ArchivRecherchePharmakotherapie: Kann man Digitalis noch verordnen?

SUPPLEMENT: Perspektiven der Kardiologie

Pharmakotherapie: Kann man Digitalis noch verordnen?

Dtsch Arztebl 2016; 113(12): [4]; DOI: 10.3238/PersKardio.2016.03.25.01

Erdmann, Erland

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Aus den heute bekannten klinischen Daten ist keine sichere Indikation für kardioaktive Glykoside mehr abzuleiten.

Herzwirksame Glykoside werden vereinfachend nur als Digitalis bezeichnet – in Anlehnung an den Fingerhut, der diese Wirkstoffe enthält. Klinische Bedeutung haben heute nur noch Digoxin und Digitoxin. Foto: picture alliance
Herzwirksame Glykoside werden vereinfachend nur als Digitalis bezeichnet – in Anlehnung an den Fingerhut, der diese Wirkstoffe enthält. Klinische Bedeutung haben heute nur noch Digoxin und Digitoxin. Foto: picture alliance

Die aktuelle Literatur zum Stellenwert der Digitalistherapie bei Herzinsuffizienz oder zur Frequenzkontrolle bei tachyarrhythmischem Vorhofflimmern ist erstaunlich widersprüchlich. Kritische Meinungen hinsichtlich einer potenziellen Gefährdung von Patienten scheinen sogar zu überwiegen. Auch gibt es keine, durch klinische Studien gesicherten Dosierungsempfehlungen – was sehr verwunderlich ist bei einer zumindest seit über 200 Jahren mehr oder weniger anerkannten und in den entsprechenden Leitlinien weiterhin empfohlenen Therapie. Es soll deshalb im Folgenden der Versuch gemacht werden, den heutigen klinischen Erkenntnisstand zur Herzglykosidbehandlung kurz und unter praktischen Gesichtspunkten zusammenzufassen.

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Zum Wirkungsmechanismus

Alle Herzglykoside hemmen die Na/K-ATPase (= Na+-Pumpe) von Zellmembranen und führen dadurch zu einem gewissen intrazellulären Na+-Anstieg mit der Folge einer dadurch bedingten Zunahme der intrazellulären Ca++-Aktivität an den kontraktilen Proteinen der Herzmuskelzellen. Damit lässt sich die im pharmakologischen Experiment mit relativ hohen Dosen leicht nachweisbare positiv inotrope Wirkung der kardioaktiven Glykoside gut erklären. Ob die Zunahme der kardialen Kontraktionskraft therapeutisch allerdings wesentlich ist, wird durchaus kontrovers diskutiert. Wahrscheinlich hat die bereits bei geringeren Glykosidkonzentrationen auftretende Stimulation (oder partielle Wiederherstellung) der Barorezeptorsensitivität, die dann mit erhöhter parasympathischer und erniedrigter sympathischer Aktivität einhergeht, eine wesentlichere Bedeutung (1).

Auch der (milde) neurohormonale, antiadrenerge Digitaliseffekt wird als wichtig für die Herzinsuffizienztherapie angesehen. Hohe Serumdigitalisspiegel führen besonders bei gleichzeitiger Hypokaliämie zur Ektopie oder zu anderen Rhythmusstörungen (unter anderem zum AV-Block). Besonders für die erwünschte AV-blockierende Wirkung bei Tachyarrhythmie mit Vorhofflimmern benötigt man in der Regel höhere Digitaliskonzentrationen. Die Differenzierung hoher und niedriger Glykosidspiegel im Blut ist vor dem Hintergrund prognostisch unterschiedlicher klinischer Studienergebnisse wichtig. Möglicherweise werden dadurch auch die voneinander abweichenden Meinungen hinsichtlich eines Nutzen oder einer Gefährdung erklärt.

Herzinsuffizienz mit Sinusrhythmus

Die Studienlage für eine wirksame Herzglykosidtherapie ist keineswegs überzeugend. Viele ältere Untersuchungen mit kontrollierten Auslassversuchen (2, 3) können wegen methodischer Schwächen und heutzutage deutlich anderer sonstiger Medikation für therapeutische Empfehlungen nicht mehr herangezogen werden. Wie problematisch die Situation ist, zeigt sich an der einzigen kontrollierten, randomisierten und prospektiven Untersuchung, die 1997 publiziert wurde (DIG-Studie) (4). 6 800 Herzinsuffizienzpatienten mit einem mittleren Alter von 63 Jahren und einer EF ≤ 45 Prozent wurden entweder mit Digoxin (n = 3 397) oder Placebo (n = 3 403) über 37 Monate behandelt.

Bei unbeeinflusster Mortalität nahm die Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz unter einer mittleren Dosierung mit 0,25 mg Digoxin täglich von 34,7 Prozent auf 26,8 Prozent signifikant ab. Die Gesamthospitalisierungsraten waren mit 64,3 Prozent (Digoxin) und 67,1 Prozent (Placebo) allerdings kaum unterschiedlich. Die Patienten waren damals gleichzeitig zu etwa 82 Prozent mit Diuretika, zu etwa 94 Prozent mit ACE-Hemmern und zu etwa 42 Prozent mit Nitraten behandelt. Betablocker galten vor 1999 noch als kontraindiziert bei Herzinsuffizienz, auch Aldosteronantagonisten waren noch nicht in die Herzinsuffizienztherapie eingeführt.

Das Ergebnis dieser einzigen bislang durchgeführten kontrollierten und prospektiven Digitalisstudie (4) war ernüchternd, da weder die erhoffte Senkung der Mortalität noch eine verbesserte Leistungsfähigkeit der damit Behandelten gesehen wurde. Allerdings zeigte dann eine nachträgliche Analyse der Serumdigoxinspiegel bei 4 944 Patienten (davon 1 578 mit Digoxin behandelt) eine signifikante, etwa 20-Prozent-Reduktion der Letalität bei den Patienten, deren Spiegel zwischen 0,5–0,9 ng/mL lagen, und eine signifikante, etwa 30-Prozent-Zunahme der Letalität bei Digoxinspiegeln ≥ 1,2 ng/mL (5). Die Beziehung zwischen der Serumdigoxinkonzentration und der Letalität verlief annähernd linear.

Auch Rathore et al. (6) waren durch eine ähnliche Analyse zum gleichen Ergebnis gekommen, so dass man – auch, wenn es sich nur um eine retrospektive Auswertung der Daten handelt – heute davon ausgehen muss, dass Serumdigoxinspiegel keinesfalls über 0,9 ng/mL ansteigen sollten. Damit müssen alle Dosierungsangaben der älteren Lehrbücher korrigiert werden. Ja, die routinemäßige Bestimmung der Serumdigitaliskonzentration erscheint unumgänglich, da die Digoxinclearance in etwa der Kreatininclearance entspricht und beide von vielen, keineswegs immer konstanten Faktoren abhängig sind.

Es sollte erwähnt werden, dass Digitalis bei Herzinsuffizienz mit erhaltener EF (HFpEF) in keiner Studie einen Vorteil gezeigt hat.

Tachyarrhythmie

Wenn bis vor einigen Jahren das tachyarrhythmische Vorhofflimmern (AF) als einzige unumstrittene Indikation für die Digitalistherapie (neben Betablockern und Calciumantagonisten vom Verapamiltyp) galt, so scheint auch diese Indikation inzwischen sehr fragwürdig zu sein. Eine prospektive Untersuchung über 4,6 Jahre bei 2 824 Stockholmern mit Vorhofflimmern zeigte eine deutliche Übersterblichkeit unter Digoxintherapie (7). Die höhere Mortalität war aber wesentlich durch das höhere Alter und eine häufigere Herzinsuffizienz der glykosidbehandelten Patienten erklärbar. Sie verschwand nach entsprechender Adjustierung für die identifizierten Confounder. Ein Vorteil der Digoxintherapie konnte andererseits aber auch nicht festgestellt werden. Außerdem benötigten viele Patienten wegen des oft nicht ausreichenden frequenzsenkenden Effektes eine zusätzliche andere Medikation, und Digitalis reduzierte, im Gegensatz zu den Betablockern, die Kammerfrequenz unter körperlicher Belastung kaum.

In diesem Zusammenhang sind die kürzlich publizierten (retrospektiven) Untersuchungen aus der AFFIM-Studie interessant (8). Darin war prospektiv kontrolliert getestet worden, ob eine Rhythmus- oder eine Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern besser ist. Als Ergebnis stellte sich heraus, dass die frequenzreduzierende Behandlung die Letalität im Gegensatz zur Kardioversionsstrategie senkt.

Whitbeck et al. (9) haben bei diesen mit Digoxin, Betablockern, Verapamil und/oder Diltiazem behandelten Patienten mit Vorhofflimmern den prognostischen Wert des Herzglykosids untersucht. Digoxin hatten 2 153, kein Digoxin hatten 1 905 Patienten bekommen. Im Rahmen der Studie waren Serumdigoxinspiegel > 1,0 ng/mL empfohlen worden. Unabhängig davon, ob die Patienten eine zusätzliche Herzinsuffizienz hatten, lag die Mortalität der mit Digoxin Behandelten um etwa 40 Prozent höher, so dass die Autoren die Indikation für Digoxin bei Vorhofflimmern infrage stellen.

Gheorghiade et al. (10) haben dieselben Daten anders ausgewertet und fanden ebenfalls eine Übersterblichkeit unter Digoxin, meinten aber, dass die retrospektive Auswertung dazu geführt hätte, dass die Patienten mit Digoxin auch kränker waren. Nach Elimination dieses Faktors fanden sie keine signifikanten Unterschiede mehr.

Diese Diskrepanz der Befunde weist wieder einmal eindringlich darauf hin, dass nicht kontrollierte Untersuchungen, retrospektive Analysen oder Vergleiche mit historischen Kollektiven bestenfalls dazu dienen sollten, Hypothesen zu formulieren, die in prospektiven Studien überprüft werden müssen.

Aktuell veröffentlichten Vamos et al. (11) eine systematische Literaturrecherche und Metaanalyse mit dieser Fragestellung an 235 047 Vorhofflimmerpatienten. Sie fanden mit Digitalis eine 29-Prozent-Erhöhung des Mortalitätsrisikos. Bei 91 379 Herzinsuffizienzpatienten war das Mortalitätsrisiko mit Digoxin um 14 Prozent erhöht. Nun „leiden“ Metaanalysen daran, dass Daten mit höchst unterschiedlicher Güte (unterschiedliche Patientenkollektive, Begleitmedikamente, Begleiterkrankungen etc.) verrechnet werden. Deshalb haben kritische Spötter einmal formuliert, eine Metaanalyse sei die verwissenschaftlichte Form einer Schwindelei. Die Metaanalyse von Vamos et al. beruht auf allgemein zugänglichen Beobachtungsstudien, Registerstudien und den oben genannten retrospektiven Daten.

Was sagen die Leitlinien?

Die evidenzbasierte Therapie der chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (HFrEF = EF < 50 Prozent) beruht heute auf der Gabe von ACE-Hemmern (oder Angiotensinrezeptorblockern), Betablockern, Diuretika und Aldosteronantagonisten. Sie ist nicht nur symptomatisch wirksam, sondern verlängert das Überleben.

Als die DIG-Studie (4) durchgeführt wurde, waren Betablocker noch kontraindiziert. Dementsprechend wissen wir nicht, ob Digitalis einen Einfluss auf den Herzinsuffizienzverlauf in Gegenwart von Betablockern hat. Vorstellbar wäre zum Beispiel, dass die als Ursache der fehlenden Mortalitätssenkung vermutete arrhythmogene Glykosidwirkung durch Betablocker aufgehoben oder die bradykardisierende Wirkung noch verstärkt wird. Andere gefährdende Interaktionen sind ebenfalls möglich. Dementsprechend heißt es in den Europäischen Leitlinien zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz (11) sehr vorsichtig: „In patients with symptomatic HF and AF, digoxin may be used to slow a rapid ventricular rate, although other treatments are preferred.“ Die amerikanischen Leitlinien (12) formulieren ähnlich zurückhaltend: „Digoxin can be beneficial in patients with HFrEF, unless contraindicated, to decrease hospitalizations for HF.“ Man darf also festhalten, dass die heutige Herzinsuffizienztherapie

  • Digoxin nicht mehr als wesentlich hält,
  • vor Dosierungen über 0,9 ng/mL Serumkonzentration gewarnt wird und
  • alle Interaktionen beachtet werden müssen, die den Serumglykosidspiegel erhöhen.

Möglicherweise ist die Zunahme der Mortalität unter Dronedaron durch die Erhöhung der Digitalisspiegel um 30 Prozent verursacht worden. Auch im Falle einer notwendigen gleichzeitigen Einnahme des Antiarrhythmikums Amiodaron wird empfohlen, die Digoxindosis zur Vermeidung von höheren Blutspiegeln um 50 Prozent zu reduzieren.

Was fehlt?

Leider gibt es keine kontrollierte prospektive Studie für Herzglykoside bei chronischer Herzinsuffizienz und/oder mit tachyarrhythmischem Vorhofflimmern mit niedrigen Serumspiegeln (< 0,9 ng/mL für Digoxin). Da Herzglykoside nur noch eine geringe Rolle für die heutige Therapie spielen, ist das Interesse daran auch eher gering. Sehr zu begrüßen ist die Initiative der Hannoverschen Universitätskardiologie, die DIGIT-HF-Studie unter den heutigen Bedingungen und mit niedrigen Dosierungen (Digitoxinspiegel < 18 ng/mL) durchzuführen (www.digit-HF.de). Diese BMBF-geförderte, prospektive, randomisierte und doppelblinde Studie untersucht den Einfluss einer Therapie mit Digitoxin auf die Mortalität und Morbidität von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz unter optimaler Herzinsuffizienztherapie.

Einerseits hat Digitoxin viele Vorteile, da es wegen der stabileren Pharmakokinetik besser steuerbar ist (geringere Konzentrationsschwankungen), und es gibt weniger Interaktionen mit anderen Pharmaka. Außerdem entfällt die niereninsuffizienzbedingte Eliminationsproblematik des Digoxins, die für etwa 80 Prozent der zu hohen Serumspiegel verantwortlich ist.

Doch: Solange das Ergebnis der DIGIT-HF-Studie nicht vorliegt, ist aus den heute bekannten klinischen Daten keine sichere Indikation für Digitalis mehr abzuleiten.

Fazit

  • Für die evidenzbasierte Herzinsuffizienztherapie benötigen wir Digitalis heute nicht mehr.
  • Das tachyarrhythmische Vorhofflimmern wird durch Betablocker und Calciumantagonisten in der Regel effektiver behandelt, da die Kammerfrequenz dann auch unter Belastung reduziert wird.
  • Wenn Digitalis gegeben wird, müssen niedrige Blutkonzentrationen gewährleistet werden (< 0,9 ng/mL für Digoxin und < 18 ng/mL für Digitoxin). Hier haben Spiegelbestimmungen eine Bedeutung.
  • Digitoxin ist im übrigen dem Digoxin wegen der stabileren und nierenunabhängigen Eliminationskinetik gerade bei den älteren Patienten mit wechselnder Kreatininclearance vorzuziehen.

DOI: 10.3238/PersKardio.2016.03.25.01

Prof. Dr. med. Erland Erdmann, Köln

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1216

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