ArchivRechercheDie neue WHO-Klassifikation der malignen Lymphome: Endlich eine weltweit akzeptierte Einteilung

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Die neue WHO-Klassifikation der malignen Lymphome: Endlich eine weltweit akzeptierte Einteilung

Dtsch Arztebl 1999; 96(49): A-3168 / B-2672 / C-2368

Hiddemann, Wolfgang; Stein, Harald

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LNSLNS Eine weltweit akzeptierte Klassifikation der malignen Lymphome wurde im Oktober 1997 durch eine von der WHO inaugurierte internationale Expertengruppe festgelegt. Die neue WHO-Klassifikation stellt die aktualisierte Fassung der Revised European American Lymphoma-(R.E.A.L.-)Klassifikation dar, die von der Internationalen Lymphomstudiengruppe (ILSG) 1994 vorgeschlagen wurde. Neu ist, daß im Gegensatz zur Working Formulation und der Kiel-Klassifikation auf den Malignitätsgrad als übergeordnetes Einteilungsprinzip verzichtet wird. Im Mittelpunkt steht die Definition distinkter Lymphomkrankheiten, die sich mit hoher Reproduzierbarkeit diagnostizieren lassen. Entsprechend der zellulären Herkunft erfolgt die Einteilung der NonHodgkin-Lymphome in zwei hierarchischen Ebenen: Zugehörigkeit zur B- oder T-Zellreihe und deren Differenzierungs- beziehungsweise Reifungsformen mit Unterscheidung von B- oder T-Zell-Lymphomen und innerhalb dieser von Vorläuferzell-Lymphomen und peripheren (reifzelligen) Lymphomen. Die neue Klassifikation findet auf alle Neoplasien Anwendung, die von Zellen des lymphatischen Systems ausgehen, und schließt sowohl nodale als auch primär extranodale Lymphome, akute und chronische lymphatische Leukämien, multiple Myelome (Plasmozytome), den Morbus Hodgkin und die von Histiozyten (Makrophagen) und dendritischen Zellen abstammenden Tumoren ein.
Schlüsselwörter: Malignes Lymphom, Klassifikationssystem, Morbus Hodgkin, Pathogenese

The New WHO Classification of Malignant Lymphomas - a World-Wide Accepted Classification
A world-wide accepted classification for malignant lymphomas has been developed by an international panel of experts under the auspices of the WHO. The new WHO classification represents an update of the Revised European American Lymphoma (R.E.A.L.) Classification which was proposed in 1994 by the International Lymphomas Study Group (ILSG). Contrary to the system used in the Working Formulation and the Kiel classification, the grading of malignancies into higher and lower grade cases has now been abandoned. The focus is now on the definition of distinct lymphoma disease entities which can be diagnosed reproducibly. On the basis of their cellular derivation, non-Hodgkin lymphoma entities are now grouped into two hierarchical levels: B-cell and T-cell neoplasms, and within these two groups into precursor cell lymphomas and peripheral (mature) cell lymphomas. The new WHO classification includes all neoplasms that derive from cells of the lymphoid system and includes nodal and primary extranodal lymphomas, acute and chronic lymphoid leukaemias, multiple myeloma (plasmocytoma), Hodgkin’s disease, and histiocytic and dendritic-cell neoplasms.
Key words: Malignant lymphoma, classification system, Hodgkin’s disease, pathogenesis

Medizinische Klassifikationen definieren und beschreiben spezifische und charakteristische Merkmale von Krankheitsentitäten und bringen diese in eine Ordnung. Die Klassifikationen stellen damit einen zentralen Bestandteil der medizinischen Krankheitslehre dar und sind somit konzeptionelle und faktische Grundlage für Diagnose, Therapie und Prognoseabschätzung von Krankheiten. Ein besonders überzeugendes Beispiel hierfür sind die Infektionskrankheiten. Für Tumoren sind Klassifikationen nicht weniger essentiell. Für die meisten Tumoren des Menschen existieren weltweit akzeptierte Klassifikationsschemata. Dies traf bis vor kurzem nicht für die malignen Lymphome zu. Hier standen sich über Jahrzehnte eine Reihe von konkurrierenden und nicht kompatiblen Einteilungen gegenüber. Dies führte in den 70er, 80er und 90er Jahren zur Verwendung unterschiedlicher und miteinander kaum vergleichbarer Einteilungssysteme. Am häufigsten verwendet wurden die in den USA und anderen englischsprachigen Ländern eingesetzte Working Formulation (11) und die in Europa angewendete Kiel-Klassifikation (2, 13). Die Folge war eine mangelhafte Vergleichbarkeit klinischer und wissenschaftlicher Ergebnisse und eine Einschränkung der internationalen Zusammenarbeit auf dem Gebiet der Lymphome.
Diese unbefriedigende Situation konnte 1994 durch die Schaffung einer neuen Klassifikation, der Revised European American Lymphoma (R.E.A.L.)-Klassifikation (3), überwunden werden. Die R.E.A.L.-Klassifikation wurde von der aus 19 Pathologen bestehenden Internationalen Lymphomstudiengruppe (ILSG) aufgrund reproduzierbarer histologischer, molekularer und klinischer Parameter in den Jahren 1992 bis 1994 erarbeitet. Sie basiert auf neuen Erkenntnissen über die Pathogenese maligner Lymphome und berücksichtigt neben klassischen histopathologischen Merkmalen auch molekulare Charakteristika, die durch neue diagnostische Techniken wie insbesondere die Immunhistologie und die Molekularpathologie erhoben werden. Die R.E.A.L.Klassifikation stellt die erste Lymphomklassifikation dar, die durch Zusammenarbeit und in vollem Konsens von Experten diesseits und jenseits des Atlantiks entstand.
1994 akzeptierte die ILSG eine Einladung der WHO, den Konsensus der R.E.A.L.-Klassifikation zu erweitern und das Ergebnis in eine neue WHO-Klassifikation umzusetzen. Hierfür wurde ein auf 52 Hämatopathologen erweitertes Experten-Panel gebildet. Das Resultat der erweiterten Panel-Beratung wurde im November 1997 von einer internationalen Gruppe von klinischen Hämatologen und Onkologen (14) diskutiert und akzeptiert. Damit fanden die Bemühungen um eine weltweit einheitliche Lymphomklassifikation endlich auf einen gemeinsamen Weg zurück.
Die allgemeine Akzeptanz einer einheitlichen Einordnung maligner Lymphome ist nicht nur von wissenschaftlichem Interesse, sondern erlaubt darüber hinaus die vergleichende Bewertung klinischer Studien auf internationaler Ebene. Sie hat damit auch für den praktisch tätigen Kliniker und den niedergelassenen Arzt hohe Bedeutung, indem sie eine bessere Transparenz und eine solide Basis für individuelle therapeutische Entscheidungen herstellt.
Geschichte der Klassifikation
Non-Hodgkin-Lymphome
Die Geschichte der Klassifikation der malignen Lymphome beginnt mit der Beschreibung der HodgkinKrankheit im Jahre 1832 (Textkasten Historischer Überblick). Es vergingen mehr als 90 Jahre, bis das follikuläre Lymphom als erstes Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) (1) abgegrenzt wurde. Das erste umfassende Klassifikationssystem der NHL wurde 1966 von Rappaport (12) vorgeschlagen. Es berücksichtigte drei morphologische Kriterien: das Wachstumsbild (diffus versus nodulär), die Zellgröße (klein versus groß), und das zytologische Erscheinungsbild (gut differenziert versus schlecht differenziert). Da die aufgeführten Parameter eine gute Korrelation mit dem klinischen Verlauf zeigten, traf die Rappaportsche Klassifikation in den Vereinigten Staaten und den englischsprachigen Ländern Europas auf breite Akzeptanz. Allerdings fand die Erkenntnis, daß das lymphatische System aus zwei funktionell grundverschiedenen, aber morphologisch sehr ähnlichen Zellpopulationen zusammengesetzt ist, nämlich den B- und T-Zellen und daß diese Zellen nach antigener Stimulation zu Blasten transformieren, keine Berücksichtigung. Damit hatte das Rappaport-System zwar eine pragmatische, aber eine unzureichende wissenschaftliche Grundlage.
Wegen dieser und anderer Unzulänglichkeiten wurden kurze Zeit später mehrere alternative Klassifikationsvorschläge erarbeitet (Textkasten Historischer Überblick). Unter diesen nimmt die KielKlassifikation (2, 5, 13) eine Sonderstellung ein. Sie verfolgt den Ansatz, die verschiedenen Lymphomtypen entsprechend ihrer nicht neoplastischen Vorläuferzellen zu klassifizieren und korreliert dazu zum ersten Mal systematisch die Morphologie mit zellphysiologischen Kriterien der Immunologie (5). In der Kiel-Klassifikation wurden die Lymphomtypen darüber hinaus aufgrund zytologischer Kriterien, wie Größe und Chromatindichte der Tumorzellkerne, in "niedrig-maligne" und "hoch-maligne" Lymphome gruppiert. Das von Lukes und Collins (7) vorgeschlagene Klassifikationskonzept leitete wie die Kiel-Klassifikation die Lymphomtypen von normalen Zellpopulationen des lymphatischen Systems ab, verwendete aber im Gegensatz zur Kiel-Klassifikation vornehmlich die Zellkernform als Unterscheidungskriterium, indem zwischen runden ("non-cleaved") und eingebuchteten ("cleaved") sowie gewundenen ("convoluted") und nichtgewundenen ("non-convoluted") Kernen unterschieden wurde. 1976 veröffentlichte die WHO einen weiteren Klassifikationsvorschlag (9), der jedoch weitgehend unbeachtet blieb.
Damit standen sich in der zweiten Hälfte der 70er Jahre sechs verschiedene Klassifikationen gegenüber. Um diesen verwirrenden Zustand zu überwinden, versuchten die beteiligten Pathologen die verschiedenen Klassifikationsvorschläge zu vereinheitlichen. Als dieser Versuch scheiterte, übernahmen amerikanische Hämatologen und Onkologen die Initiative und verglichen die Reproduzierbarkeit und klinische Brauchbarkeit der verschiedenen Klassifikationsvorschläge miteinander. Dabei erwies sich keine der Klassifikationen als überlegen. Daraufhin formulierten amerikanische Hämatologen, Onkologen und Pathologen 1982 auf der Basis des Rappaport-Systems unter der Bezeichnung "Working Formulation" einen neuen Klassifikationsvorschlag (11). Als neues morphologisches Kriterium wurde die Zellkernform "cleaved" versus "non-cleaved" zusätzlich aufgenommen. Die Korrelation mit der Klinik führte zur Unterscheidung von drei prognostischen Gruppen: "low", "intermediate" und "high grade". Obwohl die Working Formulation wiederum die Entdeckungen der Immunologie unberücksichtigt ließ und mehr ein "grading"-System als eine Klassifikation darstellte, wurde sie in den USA in kurzer Zeit akzeptiert und zur Grundlage vieler klinischer Studien gemacht. Die Ursache für diese schnelle Akzeptanz dürfte in ihrer engen Anlehnung an das Rappaport-System zu suchen sein. Von den übrigen Klassifikationsvorschlägen erlangte nur die Kiel-Klassifikation internationale Bedeutung. Sie wurde 1988 aktualisiert (13), wobei als neues Einteilungsprinzip die systematische Unterscheidung in B-Zell- und T-ZellLymphome eingeführt und neu abgegrenzte Lymphomtypen aufgenommen wurden.
Damit standen sich in den letzten zwei Jahrzehnten die Working Formulation und die Kiel-Klassifikation als grundsätzlich miteinander nicht kompatible Einteilungssysteme gegenüber. Zur Überwindung dieser Situation wurde 1990 von europäischer Seite ein erneuter Versuch unternommen, die Klassifikation der Lymphome zu vereinheitlichen. Für diesen Zweck wurde von Peter Isaacson (England) und Harald Stein (Deutschland) die "International Lymphoma Study Group" aus international ausgewiesenen Hämatopathologen aus den Vereinigten Staaten, Europa und Hongkong gebildet. Diese Gruppe erarbeitete auf der Basis der in den Textkästen Allgemeine Prinzipien und Einteilungsprinzipien wiedergegebenen Grundsätzen innerhalb von zweieinhalb Jahren einen neuen Klassifikationsvorschlag, der unter der Bezeichnung R.E.A.L.-Klassifikation (3) bekannt wurde. Im Unterschied zu früheren Klassifikationen und insbesondere zur Working Formulation wurden für die Definition der in der R.E.A.L.-Klassifikation unterschiedenen Lymphomkrankheiten nicht nur die Morphologie und klinische Daten, sondern konsequent auch der Immunphänotyp der Tumorzellen und genetische Veränderungen einbezogen. Neu an der Konzeption der R.E.A.L.-Klassifikation ist auch, daß die aufgeführten Merkmale nur Berücksichtigung fanden, wenn unter den 19 Pathologen Konsens über deren Reproduzierbarkeit bestand. Obwohl die Reproduzierbarkeit und klinische Brauchbarkeit der R.E.A.L.Klassifikation von einer Reihe von klinischen Hämatologen und Onkologen in Zweifel gezogen wurde, konnte diese in einer internationalen kooperativen Studie eindrucksvoll bestätigt werden. So zeigte eine von J. Armitage und Kollegen initiierte Analyse von mehr als 1 400 Lymphomfällen, die 1996 an neun Zentren der Welt durch eine von der ILSG unabhängige Pathologen-Expertengruppe durchgeführt wurde, daß die R.E.A.L.Klassifikation eine Reproduzierbarkeit und diagnostische Treffsicherheit von über 80 Prozent besitzt (10). Die Korrelation der pathohistologischen Befunde mit dem klinischen Verlauf bestätigte die unterschiedliche Symptomatik und Prognose distinkter Lymphomentitäten und unterstrich damit die Bedeutung einer auf einzelne Lymphomtypen ausgerichteten Systematik.
Morbus Hodgkin
Die Geschichte der Klassifikation des Morbus Hodgkin ist weit weniger kontrovers als die der Non-HodgkinLymphome. Die erste weithin akzeptierte histologische Unterteilung wurde 1944 von Jackson und Parker publiziert. Ihre klinische Relevanz erwies sich jedoch als sehr begrenzt. Deshalb schlugen Lukes und Butler 1963 (6) eine neue Klassifikation mit der Unterscheidung von sechs histologischen Subtypen vor. Die wichtigste Neuerung war die Abgrenzung einer nodulär sklerosierenden Form. Die Klassifikation von Lukes und Butler wurde aber sowohl von klinisch-onkologischer als auch von histopathologischer Seite als zu kompliziert angesehen. Auf der Rye-Konferenz im Jahre 1966 (8) wurden die sechs Subtypen der Lukes und ButlerKlassifikation auf die vier in Tabelle 3 aufgeführten Kategorien reduziert.
Immunhistologische und klinische Untersuchungen in den achtziger Jahren belegten überzeugend, daß die lymphozyten-prädominante Form des Morbus Hodgkin eine eigene klinisch-pathologische Krankheitseinheit darstellt, die sich von allen anderen Formen unterscheidet. Es zeigte sich weiterhin, daß sich die anderen nicht Lymphozyten-prädominanten Formen des Morbus Hodgkin bezüglich des Antigenprofils der Tumorzellen und des klinischen Verhaltens sehr ähneln. Um diesen Beobachtungen zu entsprechen, wurde in der R.E.A.L.Klassifikation (1994) (3) vorgeschlagen, die Subformen noduläre Sklerose, Mischtyp und Lymphozytenarmut unter dem Oberbegriff klassischer Morbus Hodgkin zu subsumieren und dem Morbus Hodgkin vom Lymphozyten-prädominanten Typ gegenüberzustellen. In der R.E.A.L.-Klassifikation wurde dem klassischen Morbus Hodgkin eine weitere Subform unter der Bezeichnung "Lymphozyten-reicher klassischer Morbus Hodgkin" hinzugefügt, die bezüglich ihres Lymphozytenreichtums dem Lymphozyten-prädominanten Hodgkin, im Antigenprofil der Tumorzellen und klinischen Verlauf jedoch den Subformen des klassischen Morbus Hodgkin ähnelt.
Entstehung der neuen WHO-Klassifikation
Im Herbst 1994 war die WHO an die ILSG mit der Anregung herangetreten, den Konsensus der R.E.A.L.Klassifikation durch Einbeziehung weiterer Lymphomexperten zu vergrößern und diesen Konsensus als neue WHO-Klassifikation in die sogenannte Blaue WHO-Buchreihe aufzunehmen. Die Anregung wurde sehr positiv aufgenommen. Unter der Schirmherrschaft der zuständigen amerikanischen und europäischen Fachgesellschaften wurden zehn Komitees mit 52 Lymphom- und Leukämieexperten gebildet. Das Arbeitsergebnis wurde auf einem Treffen im Airlie House, Maryland, vom 3. bis 5. November 1997 einem aus 35 Hämato-Onkologen bestehenden internationalen Clinical Advisory Board vorgestellt. Das erarbeitete Klassifikationskonzept (Tabellen 1, 2, 3), das sich nur geringfügig von der R.E.A.L.-Klassifikation unterscheidet, stieß auf einstimmige Akzeptanz.
Grundzüge und Basis der neuen WHO-Klassifikation
Die Basis der neuen WHO-Klassifikation ist das R.E.A.L.-System. Die allgemeinen Einteilungsgrundsätze sind im Textkasten Allgemeine Prinzipien und die speziellen im Textkasten Einteilungsprinzipien wiedergegeben. In Tabelle 1 und 2 werden die relevanten Ordnungssysteme der Non-Hodgkin-Lymphome (Kiel-Klassifikation und R.E.A.L.-System) und in Tabelle 3 die im Gebrauch befindlichen Klassifikationen der Hodgkin-Krankheit (RyeKlassifikation und R.E.A.L.-System) mit der neuen WHO-Klassifikation verglichen. Zwischen dem R.E.A.L.System und der neuen WHO-Klassifikation finden sich lediglich dort Abweichungen, wo in der WHOKlassifikation - entsprechend dem Fortschritt seit 1994 - neue Lymphomentitäten eingefügt und wo die Terminologie bekannter Lymphoproliferationen dem neuen Erkenntnisstand angepaßt wurden.
Die neue WHO-Einteilung basiert (wie das R.E.A.L.-System) auf aktuellen Erkenntnissen über die Pathogenese maligner Lymphome und der Anwendung neuer diagnostischer Verfahren wie insbesondere der Immunphänotypisierung, die die konventionelle Morphologie ergänzt. Im Gegensatz zu den bisher gebräuchlichen Einteilungsprinzipien der Working Formulation und der Kiel-Klassifikation wird auf den Malignitätsgrad als übergreifendes Einteilungsprinzip grundsätzlich verzichtet und die Bedeutung distinkter Lymphomtypen unterstrichen.
Auf dieser Grundlage erfolgt die Einteilung der WHO-Klassifikation in zwei hierarchischen Ebenen (Textkasten Einteilungsprinzipien), nämlich nach der Linienzugehörigkeit zur B- oder T-Zellreihe und nach dem Differenzierungs- beziehungsweise Reifegrad der Lymphomzellen mit Unterscheidung von VorläuferzellLymphomen und "peripheren" Lymphomen.
Das Einteilungsprinzip der neuen WHO-Klassifikation findet auf alle von lymphatischen Zellen ausgehenden Neoplasien Anwendung, das heißt es schließt die lymphatischen Leukämien, das multiple Myelom, die natürlichen Killerzell-Tumoren und die Hodgkin-Krankheit mit ein. Es gilt sowohl für primär nodale als auch für primär extranodale Lymphome. Der Morbus Hodgkin wurde in die neue WHO-Klassifikation (wie schon zuvor im R.E.A.L.-System) aufgenommen, weil in molekularbiologischen Einzelzelluntersuchungen überzeugend belegt werden konnte, daß sich die Tumorzellen dieser Krankheit von den B-Zellen der Keimzentrumsreaktion ableiten und damit der Morbus Hodgkin ein "echtes" Lymphom und nicht einen atypisch reaktiven oder entzündlichen Prozeß darstellt. Um diesen neuen Erkenntnisstand zu berücksichtigen, wird in der neuen WHOKlassifikation vorgeschlagen, die Bezeichnung Morbus Hodgkin beziehungsweise Hodgkin-Krankheit durch Hodgkin-Lymphom zu ersetzen. An der Abgrenzung zwischen Hodgkin-Lymphomen und Non-HodgkinLymphomen wird aber - wie in der R.E.A.L.-Klassifikation - festgehalten. Grund hierfür sind die morphologischen und klinischen Besonderheiten der Hodgkin-Lymphome. Im Gegensatz zu den Non-HodgkinLymphomen machen die Tumorzellen der Hodgkin-Lymphome nur einen sehr kleinen Anteil (meist < 1 Prozent) der Gesamtzellmasse im Tumorinfiltrat aus. Die Hauptzellmasse besteht aus einem wechselhaften Gemisch von nicht neoplastischen Entzündungszellen (T-Zellen, B-Zellen, Plasmazellen, Makrophagen, Neutrophile, Eosinophile und andere). Klinisch sprechen die Hodgkin-Lymphome deutlich besser als die Non-HodgkinLymphome auf eine Polychemotherapie und Radiotherapie an.
In der WHO-Klassifikation wurde die im R.E.A.L.-System vorgeschlagene Unterteilung der HodgkinLymphome in eine klassische Form und eine Lymphozyten-prädominante Form (Tabelle 3) übernommen. Neu hinzugefügt wurde die noduläre Subform des Lymphozyten-reichen klassischen Hodgkin-Lymphoms.
Die Non-Hodgkin-Lymphome wurden entsprechend der Tabellen 1 und 2 in Neoplasien der B- und T/NKZellreihe und innerhalb dieser Zuordnung in Vorläuferzell-Neoplasien und reife lymphatische Neoplasien, den sogenannten peripheren Lymphomen untergliedert.
Die neue WHO-Klassifikation ist wie die R.E.A.L.-Systematik außerordentlich komplex. Dies ist in Anbetracht der vielen verschiedenen Differenzierungs- und Funktionsformen der lymphatischen Zellen nicht verwunderlich. Um eine bessere Übersicht zu erhalten, werden in der WHO-Einteilung die häufigeren Lymphomerkrankungen durch Fettdruck hervorgehoben (Tabellen 1, 2 und 3).
Ein weiterer wichtiger Aspekt der neuen WHO-Klassifikation ist der Verzicht auf ein Entitäten-übergreifendes "grading"-System. Eine Gruppierung der Lymphomkrankheiten nach klinischem Verhalten (indolent versus aggressiv versus sehr aggressiv) erfolgt demnach nicht, weil dies die klinischen Besonderheiten der einzelnen Lymphomkrankheiten verschleiert und so den Blick für die Wichtigkeit der Anwendung und für die Entwicklung krankheitsspezifischer Therapiestrategien verstellt. Ein "grading" wird deshalb nur noch innerhalb einer Lymphomkrankheit vorgenommen.
Diagnostik der Lymphomkrankheiten der neuen WHO-Klassifikation
Die Komplexität der verschiedenen Lymphomkrankheiten stellt hohe Anforderungen an deren Diagnostik. So ist eine ausschließlich histologische Beurteilung nicht ausreichend. Vielmehr muß die morphologische Analyse durch eine immunhistologische Bestimmung des molekularen Phänotyps, das heißt des Antigenprofils der Tumorzellen, ergänzt werden. Auch dem Nachweis genotypischer Veränderungen kommt bei einigen Lymphomkrankheiten bereits ein fester Platz in der Diagnostik zu. Es ist abzusehen, daß sich die Palette molekularpathologischer Tests in den nächsten Jahren erheblich vergrößern wird und dadurch die Lymphomdiagnostik weiter optimiert werden kann.
Die Diagnostik der Lymphome ist schon jetzt im Hinblick auf Erfahrung und Verfügbarkeit von Spezialmethoden so kompliziert, daß eine allgemeinpathologische Praxis diese Diagnostik in der Regel nicht mehr vollständig leisten kann. Deshalb sprach sich das Clinical Advisory Board der WHO auf der oben erwähnten Airlie-House-Konferenz dafür aus, daß die histopathologische Lymphomdiagnostik spezialisierten Zentren vorbehalten sein sollte.
In Deutschland wurde dieser Entwicklung früher als in anderen Ländern Rechnung getragen. So wurden vor sieben Jahren fünf Konsultations- und Referenzzentren für Lymphomdiagnostik (Berlin, Frankfurt [seit 1996, vormals Köln], Kiel, Lübeck und Würzburg) mit Unterstützung durch die Deutsche Krebshilfe eingerichtet. Im Jahre 1998 wurde ein weiteres Zentrum (Ulm) für den süddeutschen Raum eröffnet. Die Etablierung dieser Referenzzentren ist Garant für eine optimierte Diagnostik und damit Grundlage einer maßgeschneiderten Therapie. Aus diesem Grunde gilt es, die Existenz dieser Einrichtungen nach Ablauf der Anschubfinanzierung seitens der Deutschen Krebshilfe langfristig durch Übernahme in die Regelversorgung abzusichern.
Bedeutung der neuen WHO-Klassifikation
Die aus der R.E.A.L.-Einteilung hervorgegangene neue WHO-Klassifikation der malignen Lymphome stellt die erste von Pathologen und Onkologen weltweit akzeptierte Einteilungssystematik dieser Erkrankungen dar. Sie basiert auf modernen Erkenntnissen der Biologie und Pathogenese maligner Lymphome und leitet die Tumorzellen von den physiologischen Vorläuferzellen des lymphatischen Systems ab. Sie setzt vom anwendenden Arzt und diagnostizierenden Pathologen die Kenntnis definierter Lymphomtypen voraus und legt die Basis für eine differenzierte Therapiestrategie. In diesem Sinne kann die neue WHO-Klassifikation nicht nur als Ausdruck des internationalen wissenschaftlichen Konsens angesehen werden, sondern ist auch Grundlage einer optimierten, den aktuellen Erkenntnissen entsprechenden Patientenbetreuung im Einzelfall.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-3168-3176
[Heft 49]


Literatur
1. Brill NE, Baehr G, Rosenthal N: Generalized giant lymph follicle hyperplasia of lymph nodes and spleen. A hitherto undescribed type. JAMA 1925; 84: 668-671.
2. Gerard-Marchant R, Hamlin I, Lennert K, Rilke F, Stansfeld A, van Unnik J: Classification of nonHodgkin’s lymphomas. Lancet 1974; 2: 406-408.
3. Harris NL, Jaffe ES, Stein H et al.: A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84: 1361-1392.
4. Jaffe ES, Harris NL, Diebold J, Müller-Hermelink HK: World Health Organisation Classification of lymphomas: a work in progress Annals of Oncology 1998; 9 (Suppl 5): 25-30.
5. Lennert K, Stein H, Kaiserling E: Cytological and functional criteria for the classification of malignant lymphomata. Br J Cancer 1975; 31 (Suppl 2): 29-43.
6. Lukes RJ, Butler JJ: The pathology and nomenclature of Hodgkin’s disease. Cancer Res 1966; 26: 1063-1083.
7. Lukes RJ, Collins RD: New approaches to the classification of the lymphomata. Br J Cancer 1975a; 31 (Suppl II): 1-28.
8. Lukes RJ, Craver LF, Hakk TC, Rappaport H, Rubin P: Report of the nomenclature committee. Cancer Res 1966; 26: 1311.
9. Mathé G, Rappaport H, O’Connor GT, Torloni H: Histological and cytological typing of neoplastic diseases of haematopoietic and lymphoid tissues. International Histological Classification of Tumors, 1976; No 14, Geneva: World Health Organisation.
10. By The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project: A Clinical Evaluation of the International Lymphoma Study Group Classification of Non-Hodgkin’s Lymphoma. Blood 1997; Vol 89, No 11 (June 1): 3909-3918.
11. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project: National Cancer Institute sponsored study of classifications of Non-Hodgkin’s lymphomas: summary and description of a Working Formulation for clinical usage. Cancer 1982; 49: 2112- 2135.
12. Rappaport H: Tumors of the hematopoietic system. Atlas of tumor pathology, section III, fascicle 8. Armed Forces Inst Pathol 1966; 6: 97-161.
13. Stansfeld A, Diebold J, Kapanci Y et al.: Updated Kiel classification for lymphomas. Lancet 1988; 1: 292-293.
14. WHO Clinical Advisory Committee Meeting: Classification of Neoplastic Diseases of the Hematopoietic and Lymphoid Systems, Airlie House, Virginia, USA: November 1997.


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Harald Stein
Institut für Pathologie
Klinikum Benjamin Franklin der Freien Universität Berlin
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin

Historischer Überblick der Entwicklung der Lymphomklassifikation
1832 Hodgkin beschreibt die nach ihm benannte Krankheit
1925/27 Brill and Symmers beschreiben das follikuläre Lymphoma
1958 Burkitt beschreibt das nach ihm benannte Lymphom
1962- Entdeckung der blastischen Transformation von Lymphozyten und
1966 Existenz von B-Zellen und T-Zellen
1966 Rappaports Klassifikation
1974 Kiel (Lennert, Stein Lukes & Collins B.N.L.I.*1 Dorfmann
Kaiserling)
1976 W.H.O.
1982 Working Formulation
NCI-Study*2
1985 ALCL*3
Stein et al.
1986 MALT-L*4
(Isaacson & Wright)
1988 Kiel aktualisiert
1994 R.E.A.L.-Klassifikation*5
Internationaler Konsensus
1998 WHO-Konsensus-Klassifikation
*1 British National Lymphoma Investigation
*2 National Cancer Institute
*3 Anaplastic large cell lymphoma
*4 Lymphomas of the mucosa-associated lymphoid tissue
*5 Revised European American Lymphoma Classification

Allgemeine Prinzipien der R.E.A.L.- und der neuen
WHO-Klassifikation
c Konsensus von 19 bzw. 52 Pathologen aus verschiedenen Ländern und Kontinenten
c Keine Abgrenzung von morphologischen und/oder klinischen Varianten
c Abgrenzung von "echten", das heißt biologischen Krankheitsentitäten
c Verzicht auf ein Lymphomentitäten-übergreifendes "grading"-System
c Nur Anwendung von Merkmalen, über deren Reproduzierbarkeit innerhalb der 19 Pathologen Konsens bestand
c Gleichrangige Berücksichtigung von Merkmalen der(s)
- Morphologie
- Immunphänotyps
- Genotyps
- Klinik
- zellulären Herkunft

Prinzipien der Einteilung der Non-Hodgkin-Lymphome nach der neuen WHO-Klassifikation
1. Nach Linienzugehörigkeit
(B- oder T-Zell-Lymphome)
2. Nach Differenzierungs- bzw. Reifungsgrad (Vorläuferzell-Lymphome bzw. "periphere" Lymphome)

Tabelle 1
B-Cell Neoplasms
Updated Kiel Classification Revised European American New WHO Lymphoma Classification*

1988 Lymphoma Classification 1994 Preliminary Version (December 1998)
Precursor B-Cell Diseases Precursor B-Cell Diseases
B-lymphoblastic Precursor B-lymphoblastic lymphoma/ Precursor B-lymphoblastic leukemia**/
leukemia lymphoma
Peripheral B-Cell Diseases Peripheral B-Cell Diseases
B-Lymphocytic, B-CLL, B-cell chronic lymphocytic leukemia/ B-cell chronic lymphocytic/small B-prolymphocytic leukemia prolymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma
lymphocytic lymphoma
Lymphoplasmacytoid B-CLL-Variant: with plasmacytoid B-CLL-Variant: with monoclonal gammoimmunocytoma differentiation pathy/plasmacytoid differentiation
B-cell prolymphocytic leukemia
Lymphoplasmacytic lym- Lymphoplasmacytic lymphoma Lymphoplasmacytic lymphoma
phoma/immunocytoma
Centrocytic Mantle cell lymphoma Mantle cell lymphoma Variant: blastic
Centroblastic-centrocytic, follicular Follicle center lymphoma, follicular
Centroblastic-centrocytic, diffuse Grade I, Grade II Follicular lymphoma Variants: Grade 1, 2 Follicular center lymphoma, diffuse,
small cell [Provisional]
Centroblastic, follicular Follicle center lymphoma, follicular Follicular lymphoma Variant Grade 3 Grade III
Cutaneous follicle center lymphoma
Extranodal marginal zone B-cell lymphoma Marginal zone B-cell lymphoma of MALT (low grade B-cell lymphoma of MALT type) type
Monocytoid, including marginal Nodal marginal zone B-cell lymphoma Nodal marginal zone B-cell lymphoma
zone [provisional]
Splenic marginal zone B-cell lymphoma Splenic marginal zone B-cell lymphoma
[provisional]
Hairy cell leukemia Hairy cell leukemia Hairy cell leukemia
Plasmacytic Plasmacytoma/myeloma Plasma cell myeloma/Plasmacytoma
Centroblastic (monomorphic,
polymorphic and multilobated Diffuse large B-cell lymphoma
subtypes) Diffuse large-B-cell lymphoma Variants: Centroblastic, immunoblastic,
B-immunoblastic T-cell or histiocyte-rich, anaplastic large cell
B-large cell anaplastic (Ki-1+)
Primary mediastinal large B-cell lymphoma Subtype: Mediastinal (thymic) large B-cell
lymphoma
Subtype: Intravascular large B-cell lymphoma
Subtype: Primary effusion lymphoma
Burkitt Burkitt’s lymphoma Burkitt lymphoma
High grade B-cell lymphoma, Burkitt-like Atypical (pleomorphic) Burkitt lymphoma
[Provisional]
* Offizielle Übersetzung liegt noch nicht vor ** Häufigste Lymphome in Fettdruck


Tabelle 2
T-Cell Neoplasms
Updated Kiel Classification Revised European American New WHO Lymphoma Classification*

1988 Lymphoma Classification 1994 Preliminary version (February 1999)
Precursor T-Cell Diseases Precursor T-Cell Diseases
T-lymphoblastic Precursor T-lymphoblastic lymphoma/ Precursor T-cell lymphoblastic leukemia/
leukemia lymphoma**
Peripheral T-Cell Diseases Peripheral T-Cell Diseases
T-lymphocytic, CLL type, T-cell chronic lymphocytic leukemia/ T-cell prolymphocytic leukemia
T-prolymphocytic leukemia prolymphocytic leukemia
Large granular lymphocytic leukemia T-cell large granular lymphocytic leukemiaY
- T-cell type
- NK cell type Aggressive NK cell leukemia
Small cell cerebriform (myocosis Mycosis fungoides/Sézary syndrome Mycosis fungoides/Sézary syndrome
fungoides, Sézary syndrome)
Pleomorphic, small T-cell
Pleomorphic, medium-sized and
large T-cell Peripheral T-cell lymphomas, Peripheral T-cell lymphoma, unspecified
T-immunoblastic unspecified
T-zone
Lymphoepithelioid
Subcutaneous panniculitic T-cell Subcutaneous panniculitis-like T-cell
lymphoma [provisional] lymphoma
Hepatosplenic gamma-delta T-cell Hepatosplenic gamma-delta T-cell
lymphoma [provisional] lymphoma
Angioimmunoblastic (AILD, LgX) Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Angiocentric lymphoma Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal and
nasal type
Intestinal T-cell lymphoma Enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma
Pleomorphic, small T-cell HTLV1+
Pleomorphic, medium-sized and Adult T-cell lymphoma/leukemia, Adult T-cell leukemia/lymphoma
large T-cell HTLV1+ HTLV1+ (HTLV1+)
T-immunoblastic HTLV1+
T-large cell anaplastic (Ki-1+) Anaplastic large cell lymphoma, T- and Anaplastic large cell lymphoma, null-cell types
- primary systemic primary systemic
- primary cutaneous primary cutaneous CD30 positive T-cell***
lymphoproliferative disorders
* Offizielle Übersetzung liegt noch nicht vor ** Häufigste Lymphome in Fettdruck *** Dieser Begriff ist noch in Diskussion.

Tabelle 3
Hodgkin’s Disease
Rye Classification 1966 Revised European WHO Classification
American Lymphoma Preliminary version*
Classification 1994 (February 1999)
Lymphocyte Lymphocyte Lymphocyte Predominance
Predominance Predominance Hodgkin Lymphoma
Classical Hodgkin’s Classical Hodgkin Lymphoma
disease
Classical Lymphocyte-rich, nodular or diffuse
Lymphocyte-Rich
Diffuse
Nodular Sclerosis Nodular Sclerosis Nodular Sclerosis**
Mixed Cellularity Mixed Cellularity Mixed Cellularity
Lymphocyte Depletion Lymphocyte Depletion Lymphocyte Depletion
* Offizielle Übersetzung liegt noch nicht vor ** Häufigste Lymphome in Fettdruck

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