverlagerung der Produktion von Arzneimitteln nach Deutschland beziehungsweise in die EU wäre wünschenswert, ist mangels Ressourcen aber derzeit nicht realistisch.

1.
Blasius H: Das Valsartan-CEP. Ein Blick hinter die Kulissen der Wirkstoff-Kontrolle. DAZ 2018; 31: 20–3.
2.
Holzgrabe U, Buschmann H: NDMA in Valsartan. Eine Spurensuche. DAZ 2018; 29: 22–6.
1.Blasius H: Das Valsartan-CEP. Ein Blick hinter die Kulissen der Wirkstoff-Kontrolle. DAZ 2018; 31: 20–3.
2.Holzgrabe U, Buschmann H: NDMA in Valsartan. Eine Spurensuche. DAZ 2018; 29: 22–6.

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