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SARS-CoV-2-Impfstoff: Forschung mit geeinten Kräften

Zylka-Menhorn, Vera

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Die Entwicklung neuer Impfstoffe hat sich in den letzten Jahren beschleunigt, wie die Herstellung von Vakzinen gegen Ebola und MERS belegen. Die Hoffnung ist daher groß, dass die dadurch gewonnenen Erkenntnisse nun auf das neue Coronavirus SARS-CoV-2 übertragen werden können.

Seattle am 16. März: Die 43-jährige Jennifer Haller ist die erste Testperson von 45, die im Rahmen einer Phase-1-Studie einen SARS-CoV-2-Impfstoff-Kandidaten verabreicht bekommen (siehe auch Kasten). Foto: picture alliance/AP Images
Seattle am 16. März: Die 43-jährige Jennifer Haller ist die erste Testperson von 45, die im Rahmen einer Phase-1-Studie einen SARS-CoV-2-Impfstoff-Kandidaten verabreicht bekommen (siehe auch Kasten). Foto: picture alliance/AP Images

Lange Zeit wurden für die Entwicklung von Impfstoffen etwa 15 Jahre veranschlagt. Für das 2012 auf der Arabischen Halbinsel entdeckte MERS-Virus, das zu den Coronaviren gehört, wird ein Impfstoff seit 2018 klinisch geprüft. Inzwischen ist die Herstellung einer Vakzine gegen einen neu auftretenden Erreger innerhalb von 3 Monaten möglich. Doch damit ist es nicht getan; denn dann steht die „zeitraubende“ klinische Erprobung und behördliche Zulassung an. Und die dauern „unter den besten Umständen mindestens 12 bis 18 Monate“, sagte Prof. Dr. med. Klaus Cichutek, Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), bei einem Webinar des
Science Media Centers.

Aktuell hätten 35 Impfstoffentwickler ihre Plattformen auf das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 umgestellt. Cichutek betonte, dass das PEI von Zulassungs-, Genehmigungs- und Beratungsseite alles tun werde, um den Zugang zu einem Impfstoff gegen SARS-CoV-2 zu beschleunigen. Dennoch müsse eine gute Verträglichkeit, Sicherheit und Wirksamkeit gegeben sein: „Die Menschen können sich darauf verlassen, dass ein zugelassener Impfstoff gegen SARS-CoV-2 auch ein gutes Nutzen-Risiko-Verhältnis haben wird.“

Auch wenn SARS-CoV-2 zuvor nicht in Erscheinung getreten ist, haben die Impfstoffentwickler bereits Erfahrung mit anderen Erregern aus der Familie der Coronaviren. So zählte auch das von Ende 2002 bis Sommer 2003 aufgetretene SARS-Virus dazu. Damals wurden 22 Projekte aufgelegt, die allerdings – weil das Virus wieder verschwand – nicht zu Ende gebracht wurden. Doch lieferten einige Projekte gute Zwischenergebnisse.

Derzeit sind neben nationalen und internationalen Forschungseinrichtungen mindestens 11 Pharmaunternehmen in die SARS-CoV-2-Vakzineforschung involviert (Kasten).

Unterschiedliche Ansätze

  • Genbasierte Impfstoffe: Die Impfstoffe von CureVac, Moderna, Inovio und LineaRx mit Takis Biotech sollen wirken, indem die in ihnen enthaltene mRNA beziehungsweise DNA im Körper die Bildung von (ungefährlichen) Virusproteinen hervorruft. Diese lösen dann als Antigene wie bei einem konventionellen Impfstoff den Aufbau des Immunschutzes aus. Solche RNA- und DNA-basierten Impfstoffe haben den Vorteil, dass von ihnen sehr schnell viele Injektionsdosen produziert werden können. Allein CureVac wäre laut eigener Aussage in der Lage, mehr als 100 Millionen Dosen pro Jahr zu produzieren. Allerdings ist bislang noch kein solcher Impfstoff auf dem Markt.
  • Lebendimpfstoffe mit Vektorviren: Bei mehreren Projekten dienen gut bekannte, harmlose Viren als Ausgangspunkt, beispielsweise das „Modifizierte Vaccinia-Virus Ankara“ (MVA) oder das Adenovirus Serotyp 26. Diese Vektorviren vermehren sich im menschlichen Organismus, ohne eine Erkrankung auszulösen. Mit gentechnischen Mitteln werden nun deren Oberflächenproteine durch die Spike-Proteine von SARS-CoV-2 ausgetauscht. Diese fördern den Eintritt in Zellen und sind das Hauptziel von schützenden Antikörpern – eine Strategie, die nun in den Projekten von Janssen, der Universität Oxford und dem DZIF zur Anwendung kommt.

Die genetische Konstruktion des Impfstoffes und die ersten Produktionsschritte sind in etwa 6 bis 8 Wochen abgeschlossen“, prognostiziert Prof. Dr. med. Stephan Becker von der Universität Marburg; er ist der Koordinator des DZIF-Forschungsbereichs „Neu auftretende Infektionskrankheiten“.

Neben der bewährten MVA-Plattform wird der Masernimpfstoff als Vektor für fremde virale Proteine eingesetzt. Nun kombinieren die Wissenschaftler diesen Vektor ebenfalls mit einem Bestandteil des SARS-CoV-2. Die rekombinanten Impfviren sind bereits fertig erzeugt, werden zurzeit gerade vermehrt und anschließend in vitro und in vivo charakterisiert.

  • Totimpfstoffe mit Virusproteinen: Projekte, die auf Impfstoffe mit Virusproteinen abzielen (wie etwa die der University of Queensland und der Unternehmen Janssen oder Novavax), beruhen auf lang bewährter Technologie: Sehr viele zugelassene Impfstoffe sind so zusammengesetzt, beispielsweise gegen Tetanus, Diphtherie, Hepatitis B oder Grippe.

Welcher Ansatz im Hinblick auf SARS-CoV-2 letztlich der erfolgversprechendste für den Schutz der Bevölkerung ist, lässt sich derzeit nicht beantworten. „Erst müssen wir prüfen, wie breit die erzielte Immunantwort ist. Oder ob man zum Beispiel gentechnisch nachbauen muss, um gegen mehrere Coronavirus-Stämme gleichzeitig einen spezifischen Immunschutz auszulösen“, erklärt Cichutek.

Nach Angabe von Prof. Dr. Florian Krammer, der an der Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York an der Interaktion zwischen Antikörpern und Viren arbeitet, ist die Immunantwort nach einer Coronavirus-Infektion zwar am Anfang relativ stark, scheint aber nicht sehr langlebig zu sein. „Wir haben angefangen, Immunantworten zu charakterisieren von Menschen, die mit SARS-CoV-2 infiziert worden sind. Diese Erkenntnisse wollen wir in die Impfstoffforschung einbringen.“

Die mRNA- und DNA-Impstoffe hätten laut Becker den Vorteil, dass man sie sehr gut skalieren, also in großen Mengen herstellen könne. „Aber aus unserer Erfahrung wissen wir, dass es nicht so sehr die Produktion des Kandidatenimpfstoffes ist, die Zeit frisst, sondern die Testung im präklinischen Modell. Und das haben wir noch nicht wirklich für SARS-CoV-2.“

Nach Aussage von Krammer sucht man nach einem Tiermodell, weil „das neue Coronavirus zum Beispiel in Mäusen überhaupt nicht funktioniert. Transgene Mäuse funktionieren zwar bei SARS, aber wohl nicht für SARS-CoV-2. Die Frage nach dem geeigneten Tiermodell ist damit noch nicht geklärt“.

Plattform zulassen

Ein Punkt, der in der Zukunft die klinische Entwicklung beschleunigen könnte ist, dass es sich bei den anvisierten Vakzinen um Plattformkonzepte handelt. Diese – ob vom DZIF oder die RNA- und DNA-Plattformen – machen es den Regulatoren leichter, das Risiko eines neuen Impfstoffs besser einzuschätzen. „Das wird sicherlich der Weg der Zukunft für die Impfstoffherstellung werden“, so Becker.

„Wir reden immer von der Zulassung eines bestimmten Impfstoffprodukts. Aber wenn wir das mal ausdefinieren an der RNA-Plattform für Impfstoffe: Wenn wir jetzt tatsächlich dazu kämen, gegen SARS-CoV-2 ein RNA-basiertes Impfstoffprodukt bis zur Zulassung durchzuziehen, mit der gebotenen Sorgfalt, die Daten vernünftig zu erheben und auch zu prüfen, dann haben wir eine gute Basis, dass diese Plattform (RNA mit den entsprechenden lipophilen oder liposomen Nanopartikeln) eine Basis sein könnte für den nächsten Impfstoff mit einem anderen Virus-Antigen-Gen“, erklärt Becker weiter. Dann hätte man einen Präzedenzfall für zukünftige Ableitungen.

Grundsätzlich wünsche sich das PEI, dass einmal eine bestimmte Impfstoffplattform gegen SARS-Coronavirus bis zur endgültigen Zulassung entwickelt wird. „Wir könnten dann bei einem nächsten Ausbruch auf dieser Zulassung aufbauen, das Antigen-Gen gegen das eines neuen Erregers austauschen und so vielleicht schneller als bisher zu einem neuen Impfstoff kommen“, so Cichutek. „Leider sind wir nicht in dieser Situation, weil nach SARS in 2003/2004 der Impfstoffkandidat nicht weiterentwickelt wurde“, so Krammer.

Renommierte Virologen sehen noch einen anderen Grund, dass sich die Impfstoffsuche gegen Coronaviren verzögern könnte. „Bei Coronaviren tritt ein seltenes Phänomen auf: die sogenannten infektionsverstärkenden Antikörper“, sagt Mikrobiologe Prof. Dr. med. Peter Palese vom Mount Sinai Hospital in New York. Infektionsverstärkende Antikörper bewirken bei einer Zweitinfektion mit dem gleichen oder einem ähnlichen Subtyp des Virus einen schwereren Krankheitsverlauf (Antibody-dependent Enhancement, ADE). Beobachtet wurde das seltene Phänomen zum ersten Mal beim Denguefiebervirus.

Seltenes Phänomen bekannt

„Das ADE-Phänomen ist uns von anderen Impfstoffen bekannt“, sagte Cichutek. In Bezug auf SARS-CoV-2 erachte er dies als „theoretisches Risiko“; aber es gebe Labortests, mit denen dieses Risiko betrachtet werden könne – eine Anforderung, die man den Pharmafirmen gestellt hätte. „Das ADE-Phänomen lässt sich aber beeinflussen, indem man die Konformation des Antigens für den Impfstoff verändert, sodass bevorzugt neutralisierende Antikörper erzeugt werden und vielleicht auch eine gute zelluläre Immunantwort induziert wird.“

Ein weiteres Problem in Pandemien ist die Finanzierung der Impfstoffforschung. Im Nachklang des Ebola-Virus-Ausbruchs wurde festgestellt, dass große Impfstoffhersteller kein großes Interesse an der Entwicklung einer Vakzine gegen ein „emerging virus“ haben, da bei einer geringen Zahl gefährdeter Menschen, die Entwicklungskosten kaum aufzufangen sind. Daher wurde 2017 die Institution CEPI gegründet, die Geld für die Impfstoffentwicklung gegen „emerging viruses“, die hoch pathogen sind und eine Bedeutung für die öffentliche Gesundheit haben, bereitstellt. CEPI ist auch in der aktuellen Corona-Pandemie aktiv und wird von einigen Regierungen, der Bill-und-Melinda-Gates-Stiftung und vom Wellcome Trust gesponsort.

Grundsätzlich sei die Vakzineforschung ein „kompetitives Geschäft“, bei dem jeder Entwickler versuche, so schnell und gut so gut wie möglich zu sein, sagt PEI-Präsident Cichutek. „Ich hoffe, dass es mehr als einen SARS-CoV-2-Impfstoff geben wird. Denn eine Monopolisierung täte uns nicht gut.“

Gleichzeitig gibt er sich Hoffnungsvoll, mittelfristige Erfolge zu erzielen: „Vielleicht gibt es schon 2021 einen Impfstoff, der in die klinische Phase II und III gehen und an Tausenden oder Zehntausenden Freiwilligen getestet werden kann.“ Das würde bedeuten, dass „wir dann vielleicht schon einen Schutz für Schwerstkranke haben“.

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Vakzineforschung zu SARS-CoV-2

Pharmafirmen (kein Anspruch auf Vollständigkeit)

  • CureVac (Deutschland): verpackt die „Bauanleitung“ für das Hüllprotein von SARS-CoV-2 in Nanopartikel, die die mRNA in die Zellen liefern. Die Zellen bilden dann das Hüllprotein und präsentieren es auf ihrer Oberfläche, woraufhin das Immunsystem mobilisiert wird.
  • Janssen (Tochter von Johnson & Johnson, USA): nutzt seine Technologien (AdVac und PER.C6), die bereits bei der Herstellung seines Ebola-Impfstoffs zum Einsatz kam, der derzeit im Kongo und in Ruanda eingesetzt wird.
  • BioNTech + Pfizer (Deutschland, USA): mRNA-basierter Impfstoffkandidat. Klinische Testung voraussichtlich Ende April.
  • Sanofi Pasteur (Frankreich): benutzt die unternehmenseigene Technologieplattform für rekombinante DNA.
  • Moderna + NIAID (USA): RNA-Impfstoff. Vaccine Research Center vom NIH hat mit Phase I begonnen.
  • Inovio+Wistar Institute (USA)
  • Clover Biopharmaceuticals (China)
  • Novavax (USA)
  • Tonix Pharmaceuticals (USA) wandelt für seinen Impfstoff TNX-1800 ein Horsepox Virus ab.
  • Altimmune (USA)

Forschungsinstitute

Zu den internationalen Forschungseinrichtungen, die aktiv an einem Impfstoff gegen SARS-CoV-2 arbeiten, zählen: 

  • VIDO-InterVac (Vaccine and Infectious Disease Organization – International Vaccine Centre) an der Universität Saskatchewan in Kanada.
  •  Das Infectious Diseases Research Centre der Universität Cambridge in Großbritannien.
  • Die Universität von Hongkong hat mitgeteilt, bereits einen Impfstoffkandidaten für die weitere Erprobung fertig gestellt zu haben. Dieser ist von einem Influenza-impfstoff abgeleitet, der als Nasenspray verabreicht wird.
  • In China arbeitet das Krankenhaus der Shanghaier Tonji Universität gemeinsam mit dem Unternehmen Stermirna Therapeutics an einem mRNA-Impfstoff, wie die amtliche Nachrichtenagentur Xinhua meldet.
  • Das Israel Institute for Biological Research und das israelische Gesundheitsminsterium wurde ebenfalls beauftragt, einen Impfstoff zu entwickeln.
  • Ebenfalls in Israel beheimatet ist das Galilee Research Institute (MIGAL). Das Institut entwickelt einen SARS-CoV-2-Impfstoff ausgehend von einem schon zuvor entwickelten Impfstoff gegen ein Coronavirus, das Geflügel befällt.
  • In Deutschland arbeitet das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) mit Partnern in München, Marburg und Hamburg an 2 Impfstoffen auf Basis unterschiedlicher Plattformen.

SARS-CoV-2: Details der ersten Phase-1-Impfstoffstudie

In Seattle haben am 16. März die ersten von 45 gesunden Probanden im Rahmen einer Phase-1-Studie einen experimentellen Impfstoff gegen das SARS-CoV-2-Virus erhalten. Wie die US-National Institutes of Health (NIH) berichten, wird der Impfstoffkandidat mRNA-1273 gemeinsam mit der Biotechnologiefirma Moderna entwickelt. Die Studie soll die klinische Sicherheit und Immunogenität von 3 Dosierungen (25, 100, 250 µg) untersuchen. Die Probanden erhalten 2 Impfdosen im Abstand von 28 Tagen. Zunächst wird die niedrigste Dosierung eingesetzt. Wird diese vertragen, kann die Dosis bei den folgenden Probanden allmählich gesteigert werden.

Der Impfstoff enthält die mRNA des S-Proteins, mit dem die Coronaviren an den Epithelzellen andocken. Die Boten-RNA ist in Lipid-Nanopartikel eingebunden, die nach der intramuskulären Injektion von Körperzellen aufgenommen wird. Die Zellen stellen dann das S-Protein her. Es wird vom Immunsystem als fremd erkannt, was die Bildung von protektiven Antikörpern anregt, die dann bei einer etwaigen Infektion das SARS-CoV-2 neutralisieren könnten.

Nachdem die chinesischen Behörden am 11. Januar 2020 die Gensequenz des neuartigen Coronavirus im Internet veröffentlichten, haben Forscher am „Vaccine Research Center“ der NIH innerhalb von 2 Tagen den Impfstoff entworfen. Die Firma Moderna hat dann bis zum 7. Februar eine 1. Charge hergestellt, die Labortests unterzogen wurde. Am 4. März hat die Arzneimittelbehörde FDA die Erlaubnis für eine klinische Studie erteilt.

Die normalerweise üblichen tierexperimentellen Studien wurden übersprungen. Die Behörde verlässt sich offenbar darauf, dass bei präklinischen Tests zu Impfstoffen, die mit der gleichen Plattform gegen das SARS-CoV-1- und gegen das MERS-Virus hergestellt wurden, keine Sicherheitsprobleme aufgetreten sind.

Die Probanden sollen über ein Jahr nach Vakzination beobachtet werden. Vorgesehen sind auch Tests zum Anstieg von Antikörpern gegen das S-Protein von SARS-CoV-2. Diese Antikörper sollten bei einer erfolgreichen Impfung bereits in den nächsten Wochen nachweisbar sein. Sollten sich hier ausreichende Titer entwickeln, wäre dies ein Hinweis auf eine Effektivität des Impfstoffs. Erste Aussagen zur Immunität könnten bereits in wenigen Wochen vorliegen. In der Registrierung der Studie wird der 1. Juni als Stichtag genannt.

Neben Moderna stehen weitere Pharmafirmen nach eigenen Angaben kurz davor, Tests am Menschen durchzuführen. rme

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