ArchivRechercheArzneimitteltherapie: Mehr Rücksicht auf das Geschlecht

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Arzneimitteltherapie: Mehr Rücksicht auf das Geschlecht

Dtsch Arztebl 2010; 107(36): A-1682 / B-1495 / C-1475

Regitz-Zagrosek, Vera

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Foto: Eberhard Hahne
Foto: Eberhard Hahne

Häufig gebrauchte Arzneimittel wirken bei Frauen und Männern unterschiedlich. Eine zielgruppenorientierte Therapie vermindert deshalb nicht nur die Arzneimittelrisiken, sondern schont auch die knappen Ressourcen des Gesundheitssystems.

Vieles über die geschlechtsspezifischen Verlaufsformen von häufigen Krankheiten sowie die unterschiedliche Wirkung von Arzneimitteln bei Frauen und Männern ist lange bekannt, hat aber bislang kaum Eingang in die praktische Medizin gefunden (1, 2).

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Infarkte treffen in der Regel Frauen zehn Jahre später als Männer. Schlaganfälle töten häufiger Frauen als Männer und in zunehmend jüngerem Alter. Angina pectoris, akute Koronarsyndrome und Infarkte bei offenen Kranzarterien sind bei Frauen häufiger als bei Männern (3). Viele Nierenerkrankungen verlaufen bei Männern schwerer als bei Frauen (4), Depression und Osteoporose werden bei Männern häufig vernachlässigt. Brustkrebspräventionsprogramme sind bei Frauen erfolgreich, Vorsorgeuntersuchungen für Prostatakrebs hingegen sind bei Männern wenig populär. Diabetes mellitus stellt eine relativ größere Risikosteigerung für koronare Herzerkrankungen bei Frauen als bei Männern dar. Am plötzlichen Herztod bei koronaren Herzerkrankungen sterben ganz überwiegend Männer; Arrhythmien bei Verlängerung der QT-Zeit, erblich oder arzneimittelbedingt, treffen aber vor allem Frauen.

Geschlechterunterschiede sind für viele Substanzen nachgewiesen (58). So führte bei Herzinsuffizienz die Gabe von Digitalis zu einer Übersterblichkeit der Frauen im Vergleich zur placebobehandelten Gruppe (9). Die Gabe von ACE-Hemmern führte in den ersten großen Studien CONSENSUS und SAVE nur bei Männern zu einer signifikanten Mortalitätsreduktion, nicht aber in der relativ kleinen Gruppe der Frauen. ACE-Hemmer waren in der australischen Blutdruckstudie nur bei Männern den Diuretika in der Risikoreduktion überlegen, nicht bei Frauen (10). Allerdings brachten sie in HOPE und AIRE und vielen anderen Studien auch den Frauen einen signifikanten Nutzen, so dass sie bei beiden Geschlechtern eingesetzt werden sollen. Von ACE-Hemmern induzierte Nebenwirkungen wie Reizhusten sind häufiger bei Frauen. Auch antiarrhythmikainduzierte Nebenwirkungen sind eindeutig bei Frauen öfter präsent als bei Männern (11). Arzneimittel, die zu einer Verlängerung der QT-Zeit führen, resultieren bei Frauen häufiger als bei Männern in malignen Arrhythmien (12). Zu den die QT-Zeit verlängernden Substanzen gehören neben vielen Antiarrhythmika auch gastrointestinal wirksame Arzneimittel, Antibiotika, Antimalariamittel, Opioidantagonisten, Antiinfektiva, Antipsychotika. Überraschend war die Feststellung, dass auch Aspirin bei beiden Geschlechtern unterschiedlich wirkt. Es reduziert die Zahl der ersten Myokardinfarkte bei Männern und die Zahl der ersten Schlaganfälle bei Frauen (13).

Frauen: mehr Nebenwirkungen

Frauen und Männer reagieren unterschiedlich auf Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer. In der Regel haben Frauen mehr Blutungskomplikationen. Dies gilt für die Therapie mit den verbreiteten Coumarinen (14) und für die Therapie mit den modernen GP-IIb/IIIa-Antagonisten (15) und mag häufig mit relativen Überdosierungen zusammenhängen.

Frauen werden in Deutschland bei gleicher Diagnose, Risikokonstellation und Alter in Bezug auf koronare Herzerkrankungen und Hypertonie deutlich weniger intensiv behandelt als Männer. In klinischen Studien sind Frauen unterrepräsentiert; geschlechtsdifferenzierte Dosierungsangaben bei Medikamenten fehlen. Fotos: ddp, Fotolia
Frauen werden in Deutschland bei gleicher Diagnose, Risikokonstellation und Alter in Bezug auf koronare Herzerkrankungen und Hypertonie deutlich weniger intensiv behandelt als Männer. In klinischen Studien sind Frauen unterrepräsentiert; geschlechtsdifferenzierte Dosierungsangaben bei Medikamenten fehlen. Fotos: ddp, Fotolia

Insgesamt sind Arzneimittelnebenwirkungen bei Frauen etwa 1,5-mal häufiger als bei Männern. Die Briten haben dies anhand einer Studie an mehr als 500 000 Frauen und Männern belegt (16). Möglicherweise ist das unterschwellige Wissen um häufigere Arzneimittelnebenwirkungen bei Frauen einer der Gründe dafür, dass Frauen in Deutschland bei gleicher Diagnose, Risikokonstellation und Alter in Bezug auf koronare Herzerkrankungen und Hypertonie deutlich weniger intensiv behandelt werden als Männer (17).

Arzneimittel unterdosiert

Immer noch sind große Teile der Bevölkerung in Bezug auf ihre kardiovaskulären Risikofaktoren unzureichend behandelt. Bluthochdruck ist nicht ausreichend eingestellt. Blutzucker und Blutfette sind nicht adäquat gesenkt. Untersucht man die Herzinsuffizienztherapie näher, so findet man bei beiden Geschlechtern, häufiger aber bei Frauen, eine Untertherapie in Form der Unterdosierung wichtiger Arzneimittel. Gründe dafür mögen sein, dass wichtige Therapieprinzipien in Megatrials etabliert wurden. Dabei wurden Studien durchgeführt, die zwar eine Verbesserung der Mortalität zeigten, aber in ihren Einschlusskriterien hochselektiv waren. So erfüllten nur 13 Prozent der im Euro Heart Failure Survey wegen Herzinsuffizienz hospitalisierten Patienten die Einschlusskriterien für die großen randomisierten Studien zur Behandlung der Herzinsuffizienz (18). Unter diesen 13 Prozent waren nur 25 Prozent Frauen.

Wahrscheinlich wäre eine bessere Versorgung durch eine zielgruppenorientierte Therapie zu erreichen, die Geschlecht, Alter und spezielle Komorbiditäten einbezieht. Insgesamt bewegt sich die Gesellschaft hin zu einer individualisierten genombasierten Therapie. Allerdings konnte eine solche Therapie bisher trotz langjähriger Anstrengungen nur für einige Arzneimittel etabliert werden. Der erste wirklich gangbare Schritt in diese Richtung könnte die Berücksichtigung des X-oder Y-chromosomalen Genoms, also des Geschlechts, sein.

Arzneimittelentwicklung im kardiovaskulären Bereich findet in der Regel an jungen, männlichen Mäusen statt. Das hat mehrere Gründe: Zum einen entwickeln die männlichen Mäuse bei kardiovaskulären Interventionen wie Myokardinfarkt oder Druckbelastung in der Regel einen schwereren Phänotyp, so dass sich leichter ein medikamentöser Effekt zeigen lässt. Zum anderen bieten die männlichen Mäuse homogenere Gruppen, da sie keinen Zyklus aufweisen. Schließlich ist es kosteneffektiv, die männlichen Tiere zu untersuchen und die weiblichen zur Zucht zu benutzen.

Vergleicht man jedoch ausnahmsweise männliche und weibliche Tiere, stellt man überraschende Unterschiede fest. So sterben in etwa 80 Prozent der transgenen Mauslinien, die eine Herzinsuffizienz entwickeln, bevorzugt die Männchen (2). Die Weibchen überleben. Nach Myokardinfarkt sterben in den meisten Mausstämmen nur 30 Prozent der weiblichen, aber 60 Prozent der männlichen Tiere.

Substanzen, die an männlichen Tieren entwickelt werden, müssen den Verlauf von Erkrankungen bei den weiblichen Tieren nicht beeinflussen. Bringt man diese nun als Arzneimittel in die Zulassung, so wird man den eigentlich günstigen Effekt an den männlichen Tieren oder Männern verwässern und bei den Frauen überwiegend Nebenwirkungen beobachten. Hinzu kommt: Da die weiblichen Tiere nicht untersucht wurden, kann man nicht feststellen, welche Intervention zu einer Verbesserung des Phänotyps bei weiblichen Tieren geführt hätte. Hier liegt ein enormes ungenutztes Potenzial in der Substanzentwicklung.

Zu wenig Frauen in Studien

Obwohl bekannt ist, dass es erhebliche Geschlechtsunterschiede in Bezug auf Bioverfügbarkeit, Verteilung, Metabolisierung und Elimination von Arzneimitteln gibt, sind Frauen in klinischen Studien unterrepräsentiert, und geschlechtsdifferenzierte Dosierungsangaben von Medikamenten fehlen. Über Jahre wurden in klinischen Studien zur Prüfung von neuen Arzneimitteln vorwiegend Männer mittleren Alters einbezogen, deren Ergebnisse noch die Grundlage für aktuelle Dosierungsrichtlinien darstellen.

Der weitgehende Ausschluss von Frauen aus biomedizinischer Forschung und klinischen Studien geht mit einem größeren Gefährdungspotenzial in der täglichen medizinischen Versorgung einher (19). Dieses Defizit muss behoben werden, um künftig geschlechtsspezifische Dosierungsempfehlungen bei Neuzulassungen und eine Anpassung bei bereits zugelassenen Medikamenten zu ermöglichen. Ebenso müssen geschlechtsdifferenzierte Arzneimittelunverträglichkeiten, Wechsel- und Nebenwirkungen systematisch erfasst werden.

In Europa werden jedoch geschlechtsdifferenzierende Daten zur Arzneimittelversorgung trotz eindeutiger gesetzlicher Vorgaben immer noch unzureichend erhoben (6, 20, 21). Deutsche und europäische gesetzliche Vorschriften verlangen dringend die Beachtung von Geschlechterunterschieden bei der Arzneimittelzulassung (2225). Ethikkommissionen und die Bundesoberbehörde dürfen einer klinischen Prüfung nicht zustimmen, wenn „der Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit eines Arzneimittels einschließlich einer unterschiedlichen Wirkungsweise bei Frauen und Männern“ nicht erbracht werden konnte.

Im Ergebnis sollte kein Arzneimittel die Hürde der deutschen arzneimittelrechtlichen Zulassung überwinden, ohne die Frage der geschlechtsbezogenen Wirksamkeit untersucht und beurteilt zu haben. Das muss nicht die Probandenzahlen verdoppeln. Häufig reichen präspezifizierte Trendrechnungen und Homogenitätsanalysen aus, um Gendereffekte auszuschließen. Sind sie vorhanden, ist es besser, sie gründlich zu analysieren.

Prozess des Umdenkens

Auch die Arzneimittelzulassung in den Vereinigten Staaten erfordert die Untersuchung der unterschiedlichen Wirkung von Arzneimitteln auf Frauen und Männer. Bereits Anfang der 90er Jahre setzte dort ein Prozess des Umdenkens ein – sowohl bei den National Institutes of Health als auch bei der Food and Drug Administration (FDA), die ihre Ablehnung aufgaben und die Einbeziehung von Frauen, selbst im gebärfähigen Alter, in klinische Prüfungen und eine geschlechtsbezogene Analyse der Arzneimittelwirkungen forderten (2628). Die FDA formulierte dazu in einer Richtlinie: „Die Patienten, die in eine klinische Studie eingeschlossen werden, sollten grundsätzlich die Gruppe repräsentieren, für die das Arzneimittel nach seiner Marktzulassung vorgesehen ist. Bei den meisten Arzneimitteln sollten deshalb beide Geschlechter eingeschlossen werden, und zwar in ausreichender Zahl, um signifikante geschlechtsspezifische Wirkunterschiede erkennen zu können.“ (28). Trotz dieser Vorgaben sind Frauen auch in den USA in klinischen Prüfungen von Arzneimitteln immer noch unterrepräsentiert (29).

In der Lehre berücksichtigen

Angesichts der neuen „Health Care Agenda“ von Präsident Barack Obama wird die Bedeutung der geschlechtsbezogenen Differenzierung auch für deutsche und europäische Pharmaunternehmen von zusätzlicher Bedeutung sein. Im Unterschied zur Regierung von George W. Bush sollen künftig die Arzneimittelkosten gesenkt werden, indem Medikamente aus anderen Industrieländern importiert werden und der Gebrauch von Generika gesteigert wird – auch durch ein Vorgehen gegen Arzneimittelfirmen, die den Marktzugang von Generika verhindern (30). Um dieses Marktpotenzial auszuschöpfen, müssen den US-amerikanischen Vorgaben entsprechende Arzneimittel zur Verfügung stehen. Das bedeutet, dass auch der Genderaspekt bei der Arzneimittelforschung und -zulassung gestärkt werden muss.

Abgesehen von rechtlichen und betriebswirtschaftlichen Erwägungen gibt es mittlerweile aber auch immer mehr Patientinnen und Patientenorganisationen, die nach geschlechtsdifferenzierter Medizin verlangen. Außerdem intensiviert die medizinische Fachwelt ihre Arbeit auf dem Gebiet der geschlechtsdifferenzierten Medizin. Die Deutsche Gesellschaft für Geschlechtsspezifische Medizin unterstützt beispielsweise zurzeit genderorientierte Qualitätszirkel und vergibt die Zusatzbezeichnung „Gendermedizin DGesGM“.

Noch enthält das Medizinstudium in Europa in der Regel keine Elemente, die sich mit geschlechtsspezifischen Aspekten befassen. Eine Ausnahme bildet die Universität Innsbruck. Dort wurde Gender als Pflichtveranstaltung in das Medizinstudium integriert. In Deutschland wird Gendermedizin als Wahlpflichtfach seit 2007 im Regelstudiengang an der Charité unterrichtet. Ansonsten werden den Medizinstudierenden die neueren Erkenntnisse über die Rolle des Geschlechts bei der Interpretation von Beschwerden, der Bewertung apparativer Untersuchungen oder der Analyse von Laborwerten entweder vorenthalten oder in Form freiwilliger Ringvorlesungen in den Abendstunden vermittelt. Um diese Situation zu verbessern, müssen Module in das Medizinstudium eingeführt werden, die sich mit Genderinhalten beschäftigen.

Der praktische Aussagewert und die Durchschlagskraft der aktuellen Forschung zur geschlechterdifferenzierten Arzneimitteltherapie ist nach wie vor zu gering (1). Um eine evidenzbasierte Lehre zu ermöglichen, muss es künftig in der Arzneimittelforschung Forschungsschwerpunkte geben, die Genderaspekte in Pharmakokinetik und -dynamik, Toxikologie, Lebensqualität und der nachhaltigen Nutzung von gesundheitsbezogenen Ressourcen berücksichtigen. Das schließt systematische Experimente an männlichen und weiblichen Tieren ein.

Die Grundlagenforschung an den Universitäten und die forschende pharmazeutische Industrie haben hier eine besondere Verantwortung, markt- und versorgungsrelevante Forschung zu fördern. Darüber hinaus muss es das Anliegen aller gesundheitspolitischen Akteure sein, Arzneimittel zielgenauer anzuwenden, um Effizienzreserven in der Gesundheitsversorgung zu heben (19).

  • Zitierweise dieses Beitrags:
    Dtsch Arztebl 2010; 107(36): A 1682–4

Anschrift der Verfasserin

Prof. Dr. med. Vera Regitz-Zagrosek

Charité Universitätsmedizin Berlin

Berliner Institut für Geschlechterforschung

in der Medizin

Hessische Straße 3–4

10115 Berlin

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3610

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