ArchivRechercheMyelodysplastische Syndrome: Neue WHO-Klassifikation und Aspekte zur Pathogenese, Prognose und Therapie

MEDIZIN

Myelodysplastische Syndrome: Neue WHO-Klassifikation und Aspekte zur Pathogenese, Prognose und Therapie

Dtsch Arztebl 2001; 98(36): A-2272 / B-1940 / C-1824

Hossfeld, Dieter Kurt; Germing, Ulrich; Gattermann, Norbert; Strupp, Corinna; Aivado, Manuel; Haas, Rainer; Aul, Carlo

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Zusammenfassung
Die 1982 von der FAB-Gruppe vorgeschlagene Klassifikation für myelodysplastische Syndrome (MDS) basiert auf zytomorphologischen Kriterien, medullärem und peripherem Blastenanteil sowie der Monozytenzahl im Blut. Diese Klassifikation diente fast 20 Jahre lang als Standard in der MDS-Diagnostik. Die WHO hat eine neue MDS-Klassifikation vorgeschlagen, welche die FAB-Klassifikation weiterentwickelt. Bei 1 600 Patienten, die einheitlich morphologisch beurteilt und über einen langen Zeitraum nachverfolgt wurden, konnten die neuen Vorschläge überprüft werden. Neben einem signifikanten Unterschied zwischen RAEB I und RAEB II wurden eindrucksvoll die prognostischen Unterschiede zwischen den rein dyserythropoetischen und den multilineär dysplastischen frühen MDS-Formen (RA und RARS) gezeigt. Mittels multivariater Analyse wurde neben dem medullären Blastenanteil der Karyotyp bei Diagnosestellung als wichtigster Prognoseparameter für Überleben und Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie identifiziert. Scoring-Systeme wie der Düsseldorf-Score oder das International Prognostic Scoring System sind brauchbare Instrumente zur Risikoabschätzung und Therapieplanung. Bei den MDS handelt es sich um Stammzellerkrankungen, wobei die Stammzelle Mutationen der nukleären und auch der mitochondrialen DNA erfährt.

Schlüsselwörter: myelodysplastisches Syndrom, FAB-Klassifikation, WHO-Klassifikation, Leukämie, mitochondriale DNA-Mutation

Summary
Myelodysplastic Syndromes:
New WHO Classification and Aspects of Pathogenesis, Prognosis, and Therapy
In 1982, the FAB cooperative group proposed a classification of myelodysplastic syndromes (MDS) based on morphological features, namely on medullary and peripheral blast count and the number of monocytes in the peripheral blood. This classification has been used for
studies regarding morphology, prognosis, and treatment of MDS. Recently, a working group of the WHO proposed a new classification of MDS, developed from the FAB-classification. The proposals of the WHO were evaluated using the data of 1 600 patients with a long-term follow-up. A significant difference in prognosis between RAEB I and RAEB II as well as a difference between refractory anemia and multilineage dysplasia was confirmed. On multivariate analysis, medullary blast count and chromosomal findings are the most important prognostic parameters for predicting survival and development of acute myeloid leukemia. Scoring systems like the Düsseldorf-Score or the International Prognostic Scoring System are useful instruments to define risk groups. With respect to pathogenesis, MDS are clonal hematopoietic stem cell disorders. Besides gross chromosomal changes and point mutations in the cell nucleus, mutations in the mitochondrial genome may also contribute to the functional and morphological abnormalities of the bone marrow cells in MDS.

Key words: myelodysplastic syndrome, FAB-classification, WHO-classification, leukemia, mitochondrial mutation


Die myelodysplastischen Syndrome (MDS) sind eine Gruppe von Stammzellerkrankungen, deren Gemeinsamkeit eine gestörte Proliferation und Reifung hämatopoetischer Zellen im Knochenmark ist. Der Begriff myelodysplastisches Syndrom wurde gewählt, weil typischerweise ein Nebeneinander von vielen Dysplasiezeichen einer oder mehrerer Zellreihen vorliegt. Die MDS stellen aber kein klinisches Syndrom dar. Die meisten Patienten sind anämisch, seltener besteht Infektionsneigung und hämorrhagische Diathese.
1982 wurde von einer französisch amerikanisch britischen (FAB)-Arbeitsgruppe eine Klassifikation für myelodysplastische Syndrome vorgeschlagen, die den medullären und peripheren Blastenanteil, den Nachweis von Ringsideroblasten und Auer-Stäbchen und die absolute Monozytenzahl als Einteilungskriterien vorsieht (3) (Tabelle 1). Die myelodysplastischen Syndrome wurden als eine Gruppe verwandter klonaler Knochenmarkerkrankungen begriffen und nach einheitlichen Kriterien definiert. Diese Klassifizierung hatte auch prognostische Bedeutung. Die fünf Subgruppen sind nämlich durch sehr unterschiedliche mediane Überlebenszeiten und unterschiedliche Risiken des Leukämieübergangs gekennzeichnet (1, 2, 17, 18, 22, 28, 29, 31). Die Klassifikation war deshalb nicht nur diagnostischer Natur, sondern diente auch der Risikoabschätzung für Patienten mit MDS. Erst nachdem größere Studien durchgeführt worden waren, zeigte sich, dass es Patienten gibt, die mithilfe der FAB-Einteilung nicht oder nur unzureichend klassifiziert werden können. Auch war der Krankheitsverlauf in den Subgruppen sehr heterogen, und es wurden Erkrankungen eingeschlossen, deren Zugehörigkeit zu den MDS strittig ist. So weisen zum Beispiel Patienten mit chronischer myelomonozytärer Leukämie häufig klinische Charakteristika myeloproliferativer Syndrome auf (4, 13, 19, 26). Die Gruppe der Patienten mit refraktärer Anämie mit Blastenüberschuss (RAEB) ist prognostisch besonders heterogen (2, 36). Einige Autoren untersuchten die prognostische Wertigkeit von Auerstäbchen und fanden, dass deren Nachweis nicht unbedingt – wie von der FAB-Klassifikation impliziert – mit einer sehr schlechten Prognose einhergeht (14, 37). Andererseits unterscheiden sich Patienten mit mehr als 20 Prozent medullärer Blasten prognostisch kaum von Patienten mit akuten myeloischen Leukämien. Auch die Gruppe der sideroblastischen Anämien (RARS) ist heterogen. Gattermann et al. (8) schlugen deshalb 1990 vor, Patienten mit RARS in zwei Untergruppen aufzuteilen: Eine Gruppe mit reiner sideroblastischer Anämie (PSA), bei der die dysplastischen Veränderungen ausschließlich auf die Erythropoese beschränkt sind und eine Gruppe mit multilineären Dysplasien, die zusätzlich dysplastische Granulozytopoese und/oder Megakaryozytopoese aufweisen. Folgestudien (7, 15) bestätigten, dass Patienten mit PSA eine weitaus bessere Prognose haben als Patienten mit multilineären Dysplasien. Andere Untersucher (25, 27, 35) konnten zeigen, dass auch die Gruppe der refraktären Anämie (RA) prognostisch heterogen ist. Sie schlugen vor, auch für die RA eine morphologisch-zytogenetische Unterteilung in Abhängigkeit von den beteiligten Zellreihen vorzunehmen. Die Prognose für Patienten mit 5q-Anomalie stellt sich als besonders günstig heraus (16).
Vor diesem Hintergrund hat eine internationale Arbeitsgruppe von Hämatologen und Hämatopathologen im Auftrag der WHO eine neue Klassifikation der myelodysplastischen Syndrome vorgeschlagen (Tabelle 2) (5, 20). Diese sieht vor, die Gruppe der refraktären Anämie mit Blastenüberschuss in Transformation (RAEB-T) aufzugeben und einen medullären Blastenanteil von 20 Prozent als neuen Grenzwert für den Übergang von MDS zur akuten myeloischen Leukämie (AML) zu definieren. Der Nachweis von Auerstäbchen soll nicht mehr als Diagnosekriterium verwendet werden. Die sehr umfangreiche Gruppe der refraktären Anämie mit Blastenüberschuss soll in eine RAEB I mit einem medullären Blastenanteil von weniger als zehn Prozent und in eine RAEB II mit einem medullärem Blastenanteil von mehr als zehn Prozent unterteilt werden. Die myeloproliferativ verlaufende chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMML) (Leukozytenzahlen > 12 000/µl) soll als eigenständige Entität in der Gruppe der myeloproliferativen Syndrome betrachtet werden, und andere Formen der CMML sind je nach medullären Blastenanteil in die jeweiligen MDS-Subgruppen aufzunehmen. Schließlich wurde vorgeschlagen, die refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) und RA in jeweils eine Gruppe mit alleiniger Dyserythropoese und eine Gruppe mit multilineären Dysplasien aufzuteilen. Patienten mit 5q-Anomalie sollen als eigenständige Gruppe unabhängig von ihrer Morphologie verstanden werden.
Das äußerst umfangreiche Datenmaterial des Düsseldorfer MDS-Registers erlaubte eine Überprüfung der WHO-Vorschläge hinsichtlich Morphologie, Zytogenetik und Prognose. 1 600 Knochenmarkpräparate von Patienten mit primärem MDS wurden standardisiert von ein oder zwei Untersuchern befundet. Eine multilineäre Dysplasie wurde diagnostiziert, falls neben der Dyserythropoese (Abbildung 1) zusätzlich schwere Dysplasiezeichen in der Granulopoese und/oder Megakaryopoese nachweisbar waren. Eine Dysgranulopoese wurde diagnostiziert, wenn de- oder hypogranulierte Pro- und Myelozyten oder Pseudopelgerzellen oder hypo- oder hypersegmentierte Granulozyten mehr als zehn Prozent der neutrophilen Granulozyten ausmachten. Eine Dysmegakaryopoese wurde diagnostiziert bei Nachweis von mindestens zehn Mikromegakaryozyten oder Megakaryozyten mit multiplen, einzeln liegenden Kernsegmenten bei Beurteilung von mindestens 25 Megakaryozyten. In 418 Fällen lag nach der FAB-Klassifikation eine RA vor, in 326 Fällen eine RARS, in 344 Fällen eine RAEB, in 273 Fällen eine RAEB-T, und in 237 Fällen wurde
eine CMML diagnostiziert. Nach der Reklassifikation entsprechend den WHO-Vorschlägen wurden 116 Patienten mit CMML und 217 Patienten mit RAEB-T aus der MDS-Klassifikation herausgenommen (21 Prozent). Die restlichen CMML und RAEB-T wurden auf die anderen WHO-Gruppen verteilt. 28 Patienten mit 5q-Anomalie bildeten eine eigenständige Gruppe. Die Überlebenszeiten und das kumulative AML-Risiko der WHO-Gruppen sind in erster Linie abhängig vom medullären Blastenanteil und vom Nachweis pathologischer Karyotypen. Die reinen dyserythropoetischen Anämien haben die geringste Häufigkeit von chromosomalen Aberrationen, während die RAEB-Gruppen und die multilineären Dysplasien sehr viel häufiger abnorme Karyotypen aufweisen. Grafik 1 zeigt die Überlebenskurven und Grafik 2 die Kurven der kumulativen Leukämiewahrscheinlichkeit für die neuen, von der WHO vorgeschlagenen Subgruppen.
Die neue WHO-Klassifikation berücksichtigt die wesentlichen Ergebnisse der großen Studien zur Prognose der myelodysplastischen Syndrome. Insbesondere wurde versucht, die strittigen Punkte wie Zugehörigkeit der CMML und RAEB-T zu den MDS, die unterschiedlichen Verlaufsformen der RA und RARS in Abhängigkeit von den betroffenen Zelllinien und die besondere Stellung der Patienten mit 5q-
Anomalie zu berücksichtigen. Einige Formen sehr seltener MDS-Subtypen bleiben jedoch hinsichtlich ihrer Zugehörigkeit weiterhin unklar. Dazu gehören MDS mit ausgeprägter Myelofibrose, therapieassoziierte MDS, MDS im Kindesalter und hypozelluläre MDS. Die WHO-Klassifikation erlaubt für die meisten Patienten mit MDS eine morphologische Klassifizierung mit relevanter prognostischer Wertigkeit.
Pathogenese
Bei etwa 40 bis 45 Prozent der Patienten mit primärem MDS sind bei der Erstdiagnose Chromosomenaberrationen nachweisbar (18, 28, 42), die zum Teil mit klinisch und hämatologisch distinkten Syndromen assoziiert sind. Der häufigste isoliert auftretende Defekt bei MDS, die 5q-Anomalie, ist beispielsweise oft mit ausgeprägter makrozytärer Anämie, Hypoplasie der Erythropoese, normalen bis erhöhten Thrombozytenzahlen und dem Nachweis mononukleärer Megakaryozyten vergesellschaftet. Bei den MDS machen einzelne numerische Anomalien, wie 5q- (Abbildung 2), 7q-, 20q-, Monosomie 7, Trisomie 8 zusammen etwa 20 Prozent aller chromosomalen Aberrationen aus. Häufiger als Anomalien von nur einem Chromosomenpaar sind jedoch Veränderungen mehrerer Chromosomen. In etwa 10 bis 15 Prozent der MDS werden Defekte von ein bis zwei Chromosomen gefunden. Etwa gleich häufig sind komplexe Aberrationen mit Anomalien von drei oder mehr Chromosomen (Abbildung 3). Ist die Aberration bekannt, gelingt mit der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) eine genauere Lokalisation von Bruchpunkten. Andere Untersuchungsmethoden, wie Immunphänotypisierung, DNA-Aneuploidie-Messungen und In-vitro-Progenitor-Zellassays spielen in der Routinediagnostik der MDS kaum eine Rolle.
Der Nachweis zytogenetischer Veränderungen erklärt jedoch noch nicht die Pathogenese der MDS. Klonalitätsanalysen haben gezeigt, dass im Knochenmark trotz monoklonalen Musters der X-Chromosom-Inaktivierung nebeneinander Zellklone mit normalem und abnormem Karyotyp vorliegen können (21, 40). Dies legt den Schluss nahe, dass Karyotyp-Anomalien nicht am Anfang der Pathogenese stehen, sondern erst sekundär in der bereits monoklonalen Hämatopoese auftreten (24, 33). So finden sich in frühen MDS-Stadien (RA, RARS) seltener (in 7 bis 30 Prozent der Fälle) klonale Aberrationen als in fortgeschrittenen Stadien (50 bis 70 Prozent bei RAEB und RAEB-T). Auch zeigen Patienten mit fortgeschrittenen Stadien häufiger komplexe Chromosomenanomalien, die typischerweise sequenziell entstehen. Des Weiteren treten Chromosomenveränderungen wie die 5q-Anomalie bei Patienten mit RA manchmal erst im Verlauf der Erkrankung auf. In solchen Fällen mag eine zunächst unsichtbare genetische Läsion zur klonalen Proliferation und erst später zu Karyotyp-Anomalien führen.
Wenn sichtbare Chromosomenanomalien die MDS-Pathogenese nur sehr unvollständig erklären, so könnte der Wachstumsvorteil der MDS-Stammzelle zumindest teilweise auf submikroskopischen Veränderungen beruhen. Daher sind in den letzten Jahren bei Patienten mit MDS zahlreiche Onkogene und Tumorsuppressorgene untersucht worden. Am häufigsten waren Veränderungen der RAS-Gene, die bei etwa 10 bis 20 Prozent der MDS-Patienten gefunden wurden. RAS-Mutationen wurden als Risikofaktor für den Übergang eines MDS in eine akute myeloische Leukämie identifiziert, waren aber auch bei MDS-Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf und gelegentlich sogar bei Gesunden nachweisbar. Ähnlich wie Mutationen des FMS-Protoonkogens und p53-Mutationen sind RAS-Mutationen für sich allein nicht in der Lage, ein myelodysplastisches Syndrom hervorzurufen. Schon bei der Entwicklung einer klonalen Hämatopoese bedarf es wahrscheinlich mehrerer Mutationen. Bislang lässt sich keinerlei Regelhaftigkeit in der zeitlichen Abfolge der verschiedenen Mutationen erkennen. Die Reihenfolge ihres Auftretens scheint weniger wichtig zu sein als ihr kumulativer Effekt. Welches die initialen genetischen Läsionen sind, die einen MDS-Klon entstehen lassen, ist noch unbekannt.
Mutationen des Mitochondrien-Genoms spielen bei der Pathogenese der MDS möglicherweise eine entscheidende Rolle. Diese Annahme beruht auf eigenen Ergebnissen von Untersuchungen bei Patienten mit MDS. Ausgangspunkt war die sideroblastische Anämie, die durch starke Eisenablagerung in den Mitochondrien der Erythroblasten gekennzeichnet ist. Vor einigen Jahren konnte gezeigt werden, dass das Pearson-Syndrom, eine seltene pädiatrische Multiorganerkrankung, die mit schwerer sideroblastischer Anämie einhergeht, auf Deletionen der Mitochondrien-DNA (mtDNA) beruht (34). Diese mtDNA-Deletionen verursachen einen mitochondrialen Atmungskettendefekt, der nicht nur die Energieproduktion in den Mitochondrien, sondern auch den mitochondrialen Eisenstoffwechsel beeinträchtigt. Ausgedehnte Deletionen der mtDNA, wie sie beim Pearson-Syndrom zu finden sind, konnten die Autoren bei der erworbenen idiopathischen sideroblastischen Anämie (PSA), die als MDS klassifiziert wird, nicht nachweisen, wohl aber Punktmutationen (8, 9, 10, 11).
Inzwischen wurden auch bei Patienten mit anderen MDS-Formen Punktmutationen der mtDNA identifiziert. Wie Mutationen des mitochondrialen Genoms zur Pathogenese der MDS beitragen können, ist in Grafik 3 gezeigt. Aufgrund eigener experimenteller Befunde (12) können die Autoren davon ausgehen, dass hämatopoetische Stammzellen mit zunehmendem Lebensalter Schäden der Mitochondrien-DNA anhäufen, wie dies auch für Muskel- und Nervenzellen gezeigt wurde (43). Wenn hämatopoetische Stammzellen in ihrem mitochondrialen Genom schwer geschädigt werden, gehen sie wahrscheinlich durch Apoptose unter. Dies dürfte zur eingeschränkten Knochenmarkreserve in höherem Lebensalter beitragen.
Ein myelodysplastisches Syndrom könnte entstehen, wenn in einer Stammzelle mit mitochondrialem Defekt zusätzliche Mutationen im Zellkern auftreten, die für diese Stammzelle einen Wachstumsvorteil bewirken und so die Etablierung eines klonalen Knochenmarks ermöglichen. Einige zelluläre Funktionsstörungen und dysplastische Veränderungen im MDS-Klon sind möglicherweise auf mitochondriale Defekte zurückzuführen. Ein Beispiel hierfür ist der sideroblastische Phänotyp als Folge einer Störung des mitochondrialen Eisenstoffwechsels. Andere Funktionsstörungen könnten aus einem ATP-Mangel infolge einer durch mtDNA-Mutationen beeinträchtigten mitochondrialen Atmungskette resultieren.
Zellen reagieren auf eine Störung der Energieversorgung mit einer hierarchisch geordneten Einschränkung energieverbrauchender Prozesse (6). Besonders stark wird dabei die Biosynthese von Makromolekülen (Proteine, DNA, RNA) eingeschränkt, während beispielsweise die ebenfalls ATP-verbrauchenden Natrium- und Calcium-Pumpen an der Zellmembran eine wesentlich geringere Einschränkung erfahren. Offenbar werden Reaktionen, die für das Überleben der Zelle nicht unmittelbar erforderlich sind, eher aufgegeben als Prozesse, deren Versagen den raschen Zelluntergang, etwa durch Zusammenbruch des Ionen-Milieus, zur Folge hätte. Eine Beeinträchtigung der Synthese von Makromolekülen könnte die megaloblastoiden Veränderungen im MDS-Knochenmark erklären, die wahrscheinlich Ausdruck einer Störung der Nukleinsäuresynthese sind.
Da Mitochondrien eine wichtige Rolle beim programmierten Zelltod spielen (23), ließe sich auch die gesteigerte Apoptose-Aktivität im Knochenmark, deren Ursache bislang unbekannt ist, durch eine gestörte Mitochondrienfunktion erklären. Apoptose kann durch Abnahme des Membranpotenzials der inneren Mitochondrienmembran ausgelöst werden. Da dieses Membranpotenzial von einer funktionierenden Atmungskette abhängt, lässt sich Apoptose durch Inhibitoren der Atmungskette auslösen. Nicht durch mitochondriale Defekte zu erklären ist der Wachstumsvorteil des MDS-Klons, da eine gestörte Mitochondrienfunktion im Allgemeinen das Zellwachstum behindert. Deshalb muss sich der Proliferationsvorteil der prämalignen hämatopoetischen Zellen aus nukleären Mutationen ergeben. Dementsprechend gehen die Autoren davon aus, dass Mutationen der Mitochondrien-DNA und Mutationen im Zellkern bei der Entstehung eines MDS zusammenwirken. Dabei könnten mitochondriale Defekte die Entstehung von nukleären genetischen Läsionen begünstigen, indem sie genetische Instabilität verursachen. Eine von mehreren denkbaren Erklärungen ist die Störung des mitotischen Spindelapparats, dessen Motorproteine auf ATP angewiesen sind (38).
Prognose
Der medulläre Blastenanteil und der initiale Karyotyp sind die wichtigsten prädiktiven Parameter für Überleben und Risiko einer Transformation in eine AML (1, 2, 18, 28, 30, 36). Mit steigendem medullären Blastenanteil verschlechtert sich die Prognose. Patienten mit komplex verändertem Karyotyp und Patienten mit Veränderungen des Chromosoms 7 haben ein besonders hohes Risiko, eine AML zu entwickeln. Patienten mit normalem Karyotyp, 5q- oder 20q hingegen haben eine gute Prognose. Weitere multivariat (1, 2, 32, 36, 44) getestete ungünstige Prognoseparameter sind niedrige Hämoglobin- und Thrombozytenwerte und eine erhöhte Konzentration der Laktatdehydrogenase im Serum (1, 2, 32, 44). Verschiedene Scoring-Systeme, ähnlich denen, wie sie bei CLL und Myelom verwendet werden, erlauben durch Kombination mehrerer unabhängiger Prognosefaktoren eine Risikostratifizierung. Die Definitionen des International Prognostic Scoring System (IPSS) (18) und des Düsseldorf-Score (1) sind in den Tabellen 3 und 4 gezeigt. Patienten der Hochrisikogruppe des Düsseldorf-Score haben im Median eine Prognose von unter einem Jahr, was mit der Prognose akuter Leukämien vergleichbar ist. Niedrigrisikopatienten haben mit etwa fünf Jahren medianer Überlebenswahrscheinlichkeit eine fast so gute Prognose wie Gesunde gleichen Alters. Zur Therapieplanung sollte deshalb eine Risikoabschätzung mithilfe eines der Risiko-Score vorgenommen werden. Sofern zytogenetische Befunde bei Diagnosestellung verfügbar sind, kann das International Prognostic Scoring System (Tabelle 3) angewendet werden. Wenn der Karyotyp nicht bekannt ist, steht mit dem Düsseldorf-Score (Tabelle 4) ein sehr gut geeignetes Instrument zur Prognoseabschätzung zur Verfügung.
Therapie
Die MDS sollten wegen der Vielgestaltigkeit dieser Erkrankungen möglichst risikoadaptiert, und dem Patienten
individuell angepasst, therapiert werden. Grundlage jeder Behandlung
sind jedoch supportive Maßnahmen. Der Einsatz von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten wird bei vielen Patienten im Verlauf der Erkrankung notwendig. Durch oftmals erforderliche Transfusionen kann es
zu Eisenüberladung kommen, der prophylaktisch und therapeutisch mit Desferal entgegengewirkt werden sollte. Der frühzeitige Einsatz von Antibiotika und Impfungen gegen Haemophilus influenzae B und Pneumokokken sind empfehlenswerte antiinfektiöse Maßnahmen.
Die Therapiestrategien bewegen sich je nach Risikostratifikation und individuellem Profil des Patienten zwischen rein supportiven Maßnahmen und Therapien für Hochrisikopatienten wie Chemotherapie und Stammzelltransplantation. Die verschiedenen prinzipiellen Therapiemöglichkeiten sind in Grafik 4 dargestellt. Eine inzwischen etablierte Therapie für Hochrisikopatienten mit prinzipiell kurativem Ziel ist die intensive Chemotherapie. Stützpfeiler der Chemotherapie ist mittelhoch bis hoch dosiertes Cytosinarabinosid in Kombination mit einem Anthracyclin oder Topoisomerasehemmer. Bei Vorliegen eines günstigen Karyotyps gelingt in über 70 Prozent der Fälle eine komplette Remission mit Langzeitremissionen bei etwa einem Drittel der Patienten. Dem Prinzip der intensivierten Konsolidierung folgend bietet die sich anschließende allogene Stammzelltransplantation trotz erheblicher Risiken Dauerheilungschancen. Dies gilt insbesondere für jüngere Patienten in frühen Krankheitsstadien oder nach Erreichen einer kompletten Remission. Der Stellenwert der autologen Transplantation nach Erreichen einer kompletten Remission wird in einer internationalen Studie (EORTC) überprüft. Der Nutzen immunmodulatorischer Therapie für Patienten mit Niedrigrisiko-MDS und der Einsatz von All-trans-Retinsäure (ATRA) bei Patienten mit 5q-Anomalie wird zurzeit in multizentrischen Studien geprüft.
Ganz neue Perspektiven entstehen durch Therapieverfahren, die weniger intensiv, aber möglicherweise für eine größere Anzahl von Patienten vorteilhaft sind. Die nichtmyeloablative allogene Stammzelltransplantation setzt nicht auf eine unmittelbare radikale Zerstörung des malignen Zellklons, sondern auf eine Entwicklung eines Chimärismus zwischen Spender- und Empfängerzellen mit dem Ziel der Etablierung und langfristigen Dominanz der gesunden Spenderhämatopoese und eine durch Spender-T-Zellen vermittelte Elimination der malignen Zellen. Von diesem Verfahren können auch ältere Patienten profitieren, bei denen eine myeloablative Transplantation nicht durchgeführt werden kann.
Eine andere neue Therapie, deren Wirkmechanismus noch nicht bekannt ist, stellt die Gabe von Thalidomid dar, die in multizentrischen Studien geprüft wird. Diese Substanz entfaltet ihre Wirkung möglicherweise in erster Linie über Hemmung des Tumornekrosefaktor a (TNF-a) und Stimulation von zytotoxischen T-Zellen. Vorläufige Daten zeigen, dass Thalidomid bei vielen Patienten zu einer Verbesserung der peripheren Blutzellwerte führen kann (39). Einige Patienten erreichen eine komplette Normalisierung des Blutbilds.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 2272–2278 [Heft 36]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Ulrich Germing
Klinik für Hämatologie, Onkologie und
Klinische Immunologie
Heinrich-Heine-Universität
Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf
E-Mail: Germing@med.uni-duesseldorf.de


1 Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie (Direktor: Prof. Dr. med. Rainer Haas), Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
2 Medizinische Klinik II (Direktor: Prof. Dr. med. Carlo Aul), Johannes-Hospital, Duisburg-Hamborn
3 Abteilung Onkologie und Hämatologie (Direktor: Prof. Dr. med. Dieter Kurt Hossfeld), Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf


´Tabelle 1
FAB-Klassifikation myelodysplastischer Syndrome
Subtyp Medullärer Blastenanteil Peripherer Blastenanteil Andere Kriterien
RA < 5% < 1%
RARS < 5% < 1% > 15% Ringsideroblasten
RAEB 5–19% < 5%
RAEB-T 20–29% > 5% Auerstäbchen
CMML < 20% < 5% > 1 000 Monozyten/ml im Blut
RA, refraktäre Anämie; RARS, refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten; RAEB, refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss; RAEB-T, RAEB in
Transformation; CMML, chronische myelomonozytäre Leukämie


´Tabelle 2
WHO-Vorschläge zur Klassifizierung myelodysplastischer Syndrome (25)
Subtyp Medullärer Peripherer Andere Kriterien
Blastenanteil Blastenanteil
RA ohne multilineäre Dysplasien < 5% < 1%
(PRA)
RA mit multilineären Dysplasien < 5% < 1%
(RCMD)
RARS ohne multilineäre Dysplasien < 5% < 1% > 15% Ringsideroblasten
(PSA)
RARS mit multilineären Dysplasien < 5% < 1% > 15% Ringsideroblasten
(RSCMD)
RAEB I 5–10% < 5%
RAEB II 11–19% < 20%
5q-Anomalie < 20% < 20%
CMML mit Leukozyten < 13 000/µl werden den anderen Gruppen entsprechend dem medullären Blastenanteil zugeordnet.
RA, refraktäre Anämie; PRA, reine refraktäre Anämie; RCMD, refraktäre Anämie mit multilineären Dysplasien; RARS, refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten; PSA, reine sideroblastische Anämie; RSCMD, sideroblastische Anämie mit multilineären Dysplasien; RAEB, refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss


Abbildung 1: Dyserythropoese (Karyorrhexis, Doppelkernigkeit, Kernentrundungen, basophile Tüpfelung)


Überlebenskurven von 1 157 MDS-Patienten, klassifiziert nach WHO-Vorschlägen. PSA, reine
sideroblastische Anämie; PRA, reine refraktäre Anämie; RCMD, refraktäre Anämie mit multilineären Dysplasien; RSCMD, sideroblastische Anämie mit multilineären Dysplasien; RAEB, refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss


Kumulatives AML-Risiko von 1 157 Patienten, klassifiziert nach den Vorschlägen der WHO-Gruppe (Zytogenetische Befunde erstellt von Dr. B. Hildebrandt, Institut für Humangenetik, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf) PSA, reine sideroblastische Anämie; PRA,reine refraktäre Anämie; RCMD, refraktäre Anämie mit multilineären Dysplasien; RSCMD, sideroblastische Anämie mit multilineären Dysplasien; RAEB, refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss


Abbildung 3: Karyogramm bei komplex verändertem Karyotyp (-4,5q-,-7, Iso17, -18, -20, +2 Markerchromosomen) (Abbildung von Prof. Hossfeld)


´Tabelle 3
Definition des Internationalen Prognose-Score zur Risikostratifikation
myelodysplastischer Syndrome
Punktzahl
0 0,5 1 1,5 2
Medullärer Blastenanteil (%) 0–4 5–10 – 11–20 21–29
Anzahl der peripheren Zytopenien1 0–1 2–3 – – –
Zytogenetische Risikogruppe2 niedrig mittel hoch – –
Risikogruppe Score
Niedriges Risiko 0
Intermediäres Risiko I 0,5–1
Intermediäres Risiko II 1,5–2
Hohes Risiko > 2,5
1 Thrombozyten < 100 000/µl, Hämoglobin < 10 g/dl, Granulozyten < 1 500/µl
2 Niedriges Risiko = normaler Karyotyp, 5q-, 20q-, -Y; hohes Risiko = komplexe Karyotypanomalien (> 3 Anomalien), Chromosom-7-Defekte,
mittleres Risiko = alle anderen Anomalien


Stadien- und risikoadaptierte Therapiemodalitäten bei MDS. RA, refraktäre Anämie; RSA, reine sideroblastische Anämie; ATG, Antithymozytenglobulin; ALG, Antilymphozytenglobulin; CsA, Ciclosporin A; EPO, Erythropoetin; G-CSF, Granulozytenkolonie-Stimulierungsfaktor; TPx, Transplantation; CHT, Chemotherapie; Ara-C, Cytosinarabinosid


´Tabelle 4
Definition des Düsseldorf-Score
Grenzwert Punktzahl
Hämoglobin < 9 g/dl 1
Thrombozyten < 100 000/ml 1
LDH erhöht 1
Medullärer > 5% 1
Blastenanteil
Risikogruppe Score
Niedriges Risiko 0
Intermediäres Risiko 1–2
Hohes Risiko 3–4
 1. Aul C, Gattermann N, Heyll A, Germing U, Derigs G, Schneider W: Primary myelodysplastic syndromes (MDS): analysis of prognostic factors in 235 patients and proposals for an improved scoring system. Leukemia 1992; 6: 52.
 2. Aul C, Gattermann N, Germing U, Runde V, Heyll A, Schneider W: Risk assessment in primary myelodysplastic syndromes: Validation of the Düsseldorf Score. Leukemia 1994; 8: 1906.
 3. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DAG, Gralnick HR, Sultan C: Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982; 51: 189.
 4. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DAG, Gralnick HR, Sultan C, Cox C: The chronic myeloid leukemias: guidelines for distinguishing chronic granulocytic, atypical chronic myeloid, and chronic myelomonocytic leukaemia. Proposals by the French-American-British Cooperative Leukaemia Group. Br J Haematol 1994; 87: 746.
 5. Bennett J: The World Health Organization (WHO) classification of the acute leukemias and the myelodysplastic syndromes. Intern J Hematol 2000; 72: 131–133.
 6. Buttgereit F, Brand MD: A hierarchy of ATP-consuming processes in mammalian cells. Biochemical Journal 1995; 312:163–167.
 7. Garand R, Gardais J, Bizet M: Heterogeneity of acquired idiopathic sideroblastic anemia (AISA). Leuk Res 1992; 16: 463.
 8. Gattermann N, Aul C, Schneider W: Two types of acquired idiopathic sideroblastic anemia (AISA). Br J Haematol 1990; 74: 45.
 9. Gattermann N, Retzlaff S, Wang Y-L, Berneburg M, Heinisch J, Wlaschek M, Aul C, Schneider W: A heteroplasmic point mutation of mitochondrial tRNALeu(CUN) in non-lymphoid cell lineages from a patient with acquired idiopathic sideroblastic anaemia. Br J Haematol 1996; 93: 845–855.
10. Gattermann N, Retzlaff S, Wang Y-L, Hofhaus G, Heinisch J, Aul C, Schneider W: Heteroplasmic point mutations of mitochondrial DNA affecting subunit I of cytochrome c oxidase in two patients with acquired idiopathic sideroblastic anemia. Blood 1997; 90: 4961–4972.
11. Gattermann N: From sideroblastic anemia to the role of mitochondrial DNA mutations in myelodysplastic syndromes. Leuk Res 2000; 24: 141–151.
12. Gattermann N, Berneburg M, Heinisch J, Aul C, Schneider W: Detection of the ageing-associated 5-Kb deletion of mitochondrial DNA in blood and bone marrow of hematologically normal adults. Absence of the deletion in clonal bone marrow disorders. Leukemia 1995; 9: 1704–1710.
13. Germing U, Gattermann N, Minning H, Heyll A, Aul C: Problems in the classification of CMML – dysplastic versus proliferative type. Leuk Res 1998; 22: 871.
14. Germing U, Strupp C, Giagounidis AS, Meckenstock G, Aul C: RAEB-T: a heterogenous entity? Leuk Res 1999; 23 (Suppl 1): A169.
15. Germing U, Gattermann N, Hildebrandt B, Aivado M, Aul C: Two types of acquired idiopathic sideroblastic anemia: a time-tested distinction. Br J Haematol 2000; 108: 724.
16. Giagounidis AAN, Germing U, Heinsch M, Schroeder M, Aul C: Heterogeneity of the 5q- anomaly: Results of a retrospective single-institution study of 32 patients. Onkologie 2000, 23: (Suppl 1) A122.
17. Goasguen JE, Garand R, Bizet M, Bremond JL, Gardais J, Callat MP, Accard F, Chaperon J: Prognostic factors of myelodysplastic syndromes – a simplified 3-D scoring system. Leuk Res 1990; 14; 255.
18. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P, Morel P, Sanz G, Sanz M, Vallespi T, Hamblin T, Oscier D, Ohyashiki K, Toyama K, Aul C, Mufti G, Bennett J: International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89: 2079.
19. Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique: Chronic myelomonocytic leukaemia: single entity or heterogeneous disorder? A prospective multicenter study of 100 patients. Cancer Genet Cytogene 1991; 55: 57.
20. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, Lister TA, Bloomfield CD: World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematotopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999; 17: 3835.
21. Janssen JWG, Buschle M, Layton M, Drexler HG, Lyons J, van den Berghe H, Heimpel H, Kubanek B, Kleihauer E, Mufti GJ, Bartram C: Clonal analysis of myelodysplastic syndromes: evidence of multipotent stem cell origin. Blood 1989; 73: 248–254.
22. Kerkhofs H, Hermanns J, Haak HL, Leeksma HW: Utility of the FAB classification for myelodysplastic syndromes: investigation of prognostic factors in 237 cases. Br J Haematol 1987; 65: 73.
23. Kroemer G, Reed JC: Mitochondrial control of cell death. Nature Medicine 2000; 6: 513–519.
24. Layton DM: The molecular biology of myelodysplastic syndromes (preleukaemia). In: Mufti GJ, Galton DAG, eds.: The myelodysplastic syndromes. Edinburgh: Churchill Livingstone 1992: 151–195.
25. Matsuda A, Jinnai I, Yagasaki F, Kusumoto S, Minamahisamatu M, Honda S, Murohashi I, Bessho M, Hirashima K: Refractory anemia with severe dysplasia: clinical significance of morphological features in refractory anemia. Leukemia 1998; 12: 482.
26. Michaux JL, Martiat P: Chronic myelomonocytic leukaemia (CMML). A myelodysplastic or myeloproliferative syndrome? Leuk and Lymphoma 1993; 9: 35.
27. Michels S, Chan W, Jakubowski D, Vogler R: Unclassifiable myelodysplastic syndrome: a study of sixteen cases with a proposal for a new subtype. Lab Invest 1990; 62: 67 (abstr.).
28. Morel P, Hebbar M, Lai JL: Cytogenetic analysis has a strong independent prognostic value in de novo myelodysplastic syndromes and can be incorporated in a new scoring system: a report on 408 cases. Leukemia 1993; 7: 1315.
29. Mufti GJ, Stevens JR, Oscier DG, Hamblin TJ, Machin D: Myelodysplastic syndromes: a scoring system with prognostic significance. Br J Haematol 1985; 59: 425.
30. Mufti GJ: Chromosomal deletions in the myelodysplastic syndrome. Leuk Res 1992; 16: 35–41.
31. Oguma S, Yoshida Y, Uduino H, Mackawa T, Nomura T, Mizogudi H: Clinical characteristics of japanese patients with primary myelodysplastic syndromes: a cooperative study based on 838 cases. Leuk Res 1995; 19: 219.
32. Pfeilstocker M, Reisner R, Nosslinger T, Gruner H, Nowotny H, Tuchler H, Schlogl E, Pittermann E, Heinz R: Cross-validation of prognostic scores in myelodysplastic syndromes on 386 patients from a single institution confirms importance of cytogenetics. Br J Haematol 1999; 106: 455.
33. Raskind WH, Tirumali N, Jacobson R, Singer J, Fialkow PJ: Evidence for a multistep pathogenesis of a myelodysplastic syndrome. Blood 1984; 63:1318–1323.
34. Rötig A, Cormier V, Blanche S, Bonnefont J-P, Ledeist F, Romero N, Schmitz J, Rustin P, Fischer A, Saudubray J-M, Munnich A: Pearson's marrow-pancreas syndrome. A multisystem mitochondrial disorder in infancy. J Clin Invest 1990; 86: 1601–1608.
35. Rosati S, Mick R, Xu F, Stonys E, LeBeau MM, Larson R, Vardiman JW: Refractory cytopenia with multilineage dysplasia: further characterization of an „unclassifiable“ myelodysplastic syndrome. Leukemia 1999; 10: 20.
36. Sanz GF, Sanz MA, Vallespi T, Canizo MC, Torrabadella M, Garcia S, Irriguible D, San Miguel JF: Two regression models and a scoring system for predicting survival and planning treatment in myelodysplastic syndromes: a multivariate analysis of prognostic factors in 370 patients. Blood 1989; 74: 395.
37. Seymour JF, Estey EH: The contribution of Auer rods to the classification and prognosis of myelodysplastic syndromes. Leuk and Lymph 1995; 17.
38. Sharp DJ, Rogers GC, Scholey JM: Microtubule motors in mitosis. Nature 2000; 407: 41–47.
39. Strupp C, Germing U, Aivado M, Missgeld E, Hildebrandt B, Haas R, Gattermann N: Thalidomide for the treatment of myelodysplastic syndromes (MDS). Leuk Res 2001; 25: (Suppl 1) A141.
40. Tefferi A, Thibodeau SN, Solberg LAJ: Clonal studies in the myelodysplastic syndrome using X-linked restriction fragment length polymorphisms. Blood 1990; 75: 1770–1773.
41. Tuzuner N, Cox C, Rowe JM, Watrous D, Bennett JM: Hypocellular myelodysplastic syndromes (MDS): new proposals. Br J Haematol 1995; 91: 612.
42. Toyama K, Ohyashiki K, Yoshida Y, Abe T, Asano S, Hirai H, Hirashima K, Hotta T, Kuramato A, Kuriya S, Miyazaki T, Kakishita E, Mizogushi H, Okada M, Shirakawa S, Takaku F, Tomonaga M, Uchino H, Yasanuga K, Nomura T: Clinical implication of chromosomal abnormalities in 401 patients with myelodysplastic syndromes: a multicentric study in Japan. Leukemia 1993; 7: 499.
43. Wallace DC: Mitochondrial diseases in man and mouse. Science 1999; 283: 1482–1488.
44. Wimazal F, Sperr WR, Kundi M, Fonatsch C, Thalhammer-Scherrer R, Wessel S, Meidlinger P, Schwarzinger I, Geissler K, Lechner K, Valent P: The prognostic value of LDH in myelodysplastic syndromes. Blood 1999; 94: (Suppl 1) A 4503.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Alle Leserbriefe zum Thema

Anzeige