ArchivRechercheRetransplantation von kryokonserviertem ovariellen Gewebe
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Einleitung: Moderne Behandlungen von malignen Erkrankungen haben die Überlebensrate der Krebspatienten deutlich erhöht, führen jedoch häufig zu Sterilität. Eine vielversprechende Möglichkeit für Frauen ist die Kryokonservierung von Ovarialgewebe mit anschließender Retransplantation nach überstandener rezidivfreier Krebserkrankung. Die Autoren berichten von der ersten Retransplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe in Deutschland.
Methoden: Direkt nach Diagnosestellung eines Analkarzinoms bei einer 28-jährigen Frau wurde laparoskopisch Ovarialgewebe entnommen und tiefgefroren. Im Anschluss erhielt die Patientin eine kombinierte Radiochemotherapie mit der Folge einer iatrogenen Ovarialinsuffizienz mit einem Inhibin-B-Serumspiegel von unter 10 ng/L. Die Patientin ist seit 2,5 Jahren rezidivfrei und erhielt eine orthotope Retranplantation des kryokonservierten Ovarialgewebes.
Ergebnisse: Fünf Monate später kam es zu einem Anstieg von Estradiol von unter 20 pg/mL auf einen Wert von
436 pg/mL. Ultrasonografisch konnten drei Follikel an der Beckenwand dargestellt werden. Schließlich berichtete die Patientin über ihre erste spontane Hormonentzugsblutung. Die endokrine Aktivität des transplantierten kryokonservierten Gewebes beweist dessen Überleben und die Entwicklungsfähigkeit.
Diskussion: Die Dokumentation des Zyklus und ein geplanter Geschlechtsverkehr sollen zu einer Schwangerschaft führen. Die hier vorgestellten Ergebnisse der ersten in Deutschland durchgeführten Kryokonservierung von Ovarialgewebe mit anschließender Retransplantation zeigen, dass es technisch möglich ist, die Ovarfunktion von Krebspatientinnen wieder herzustellen.
Dtsch Arztebl 2008; 105(15): 274–8
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0274
Schlüsselwörter: Fertilitätsprotektion, ovarielles Gewebe, Kryokonservierung, Transplantation, Krebserkrankung
LNSLNS Erster Eingriff in Deutschland

Aggressive Chemotherapie und Radiotherapie im Rahmen der Behandlung einer malignen Erkrankung führen häufig zu einem Verlust der Gonadenfunktion. Unter der nachfolgenden Sterilität leiden sehr viele Patientinnen. Cyclophosphamid ist die Substanz, die bei ihrer Anwendung mit einer hohen Wahrscheinlichkeit einen Verlust der Ovarialfunktion verursacht, ebenso wie die Radiotherapie mit einer Dosis von über 8 Gy (1). In den letzten Jahren wurden einige Strategien entwickelt, um diesen Patientinnen zu genetisch eigenen Kindern zu verhelfen. Bei ausschließlicher Radiotherapie besteht die Möglichkeit, die Ovarien aus dem Bestrahlungsgebiet zu verlagern. Kann die Chemotherapie zeitlich verschoben werden, ist es möglich, eine ovarielle Stimulationsbehandlung durchzuführen und Eizellen zu gewinnen, die dann entweder befruchtet oder unbefruchtet eingefroren werden können (2, 3). Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe ist möglich, wenn die Chemotherapie nicht verschiebbar ist. Die Vorteile in der Kryokonservierung von Ovarialgewebe liegen darin, dass sie sofort ohne vorherige Stimulation durchgeführt werden kann und dass bereits in kleinen Biopsien 500 bis 1 000 Primordialfollikel vorhanden sind (3).

Prinzipiell gibt es drei Verfahren, wie später von diesem Gewebe ausgehend eine Schwangerschaft erreicht werden kann. Beim ersten reifen Eizellen in vitro und es folgt die In-vitro-Fertilisation (IVF). Dies ist bis heute aus technischen Gründen mit menschlichem Ovarialgewebe nicht erfolgreich (4). Eine weitere Methode ist die Xenotransplantation des Gewebes in immundefiziente Tiere, zum Beispiel SCID-Mäuse („severe immunodeficiency mice“). Die Reifung von Follikeln in der SCID-Maus ist möglich, derart generierte reife Eizellen wurden jedoch noch nicht auf den Menschen transferiert (69). Das einzige Verfahren, das bisher erfolgreich war, ist die Retransplantation des Ovarialgewebes in die Patientin. Eine Übersichtsarbeit von Donnez et al. stellt die verschiedenen Optionen der autologen Transplantation von kryokonserviertem Gewebe dar (3). Inzwischen sind drei Geburten nach Retransplantation von kryokonserviertem ovariellem Gewebe dokumentiert (10, 11, 12), ebenso wie zwei weitere Schwangerschaften, die jedoch beide in einem Abort endeten (13, 14). Fünf weitere Schwangerschaften sind nach Transplantation von frischem ovariellem Gewebe zwischen eineiigen Zwillingen beschrieben (15).

Die Autoren stellen mit dieser Arbeit die erste Retransplantation von kryokonserviertem ovariellen Gewebe zur Erfüllung des Kinderwunsches in Deutschland vor.

Methoden
Im Jahr 2004 wurde bei der damals 28-jährigen Patientin ein linsengroßes invasives Analkarzinom diagnostiziert. Eine endoskopische Biopsie sicherte die Erkrankung histologisch. Die gynäkologische Anamnese war bis dahin unauffällig. Die Patientin berichtete über regelmäßige Zyklen von circa 28 Tagen Dauer. Die organerhaltende Behandlung des Analkarzinoms erfolgte entsprechend der Leitlinie (AWMF-Leitlinien-Register; 32/020) in Form einer Radiochemotherapie. Die Patientin erhielt zwei Kurse Chemotherapie mit Mitomycin C und 5-Fluoruracil und eine primär kurative, perkutane, kleinvolumige Strahlentherapie der Tumorregion bis 59,4 Gy sowie des pelvinen und inguinalen Lymphabflussgebietes bis 50,4 Gy jeweils im Referenzpunkt (6/15-MV-Photonen; 15/21-MeV-Elektronen; Einzeldosis 1,8 Gy; computergestützte Mehrfelderbestrahlungstechnik mit individueller Feldkollimation [computertomografisch basierte tumorbezogene Bestrahlungsfeldabgrenzung]). Die Behandlung wurde von der Patientin gut vertragen, und sie ist seither rezidivfrei. Im Anschluss litt die Patientin an einer Amenorrhö. Laborchemisch zeigten sich eine Hypergonadotropinämie als Zeichen der primären Ovarialinsuffizienz sowie niedrige Estradiolserumspiegel und Inhibin-B-Serumspiegel (< 10ng/L). Es erfolgte eine zyklische hormonelle Substitution mit Estradiolvalerat und Levonorgestrel über zwei Jahre. Darunter kam es zu regelmäßigen Hormonentzugsblutungen. Nach Absetzen der hormonellen Substitution trat erneut eine Amenorrhö auf.

Vor der Retransplantation wurde über zwei Wochen humanes Menopausengonadotropin (HMG, 225 IU/ Tag) appliziert. Dies führte zu keinem Estradiol-Anstieg und keinem sonografisch nachweisbaren Follikelwachstum.

Entnahme von Ovarialgewebe
Vor der Radiochemotherapie wurden mittels Laparoskopie circa zwei Drittel der Ovarrinde des rechten Ovars entnommen. In einer histologischen Referenzprobe konnten zahlreiche Primordial- und Primärfollikel gefunden werden (Abbildung 1).

Kryokonservierung
Die Biopsate wurden in circa 1 x 2 x 1 mm große Stücke zerteilt und in Stufen von 0,25 M aufsteigend in 1,5 M DMSO(Dimethylsulfoxid)/Propandiol-Lösung äquilibriert. Die Ovarialgewebestücke verblieben dann jeweils für 7 min in den einzelnen Lösungen sowie für 30 min in der 1,5 M Lösung. Das Gewebe wurde schließlich in Standardkryogefäßen und im offenen Einfriersystem, welches eine Selbstkristallisationsauslösung ermöglicht, eingefroren und später in einem handwarmen Wasserbad wieder aufgetaut. Die Gewebestücke wurden in umgekehrter Reihenfolge vom Gefrierschutzmittel unter Zusatz von 0,25 M Saccharose befreit und dann bis zur Transplantation für 60 min im Medium kultiviert (16).

Retransplantation
Laparoskopisch wurde nach bipolarer Vorkoagulation das Peritoneum im Bereich des Ligamentum latum unterhalb der rechten Tube und ventral des Ligamentum ovarii proprium auf circa 1 cm eröffnet und stumpf eine etwa 1,5 cm tiefe Tasche präpariert. In diese Tasche legten die Operateure 6 circa 1 bis 2 mm große, aufgetaute Ovarstücke (Abbildung 2) und verschlossen die Tasche mit einem Vicrylfaden. Das Ovartransplantat ließ sich von ventral durch das Peritoneum deutlich darstellen. Weitere Ovarstücke wurden im Bereich der rechten Beckenwand ventral des rechten Ureters in einer zweiten, gleichermaßen präparierten Tasche platziert (Abbildung 3).

Hormonbestimmungen
Die Hormone wurden mittels Immunoassays bestimmt. Inhibin B bestimmte man mit einem dimeren, Inhibin-B-spezifischen Elisa.

Ergebnisse
Die laparoskopische Retransplantation verlief komplikationslos. Postoperativ führten die behandelnden Ärzte die zuvor begonnene HMG-Gabe in gleicher Dosierung über weitere 7 Tage fort. Beginnend mit dem Tag vor der Transplantation wurde der Verlauf von FSH, LH, Estradiol und Progesteron mittels serieller Blutentnahmen dokumentiert (Grafik). Während die FSH- und LH-Spiegel vor der Retransplantation sehr hoch und die Estradiolspiegel entsprechend niedrig waren, zeigten sich nach circa zweieinhalb Monaten ein Abfall der Gonadotropine sowie nach vier Monaten ein Anstieg von Estradiol bis auf 155 pg/mL und ein erneuter Anstieg von Estradiol nach weiteren vier Wochen auf 436 pg/mL. Es waren ein großer sowie zwei kleine Follikel sonografisch im Bereich des transplantierten Gewebes darstellbar (Abbildung 4). Die Endometriumdicke lag bei 6 mm. Progesteron stieg auf den Wert von 2,1 ng/mL an. In der Folge berichtete die Patientin über ihre erste spontane Menstruationsblutung nach der Retransplantation.

Diskussion
Die Fortschritte in der assistierten Reproduktionstechnologie lassen die Erhaltung der Fertilität für Patientinnen, die gefährdet sind, diese wegen zytotoxischer Behandlung, vorzeitiger Menopause oder operativer Kastration zu verlieren, realistisch werden (3). Generell sollten heute fertilitätserhaltende Maßnahmen jungen Patientinnen, die vor einer Chemo- oder Radiotherapie stehen, angeboten werden. Die Überlebensraten bei den einzelnen Krebserkrankungen sind gestiegen, und die Patientinnen haben ein Recht auf die mögliche spätere Erfüllung des Kinderwunsches. Eine fertilitätserhaltende Maßnahme ist die Kryokonservierung von Ovarialgewebe mit anschließender Retransplantation.

Die Autoren berichten über die erste Transplantation von ovariellem Gewebe nach Kryokonservierung in Deutschland bei einer Patientin mit einem zweieinhalb Jahre rezidivfreien Intervall nach Radiochemotherapie eines Analkarzinoms. Die Kryokonservierung erfolgte nach dem sogenannten „langsamen Einfrierverfahren“, was nach dem heutigen Wissenstand die beste Option darstellt (18, 19). Sowohl Donnez als auch Meirow sind bei ihren publizierten Fallberichten nach dieser Methode verfahren (10, 11). Bevor die Autoren das Verfahren am Menschen anwenden konnten, validierten sie in einer Reihe von Tierversuchen die verwendete Einfriertechnik und die Transplantation. In einem Vitalitätstest, in denen tote von lebenden Follikeln sehr gut unterschieden werden konnten, zeigte sich eine Überlebensrate der Follikel von über 80 % (8).

Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe funktioniert sehr gut, schwieriger ist, wie aus diesen Eizellen später eine Schwangerschaft erfolgen kann. Nur die Retransplantation des kryokonservierten Ovarialgewebes hat bisher zu drei Geburten geführt. Auch ein weiteres Ziel, die Wiederherstellung der Gonadenfunktion zur Verbesserung der Lebensqualität der Patientinnen durch eine adäquate endogene Hormonversorgung, kann durch die Retransplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe, zumindest über einen längeren Zeitraum, erreicht werden (10).

Unterschiedlich betrachten die verschiedenen Arbeitsgruppen die Vorgehensweise bei der Retransplantation: Soll ein orthotoper oder heterotoper Transplantationsort gewählt werden, beziehungsweise soll eine eventuelle Stimulation mit Gonadotropinen oder sogar die Suppression der Gonadotropine durch Gabe von Gonadotropin-Releasinghormon Analoga (GnRH-a) erzielt werden (3)? Die Transplantation in die Nähe der ursprünglichen Lage des Ovarialgewebes scheint dabei von Vorteil zu sein (3). Dies ermöglicht vor allem auch eine gute visuelle Kontrolle des Gewebes am für die Vaginalsonografie gut zugänglichen Transplantationsort. Dementsprechend haben sich die Autoren für eine Transplantation des Gewebes in Peritonealtaschen nahe dem Ovar entschieden, auch weil die Transplantation in diesem Bereich eine spontane Schwangerschaft ermöglichen könnte (10). Eine Anastomosierung der kleinen Gewebestreifen an Gefäße ist nicht möglich, aber auch nicht notwendig, weil Ovarialgewebe in einer Größe von circa 1 mm Durchmesser die Transplantation sehr gut überleben kann (20).

Das vaginale Ultraschallbild mit dem transplantierten Gewebe zeigte in der Folge antrale Follikel mit einem Durchmesser des größten Follikels von 15,6 mm. Die Entwicklung der sonografisch dargestellten antralen Follikel kann nur aus Primordial- beziehungsweise Primärfollikeln stattgefunden haben, weil nur diese den Einfrier- und Auftauprozess sowie die Folgen der Ischämie und Hypoxie unmittelbar nach der Transplantation überleben (3, 22). Die Reifungs- und Wachstumsphase von Primärfollikeln bis zum antralen Follikel dauert circa 85 Tage, die von Primordialfollikeln noch länger (21). Dies entspricht auch weitgehend der in diesem Fall beobachteten Dauer von etwa drei Monaten bis zum ersten Estradiolanstieg und von circa fünf Monaten bis zur ersten Ovulation.

Bezüglich der medikamentösen Beeinflussung der Entwicklung des transplantierten Gewebes haben die Autoren sich für eine Unterstützung der Neovaskularisierung durch Gabe von Gonadotropinen entschieden. Gonadotropine können die Neovaskularisierung fördern (9, 23). Eine Langzeitstimulation mit Gonadotropinen nach Transplantation von Ovarialgewebe im Tierversuch führte dagegen zu einem vorzeitigen Verlust der Primordialfollikel (9) und wurde daher nicht durchgeführt. Die Gabe von GnRH-a zum Transplantationszeitpunkt, wie von Donnez et al. diskutiert, können die Autoren nicht unterstützen. Ihre eigenen Untersuchungen haben gezeigt, dass die Gabe von GnRH-a keinen Vorteil bezüglich des Überlebens der Primordialfollikel zeigt (7). Sie haben daher auf die Gabe von GnRH-a verzichtet.

Eine weitere Gefahr ist die Reinduktion der Tumorerkrankung durch ein prinzipiell mögliches Wiedereinschleppen von Tumorzellen in den Organismus durch das transplantierte Gewebe. Dieses Risiko scheint bei Patientinnen mit Leukämien und Lymphomen generell höher zu sein, als bei Frauen mit soliden Tumoren, insbesondere solchen, die weniger zur Metastasierung neigen, wie im Fall der hier vorgestellten Patientin mit einem Analkarzinom (24). Die hier vorgestellte Patientin empfand die Retransplantation subjektiv als äußerst positiv. Auf ihren eigenen Wunsch erfolgte dann eine engmaschige Hormonkontrolle mit zeitlicher Empfehlung zum Verkehr zum Ovulationszeitpunkt.

In Deutschland werden pro Jahr zurzeit circa 100 Ovarialgewebeproben eingefroren. Vielen Patientinnen ist diese Möglichkeit nicht bekannt. Durch verstärkte Aufklärungsarbeit sollen alle Patientinnen mit einer malignen Erkrankung auf die Möglichkeiten des Ovarschutzes vor einer zytotoxischen Behandlung hingewiesen werden (25). Hilfe für Patientinnen und Ärztinnen/Ärzte bietet hierbei auch das 2006 in Deutschland von Mitgliedern universitärer Frauenkliniken gegründete Netzwerk Fertiprotekt, das sich mit der Fertilitätsprotektion bei Krebspatientinnen beschäftigt (www.fertiprotekt.de). Die erste Retransplantation von Ovarialgewebe zur Erfüllung des Kinderwunsches in Deutschland zeigte mit dem Nachweis der hormonellen Aktivität des transplantierten kryokonservierten Gewebes einen Erfolg. Die Möglichkeit der Kryokonservierung von Ovarialgewebe zum Fertilitätserhalt bei Malignompatientinnen hat somit die Grenze von einem rein experimentellen Ansatz hin zu einer realistischen Chance für die Patientinnen, nach behandlungsbedingter Sterilität wieder fertil werden zu können, überschritten.

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 18. 10. 2007, revidierte Fassung angenommen: 10. 01. 2008

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. rer.nat. Ralf Dittrich
Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen
Universitätsstraße 21-23
91054 Erlangen
Email: ralf.dittrich@uk-erlangen.de

Summary
First Retransplantation of Cryopreserved Ovarian Tissue Following Cancer Therapy in Germany
Introduction: New anticancer treatments have increased survival rates for cancer patients but often at the cost of sterility. One way of preserving fertility in these patients is the use of cryopreservation of ovarian tissue with subsequent retransplantation following a period of recurrence-free survival. We report the follow-up of the first case of retransplantation of ovarian tissue in Germany. Methods: Immediately following the diagnosis of anal cancer, ovarian tissue was removed laparoscopically, and cryopreserved. The patient was then treated with combined radiochemotherapy, which resulted in iatrogenic premature ovarian failure, and was associated with inhibin B serum levels lower than 10 ng/L. After the 2.5 year period of cancer remission, the cryopreserved ovarian tissue was retransplanted orthotopically. Results: Five months later estradiol serum levels had risen from lower than 20 pg/mL to 436 pg/mL. Three ovarian follicles were detected ultrasonographically in the pelvic side wall. Finally the patient reported her first menstruation after the intervention. The endocrine activity of the transplanted cryopreserved tissue has demonstrated viability, and the ability to develop. Discussion: Cycle monitoring and timed intercourse should now help to acheive conception. These first results from Germany for retransplantation of cryopreserved ovarian tissue clearly show its potential for preserving fertility. Dtsch Arztebl 2008; 105(15): 274–8 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0274
Key words: fertility protection, ovarian tissue, cryopreservation, transplantation, cancer

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
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Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen: PD Dr. rer.nat. Dittrich,
PD Dr. med. Mueller, Dr. med. Binder, Dr. med. Oppelt, Dr. med. Renner,
Dr. med. Goecke, Inge Hoffmann, Prof. Dr. med. Beckmann
1. Beckmann MW, Binder H, Dittrich R et al.: Fertility preservations of patients at risk in german reproductive university centres – a concept paper. Geburtsh Frauenheilk 2006; 66: 241–51.
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