ArchivRechercheNeu entschlüsselte Mechanismen der Cholesterinhomöostase

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Neu entschlüsselte Mechanismen der Cholesterinhomöostase

Rinninger, Franz; Greten, Heiner

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Hypercholesterinämie beziehungsweise ein erhöhtes Low-Density-Lipoprotein- (LDL-) Cholesterin sind belegte Risikofaktoren für eine koronare Herzkrankheit (KHK). Eine medikamentöse Senkung des Plasmacholesterins verbessert die Prognose von KHK-Patienten signifikant. Die Cholesterinhomöostase wird durch die zelluläre De-novo-Synthese, die intestinale Resorption und die biliäre Exkretion bestimmt. In den letzten Jahren wurden mehrere Cholesterintransporter erstmals beschrieben, die wesentliche Funktionen im Cholesterinstoffwechsel haben. Einer dieser Transporter vermittelt die intestinale Resorption von Cholesterin aus der Nahrung. Dieses Molekül lässt sich durch Ezetimib, ein kürzlich zugelassenes Pharmakon, hemmen. Hierdurch wird der Cholesterinspiegel im Plasma gesenkt. Darüber hinaus werden noch Proteine vorgestellt, die den Ausstrom und die Aufnahme von Cholesterin bewirken sowie Moleküle, die für den Rücktransport der Sterole in Darm und Leber verantwortlich sind.

Schlüsselwörter: Cholesterinstoffwechsel, Hypercholesterinämie, Arteriosklerose, Homöostase, Ezetimib

Summary
Recently Elucidated Mechanisms in Cholesterol Homoeostasis
Hypercholesterolemia or an increase in low density lipoprotein (LDL) cholesterol are established risk factors for coronary heart disease (CHD).
A decrease in plasma cholesterol mediated by drugs improves the prognosis of patients with CHD significantly. Cholesterol homoeostasis is determined by cellular de novo synthesis, intestinal resorption and biliary excretion. Recently several cholesterol transport mechanisms
have been described presenting essential functions in sterol homeostasis. One of the transporters responsible for intestinal cholesterol resorption is blocked by ezetimibe, a recently registered drug. This compound inhibits cholesterol resorption specifically and lowers plasma cholesterol. Furthermore, proteins which are involved in the outflow and adsorption of cholesterol are described as well as molecules of the reverse transport of sterols into the gut and liver.

Key words: cholesterol metabolism, hypercholesterolemia, atherosclerosis, homeostasis, ezetimibe

Die koronare Herzkrankheit (KHK) und ihre Komplikationen sind eine der häufigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität in der westlichen Welt. Als gesichert gilt die Korrelation zwischen der Hö-
he der Plasmacholesterinkonzentration und der Inzidenz dieser Gefäßerkrankung. Studien haben belegt, dass eine Senkung von Plasmacholesterin das Risiko für kardiale Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit reduziert (28).
Zur Erniedrigung des Plasmacholesterins werden verschiedene Therapieprinzipien verfolgt. Hierzu zählt die Hemmung der Cholesterinsynthese mit Statinen, eine Hemmung der Cholesterin- und Gallensäureresorption im Darm durch Anionenaustauscher oder eine chirurgische Intervention am Dünndarm.
Wesentliche Mechanismen der Cholesterinhomöostase sind die zelluläre De-novo-Synthese dieses Sterols, die enterale Cholesterinresorption und die biliäre Exkretion in Form von Cholesterin und Gallensäuren. Die Komponenten dieses komplexen Systems unterliegen einer präzisen Regulation. In den letzten Jahren wurden eini-
ge Mechanismen des Cholesterintransports mit bedeutendem Einfluss auf die Cholesterinhomöostase erstmalig beschrieben (Tabelle).
„Nieman-Pick C1 like 1 protein“
Cholesterin aus Nahrung und Galle wird im Dünndarm resorbiert. Der Mechanismus dieser Aufnahme war auf molekularer Ebene bis vor kurzem unbekannt, obwohl er von großer physiologischer Relevanz ist (15).
Ezetimib ist ein neu entwickeltes Pharmakon, dass spezifisch die intestinale Resorption von Cholesterin durch Enterozyten hemmt und die Identifikation des ersten Cholesterintransporters im Darm vereinfacht (29). Das „Niemann-Pick C1 Like 1 Protein“ (NPC1L1) wird auf der apikalen Oberfläche der Enterozyten exprimiert und scheint eine wichtige Rolle bei der
intestinalen Cholesterinresorption einzunehmen (3) (Grafik 1). Wird das NPC1L1-Protein bei Mäusen durch genetische Manipulation ausgeschaltet (NPC1L1-Knockout), ist die intestinale Resorption von Cholesterin aus der Nahrung im Vergleich zu Kontrolltieren stark vermindert.
Der Cholesterinresorptionshemmstoff Ezetimib hemmt die Cholesterinresorption bei Kontrolltieren, hat aber keinen Effekt auf die Cholesterinaufnahme bei NPC1L1-defizienten Mäusen. Diese Ergebnisse erlauben die Schlussfolgerung, dass Ezetimib NPC1L1 hemmt und hierdurch die
intestinale Cholesterinresorption vermindert.
Inwieweit sich diese tierexperimentellen Befunde auf den Menschen übertragen lassen, ist nicht abschließend geklärt. NPC1L1 wird beim Menschen im Dünndarm und in der
Leber exprimiert (3). Ob dieses Protein auch beim Menschen eine vergleichbare Funktion in der Cholesterinhomöostase hat wie beim Tier, müssen künftige Studien zeigen. Dennoch erscheint es wahrscheinlich, dass das NPC1L1-Protein auch beim Menschen die Cholesterinresorption im Dünndarm vermittelt. Ein deutlicher Hinweis hierauf ist die in klinischen Studien belegte Senkung des Gesamt- und LDL-Cholesterins um etwa 18 Prozent während einer Therapie mit Ezetimib (5). Studien mit Ezetimib zur Beeinflussung von klinischen Endpunkten (beispielsweise Myokardinfarkt) wurden bisher noch nicht veröffentlicht.
„ATP binding cassette transporter A1“
Das Gesamtcholesterin im Plasma kann in das atherogene Low-Density-Lipoprotein- (LDL-) und das protektive High-Density-Lipoprotein- (HDL-) Cholesterin differenziert werden. Ein hoher HDL-Spiegel wirkt hinsichtlich der KHK protektiv; niedriges HDL erhöht das Risiko. Wahrscheinlich reguliert das Protein „ATP binding cassette transporter A1“ (ABCA1) den HDL-Spiegel im Plasma und beeinflusst somit die Arteriosklerose (Grafik 2).
ABCA1 ist in der Plasmamembran lokalisiert. Das Molekül vermittelt den Ausstrom von Cholesterin und von Phospholipiden beispielsweise aus Makrophagen. Diese Lipide werden von ABCA1 auf Apolipoprotein A-I übertragen. Dies ist das dominierende Apolipoprotein von HDL (9, 10). Eine cholesterinreiche Ernährung erhöht die ABCA1-Expression (32).
Die Wirkung von ABCA1 auf den HDL-Spiegel im Plasma wurde in Tierexperimenten demonstriert: Mäuse mit einem inaktivierten ABCA1-Gen haben eine ABCA1-Protein-Defizienz und fast kein HDL im Plasma (20), wohingegen bei transgenen Tieren mit einer induzierten hohen Expression von ABCA1 die Konzentration von HDL-Cholesterin hoch ist (25, 26). Auch atherosklerose-protektive Effekte von ABCA1 wurden bei Nagetieren gefunden; bei ABCA1-Überexpression ist die Arteriosklerose reduziert (26). Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass ABCA1 eine antiatherogene Wirkung besitzt, die auf einer Stimulation des ABCA1-vermittelten zellulären Cholesterinausstroms beruht.
Hieraus kann gefolgert werden, dass ABCA1 den zellulären Cholesterin-Ausstrom vermittelt, die Höhe des HDL-Plasmaspiegels reguliert und die Arteriosklerose wesentlich beeinflusst (Grafik 2).
HDL-Rezeptor „scavenger receptor class B type I“
Die HDL-assoziierten Cholesterinester (HDL CE) können selektiv aus dem Plasma von der Leber aufgenommen und somit der biliären Exkretion zugeführt werden (11, 23). Diese zelluläre Lipidaufnahme wird durch den HDL-Rezeptor „scavenger receptor class B type I“ (SR-BI) vermittelt (1). Bei diesem Stoffwechselweg werden Lipide selektiv und somit unabhängig von der Aufnahme des ganzen HDL-Lipoprotein-Partikels internalisiert. Dieser Prozess leistet einen wesentlichen Beitrag zum Cholesterinrücktransport zur Leber (Grafik 2). SR-BI ist ein Rezeptor der Leberzelle, an den HDL bindet (1). Dieses Molekül vermittelt die selektive HDL-CE-Aufnahme. Die Expression von SR-BI kann beispielsweise durch Cholesterin, Hormone und Pharmaka reguliert werden.
SR-BI-defiziente genetisch manipulierte Mäuse haben ein erhöhtes HDL-Cholesterin im Plasma und eine verminderte selektive HDL-CE-Aufnahme in der Leber (22, 30). Mäuse, die SR-BI in der Leber überexprimieren, weisen ein erniedrigtes HDL-Cholesterin im Plasma, eine gesteigerte hepatische CE-Aufnahme und eine vermehrte biliäre Cholesterinausscheidung auf (16, 33). Dies belegt, dass der HDL-Rezeptor SR-BI – zumindest bei Mäusen – eine zentrale metabolische Funktion bei der HDL-Cholesterinaufnahme aus dem Plasma hat. Weiterhin bestimmt dieses Protein die Höhe des HDL-Spiegels und damit die Rate des Cholesterinrücktransports zur Leber (Grafik 2). Eine Überexpression von SR-BI in der Leber vermindert die Arteriosklerose in Mausmodellen (4, 17). Ein inaktiviertes SR-BI-Gen beschleunigt die Arteriosklerose bei Mäusen (13). Diese Experimente lassen den Schluss zu, dass SR-BI zumindest bei Mäusen eine Schutzfunktion in der Atherogenese besitzt.
Auch beim Menschen hat SR-BI offensichtlich eine Funktion in der Cholesterinhomöostase. Beim Menschen sind verschiedene Varianten des SR-BI-Gens mit differierenden HDL-Spiegeln vergesellschaftet (2, 12). Polymorphismen im SR-BI-Gen könnten somit die Höhe des HDL-Plasmaspiegels mitbestimmen. Trotz dieser Beobachtungen kann die Bedeutung von SR-BI in der Physiologie und Pathophysiologie des Lipoproteinstoffwechsels sowie in der Atherogenese beim Menschen derzeit nicht abschließend beurteilt werden. In Analogie zu den Tierversuchen kann die Hypothese formuliert werden, dass SR-BI auch beim Menschen eine wichtige Rolle im Lipoproteinstoffwechsel und in der Atherogenese spielt.
„ATP-binding cassette transporter G5 und G8“
Die Sitosterolämie (auch als Phytosterolämie bezeichnet) ist eine sehr seltene autosomal rezessiv vererbte Erkrankung der Sterolhomöostase (8). Es besteht ein hohes Risiko der vorzeitigen Arteriosklerose und der koronaren Herzkrankheit.
Bei Patienten mit einer Sitosterolämie konnten kürzlich Mutationen in den Genen von „ATP-bindung cassette transporter G5 und G8“ (ABCG5 und ABCG8, auch als Sterolin-1 und Sterolin-2 bezeichnet) nachgewiesen werden (7, 18). ABCG5 und ABCG8 werden apikal in der Leber und im Dünndarm als Heterodimere exprimiert (21).
Untersuchungen an Patienten mit Sitosterolämie und experimentelle Studien zeigten, dass ABCG5 und ABCG8 die Sterolsekretion von der Leber in die Galle beziehungsweise in den Darm vermitteln (Grafik 3) (14). Weiterhin steigern diese Transportmoleküle den Ausstrom von Nahrungssterolen aus den Enterozyten ins Darmlumen. ABCG5 und ABCG8 begrenzen die Sterolaufnahme aus dem Darm in den Organismus. Mutationen in den Genen von ABCG5 und ABCG8 begünstigen im Gegensatz hierzu eine Sterolakkumulation im Organismus (14). Die Relevanz dieser Proteine in der Homöostase von Cholesterin und von pflanzlichen Sterolen wurde in Tiermodellen deutlich. Mäuse mit einer fehlenden Expression von ABCG5 und ABCG8 haben eine erhöhte intestinale Resorption von Pflanzensterolen aus der Nahrung, eine verminderte Sterolexkretion über die Galle und eine erhöhte Sitosterolkonzentration im Plasma (34).
Bei Mäusen, die ABCG5 und ABCG8 in Leber und Darm überexprimieren, wird die Sterolausscheidung in die Galle stimuliert und die intestinale Cholesterinresorption vermindert (35). Diese Untersuchungen bestätigen die physiologische Funktion von ABCG5 und ABCG8 in der intestinalen Sterolhomöostase. ABCG5 und ABCG8 begrenzen die Konzentration von pflanzlichen Sterolen im Organismus (Grafik 3). Mutationen in den Genen von ABCG5 und ABCG8 können hingegen zu einer Sterol- beziehungsweise Cholesterinakkumulation führen. Eine frühe Manifestation der Arteriosklerose ist typisch für Patienten mit Sitosterolämie (8, 14). Wahrscheinlich ist die Akkumulation von Sterolen im Plasma bei dieser Erkrankung die Ursache für die beschleunigte Gefäßerkrankung.
Interventionsmöglichkeiten beim Cholesterinstoffwechsel
Zur Intervention bei Patienten mit Arteriosklerose gibt es derzeit (noch) keine Strategie, deren Ziele die Proteine ABCA1, SR-BI, ABCG5 und ABCG8 sind. Künftige Studien am Menschen müssen zeigen, ob eine Prävention und/oder eine Regression der Arteriosklerose durch entsprechende Manipulationen erreicht werden kann. Es ist denkbar, dass ABCA1, SR-BI, ABCG5 und ABCG8 künftig Ziele für antiatherosklerotisch wirksame Pharmaka sind.
Bedeutsam für die Cholesterinhomöostase ist die intestinale Resorption dieses Sterols. NPC1L1 ist nach derzeitigem Wissen ein Schlüsselprotein für die Cholesterinresorption. Die Funktion dieses Proteins kann vermutlich durch Ezetimib gehemmt werden. Dieser Wirkstoff senkt ebenfalls die Resorption von Phytosterolen, wie beispielsweise Sitosterol, aus dem Darmlumen und kann zur Behandlung der Sitosterolämie verwendet werden. Diese Entdeckung ist ein wichtiger Beitrag zum besseren Verständnis der Cholesterinhomöostase und zur Prävention und Therapie der Arteriosklerose. Es ist zu erwarten, dass weitere Hemmstoffe der intestinalen Cholesterinresorption entwickelt werden.

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskript eingereicht: 4. 12. 2003, revidierte Fassung angenommen: 20. 9. 2004

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 516–519 [Heft 8]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0805 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Franz Rinninger
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Zentrum für Innere Medizin
Martinistraße 52
20246 Hamburg
E-Mail: Rinninger@uke.uni-hamburg.de
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