ArchivRechercheHepatologie: Patienten mit Progressionsrisiko identifizieren und therapieren

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Hepatologie: Patienten mit Progressionsrisiko identifizieren und therapieren

Dtsch Arztebl 2019; 116(31-32): A-1433 / B-1188 / C-1172

Warpakowski, Andrea

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Die Schwerpunkthemen der International Liver Conference haben sich verändert: Nicht mehr die Hepatitis C, sondern die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und Steatohepatitis (NASH) stehen im Vordergrund der aktuellen Diskussionen.

Foto: Nephron/CC BY-SA 3.
Foto: Nephron/CC BY-SA 3.

Die nichtalkoholische Fettleber (NAFLD) ist mittlerweile die häufigste chronische Lebererkrankung in den westlichen Industrienationen. In Deutschland sind nach aktuellen Schätzungen etwa 18 Millionen Menschen betroffen, wobei circa 3,3 Millionen bereits an einer entzündlichen Form der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH; NAFL plus Entzündung) leiden (1). 2 voneinander unabhängige Studien aus Deutschland und Frankreich, die auf der International Liver Conference (EASL) 2019 in Wien vorgestellt wurden, wiesen auf die Dringlichkeit einer frühen Diagnose und wirksamen Intervention bei NAFLD/NASH hin.

Die deutsche Studie basiert auf den Daten von 215 655 NAFLD/NASH-Patienten aus der InGef-Datenbank mit mehr als 4,5 Millionen Patienten (2). Während der 5-jährigen Nachbeobachtung (2011–2016) entwickelte sich die NAFLD/NASH bei 11 % der Patienten zu einer fortgeschrittenen Lebererkrankung und 17 % der Patienten mit Leberzirrhose dekompensierten.

Bei den NAFLD/NASH-Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung stieg die Mortalitätsrate nach einem Jahr um 50 %. Die erhöhte Sterblichkeit setzte sich über die 5 Jahre fort: Nur 2,8 % der Patienten ohne fortgeschrittene Erkrankung starben, aber 14,8 % mit kompensierter Zirrhose, 25,6 % mit dekompensierter Zirrhose und 64,5 % der Patienten mit einem hepatozellulären Karzinom (HCC).

Einen vergleichbaren Verlauf wiesen die 125 052 Patienten der französischen Studie innerhalb von 7 Jahren (2009–2015) auf: Gesamtmortalität 7,9 %, Progression zu einer fortgeschrittenen Lebererkrankung 5,6 % und Dekompensation 27,5 % (3).

Bedeutende Kofaktoren für die Progression der NAFLD

Die Abgrenzung der NAFLD zur alkoholischen Lebererkrankung liegt im Alkoholkonsum von < 20 g/Tag für Frauen und < 30g/Tag für Männer. Für die Progression der NAFLD in der Allgemeinbevölkerung sind selbst ein moderater Alkoholkonsum, bestimmte Gene und Übergewicht bedeutende Kofaktoren (4).

Eine finnische Studie analysierte die Daten von 6 462 NAFLD-Patienten. Im Verlauf von 70 401 Personenjahren traten 58 leberassoziierte Ereignisse auf. Taille-Hüfte-Verhältnis, HDL-Cholesterin, Alkoholkonsum und Rauschtrinken („binge drinking“) sowie die Varianten in den Genen PNPLA3 und TM6SF2 waren unabhängige Prädiktoren für diese Ereignisse. Mit jedem zusätzlichen Drink pro Tag stieg das Risiko für leberassoziierte Ereignisse um jeweils 43 %. Das Ausmaß des Risikos war unabhängig vom Geschlecht und vom Alter.

In Bristol/Großbritannien hat bereits einer von 5 jungen Erwachsenen eine Steatose und einer von 40 eine Fibrose – und das im Alter von 24 Jahren (5). Das ist das Ergebnis einer aktuellen Auswertung einer longitudinalen Geburtskohorte, die in den 1990er-Jahren begann. Vor 9 Jahren lag der Anteil der Steatose bei den Teenagern bei 2,5 %, jetzt sind es 20,8 % (n = 680/3 277). Von ihnen hatte fast die Hälfte bereits eine S3-Steatose. Bei 2,4 % (76/3 128) lag eine Fibrose vor. Der BMI, erhöhte Leber- und Lipidwerte sowie Anzeichen einer Insulinresistenz waren hochsignifikant mit der Steatose assoziiert.

„Diese Daten demonstrieren die signifikante Morbidität und Mortalität bei Patienten mit NAFLD und unterstreichen, dass Patienten mit dem größten Progressionsrisiko identifiziert und adäquat therapiert werden sollten“, kommentierte EASL-Vizesekretär Prof. Philip Newsome, Universität Birmingham.

Fibrosegrad verbessert sich unter Obeticholsäure

Bisher gibt es noch keine effektive medikamentöse Therapie für die NASH/NAFLD – aber die Pipeline ist gut gefüllt. Viele Vorträge und Poster stellten Therapieansätze in Tiermodellen und in frühen klinischen Studien der Phase I und II vor. Die Studie REGENERATE ist die erste positive Phase-III-Studie für die Behandlung von NASH-Patienten mit Fibrose (6). Die vorgestellte Interimsanalyse basiert auf den Daten von 931 NASH-Patienten mit biopsiegesicherter mittelgradiger oder hochgradiger Fibrose (F2 oder F3).

Sie erhielten randomisiert 1-mal täglich 10 mg Obeticholsäure (n = 312), 25 mg Obeticholsäure (n = 308) oder Placebo (n = 311). Primärer Endpunkt war eine Verbesserung der Fibrose um mindestens eine Kategorie ohne Verschlechterung der NASH oder Rückgang der NASH ohne Verschlechterung der Fibrose. Am besten schnitt die 25-mg-Dosis ab: Sie verbesserte im Vergleich zu Placebo signifikant den Fibrosegrad (12 % vs. 23 %), führte zwar zum Rückgang der histologischen NASH-Charakteristika Ballooning und Inflammation, aber nicht zur Heilung der NASH (8 % vs. 12 %).

Unter 25 mg Obeticholsäure sanken die Leberwerte ALT, AST und GGT rasch ab; die GPT normalisierte sich bei 66 % der Patienten, aber auch bei 37 % unter Placebo. Der hohe Placeboeffekt blieb ungeklärt – die Patienten hatten jedoch in beiden Gruppen gleichermaßen etwa 2 kg Gewicht verloren.

Die Lebersteifigkeit gemessen mittels transienter Elastografie (Fibroscan) ist der bisher beste prognostische Prädiktor für das 10-Jahres-Überleben bei schwerer Alkoholsucht (7). Diese Messung sollte deshalb als wichtiger Parameter beim Screening von Alkoholikern genutzt werden, so das Fazit einer prospektiven Studie der Universität Heidelberg.

Von 675 Patienten mit einem mittleren Alkoholkonsum von 186,5 g/Tag, die zwischen 2007 und 2017 zur Entgiftung in die Klinik kamen, starben im Beobachtungsraum 15,7 % (n = 106). Die Todesursache konnte bei 42 Patienten (39 %) geklärt werden und war bei 16 Patienten (38 %) leberassoziiert. Das 3- und 5-Jahres-Überleben waren je nach Lebersteifigkeit < 6 kPa, 6–12,5 kPa und > 12,5 kPa signifikant unterschiedlich (3 Jahre 94 %, 88 % und 74 %; 5 Jahre 90 %, 78 % und 64 %).

Eine Paracetamol-Überdosis ist eine der häufigsten Gründe für ein akutes Leberversagen in der westlichen Welt. Der bisherige Therapiestandard N-Acetylcystein (NAC) muss innerhalb von 8 Stunden mit einem komplexen i.v.-Therapieregime gegeben werden. In einer Proof-of-Concept-Phase-I-Studie wurde zusätzlich zum NAC das Superoxid-Dismutase-Mimetikum Calmangafodir innerhalb von 24 Stunden nach der Überdosierung gegeben (8). Die Kombination wurde gut vertragen (primärer Endpunkt). Im Vergleich zur NAC-Monotherapie stiegen die Biomarker für Hepatotoxizität FLK18 („full length keratin-18“) und microRNA-122 weniger stark an.

Kottherapie gegen hepatische Enzephalopathie

Patienten mit einer Leberzirrhose und wiederkehrender hepatischer Enzephalopathie unter Standardtherapie erhielten in einer randomisierten, doppelblinden Phase-I-Studie entweder 1-mal 15 geruchs- und geschmacklose Kotkapseln (n = 10) oder Placebo (n = 10) (9). Der Kot stammte von einem „Super Pooper“ und enthielt eine hohe Konzentration der „guten“ Bakterien Lachnospiraceae und Ruminococcaceae.

Nach 5 Monaten mussten weniger Verum- als Placebopatienten erneut stationär aufgenommen werden und die Enzephalopathie verbesserte sich. In der Placebogruppe traten 11 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), Hospitalisation oder Tod auf, in der Verumgruppe nur ein SAE. Zudem verbesserte sich nach der Kottherapie die duodenale mukosale Diversität, Dysbiose und Barriere.

Die Hepatitis D – sie kommt nur gleichzeitig mit einer Hepatitis B vor – ist die schwerste Form einer viralen Hepatitis. Sie schreitet rasch zu einer Zirrhose voran und hat ein hohes Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom (HCC). Nun gibt es – außer dem seit Langem eingesetzten Interferon – mit Bulevirtid (Mycludex B) erstmals eine neue Therapieoption: Dieser Entry-Inhibitor verhindert den Eintritt der Hepatitis-D-Viren in die Leberzelle.

Vorgestellt wurde eine Phase-2b-Studie mit 60 Patienten mit einer chronischen HBV/HDV-Koinfektion (10). Jeweils 15 Patienten erhielten 48 Wochen lang pegyliertes Interferon alpha 2a (IFN) allein, Myrcludex B (MyrB) allein oder eine Kombination von IFN und MyrB 2 mg oder 5 mg. MyrB muss jeden Tag und IFN einmal in der Woche subkutan gespritzt werden.

Nach 48 Wochen lag die HDV-RNA in den Monotherapiearmen bei jeweils 13 % und in den Kombinationsarmen bei insgesamt 50 % der Patienten unter der Nachweisgrenze. Am Ende der Nachbeobachtung (Woche 72) war die Viruslast nach wie vor bei 40 % der Patienten aus den Kombinationsarmen unter der Nachweisgrenze, bei allen anderen trat ein HDV-Rebound auf. Ein wichtiger „Nebenaspekt“: Die Kombination 2 mg MyrB plus IFN erzielte bei 27 % der Patienten (n = 4/15) einen HBsAg-Verlust und bei den anderen kam es zur HBsAg-Serokonversion.

Erfolgversprechender Ansatz in der Heilung der Hepatitis B

Bisher scheiterten alle Ansätze, die Hepatitis B zu heilen. Ursache ist die virale ccc-(covalently-closed-circular-)DNA, die dauerhaft – auch nach einer klassischen Ausheilung – im Zellkern der Hepatozyten verbleibt. Nun konnte in einem In-vitro-Modell in menschlichen Hepatozyten und im Tiermodell die cccDNA mit dem kleinen Molekül ccc_R08 destabilisiert werden (11).

In vitro verringerte ccc_R08 die cccDNA deutlich, ohne dass ein Effekt auf die mitochondriale DNA auftrat. Im Tiermodell ließ ccc_R8 die ccc-DNA in der Leber unter die Nachweisgrenze sinken, während in der Kontrollgruppe ein Nukleosidanalogon keinen Einfluss auf die cccDNA hatte.

Das Molekül ccc_R08 ist oral verfügbar. Derzeit werden noch weitere Molekülvarianten untersucht, ehe es mit der nächsten Phase der Entwicklung weitergeht.

Der Core-Protein-Inhibitor ABI-H0731 ist ein Molekül, das in den Replikationszyklus von Hepatitis B eingreift und auch die Formation der cccDNA blockieren kann. In einer Zwischenanalyse zweier Phase-IIa-Studien wurde ABI-H071 in Kombination mit einem Nukleosidanalogon gut vertragen und war virologisch wirksamer als das Nukleosidanalogon allein (12). Bei therapienaiven Patienten sank die HBV-DNA ab der zweiten Behandlungswoche rasch und tief, bei virologisch supprimierten vorbehandelten Patienten sank die HBV-DNA nach der Umstellung auf ABI-H0731 weiter unter die Nachweisgrenze der hochsensitiven PCR.

Bisher ging man davon aus, dass Hepatitis E Genotyp (GT) 3 und 4 zoonotisch nur über den Verzehr von rohem Fleisch vom Haus- und Wildschwein übertragen wird. In der Schweiz wurde nun auch eine wahrscheinliche Transmission über Hasen dokumentiert (13). Die HEV-Genotypisierung war bei 98 von 114 Patenten erfolgreich und ergab bei 95 Patienten den GT3, davon bei 77 % den bisher vor allem in der Schweiz häufigen neuen GT3s. Insgesamt 3 organtransplantierte Patienten waren mit dem Hasen-HEV GT3ra infiziert, obwohl sie kein Hasenfleisch verzehrt hatten. Die Tansmission muss über andere, bisher unbekannte Quellen erfolgt sein. GT3ra kommt auch in Frankreich und Deutschland vor.

Im Deutschen Hepatitis-C-Register (DHC-R) wurden bisher rund 15 500 Patienten unter Real-Life-Bedingungen mit den interferonfreien antiviralen Therapien (DAA) behandelt – damit ist es eines der weltweit größten HCV-Register. Eine Auswertung der Daten von 5 111 Patienten, die bis Juli 2018 3 Jahre lang nach Therapieende nachbeobachtet wurden, ergab eine Gewichtszunahme bei etwa der Hälfte der Patienten (14). Patienten mit einem BMI von ≤ 30 nahmen durchschnittlich 1,9 kg zu, Patienten mit einem höheren BMI dagegen nur 0,1 kg.

Sehr hohe Heilungsraten unter Glecaprevir/Pibrentasvir

Mit Glecaprevir/Pibrentasvir (15) wurden nahezu alle Patienten von der Hepatitis C Genotyp 1–6 geheilt – die Hauptgruppe der therapienaiven, nichtzirrhotischen Patienten mit einer 8-Wochen-Therapie und unabhängig von einer Substitutionstherapie, aktivem Drogenkonsum, psychiatrischer Erkrankung oder Alkoholkonsum.

Elbasvir/Grazoprevir erzielte im DHC-R bei Substitutionspatienten genauso hohe Heilungsraten wie bei Patienten ohne Drogenkonsum (16).

Eine weitere Auswertung des Registers ergab, dass sich nach einer erfolgreichen DAA-Therapie bei einigen Patienten die Leberwerte nicht normalisierten (17). Diese Patienten hatten zu Therapiebeginn bereits Übergewicht, eine Leberzirrhose oder betrieben Alkoholabusus. Andrea Warpakowski

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3119
oder über QR-Code.

Suche nach neuen Laborparametern

Die nichtalkoholische Fettleberhepatitis oder Steatohepatitis (NASH) gilt als „stille Epidemie“, die entweder keine oder nur unspezifische Symptome verursacht. „Wir brauchen daher Blutparameter, die uns verlässlich sagen, ob eine ernste Lebererkrankung vorliegt oder ob diese ausgeschlossen werden kann”, betont Prof. Dr. Elmar Aigner, Uniklinikum Salzburg. Hinter geringen Transaminasenerhöhungen können sich ausgeprägte histopathologische Läsionen verbergen und umgekehrt. Man hoffe, so Aigner, in 1–2 Jahren neue Blutparameter zur Verfügung zu haben. zyl

Quelle: Online-Pressekonferenz zum 2. International NASH Day am 12. Juni 2019, Österreich.

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