ArchivRechercheBeurteilung klinischer Therapiestudien: Mindeststandards für den Arbeitsalltag

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Beurteilung klinischer Therapiestudien: Mindeststandards für den Arbeitsalltag

Köbberling, Johannes; Gawlik, Christian S.; Abholz, Heinz-Harald; Burkhard, Barbara B.; Gaus, Wilhelm; Sehrt-Ricken, Ursula M.

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LNSLNS Die Ergebnisse klinischer Studien dienen
nicht nur als Grundlage für gesundheitspolitische Entscheidungen, sondern beeinflussen
auch die alltägliche Arbeit des Vertragsarztes.
An die Erprobung medizinischer Methoden am Menschen müssen angesichts sich rasant entwickelnder medizinischer Möglichkeiten besondere Anforderungen gestellt werden. Zum Schutze der Patienten dürfen nur Methoden angewendet werden, deren Wirksamkeit in Studien zweifelsfrei belegt wurde und deren Risiken hinreichend zuverlässig beurteilbar sind. Die Studienqualität muß ethischen Grundsätzen und den darauf basierenden wissenschaftlichen Standards genügen.
Es ist zu erwarten, daß künftig Krankenhäuser und Vertragsärzte häufiger in Studien zu therapeutischen Methoden eingebunden werden. Denn international setzt sich der Trend durch, medizinische Methoden nicht nur unter "Idealbedingungen" an Universitätskliniken zu untersuchen, sondern die Wirksamkeit auch praxisgerecht in der alltäglichen Anwendung zu belegen.
Die folgenden Ausführungen basieren auf der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes in ihrer aktuellen überarbeiteten Fassung und berücksichtigen die "Gute Klinische Praxis"-Empfehlungen der Europäischen Union (EG-GCP 1990) und der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung der technischen Erfordernisse zur Zulassung von Arzneimitteln (ICH-GCP 1997). Sie beschreiben Mindeststandards, die Studien zu therapeutischen Methoden erfüllen sollen, um auf möglichst hohem wissenschaftlichen und ethischen Niveau die Wirksamkeit und Begleiteffekte zu belegen.
Vergleichbare Ausführungen zur Bewertung diagnostischer Maßnahmen finden sich im "Memorandum zur Evaluierung diagnostischer Maßnahmen" der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Dokumentation, Informatik und Statistik e.V. (GMDS), Schattauer-Verlag 1989.
Definition klinischer Studien
Das Ziel klinischer Studien ist es, erwünschte und unerwünschte Wirkungen einer zu evaluierenden Methode zu entdecken oder zu bestätigen. Zudem sollen die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Methode gesichert werden. Der Begriff "Wirkung" bezieht sich auf die Frage: "Gibt es eine aufzeigbare Wirkung?", während sich der Begriff "Wirksamkeit" auf die weitergehende Fragestellung bezieht: "Wird eine gewünschte Beeinflussung der Erkrankung im Vergleich mit einer Kontrollgruppe erreicht?" Klinische Studien werden im allgemeinen in vier Phasen I bis IV kategorisiert. Es ist allerdings nicht immer möglich, die Phasen klar abzugrenzen.
Phase I: Erste Studien einer medizinischen Methode beim Menschen, in der Regel bei gesunden Probanden. Das Ziel ist es, die Unbedenklichkeit der Anwendung vorläufig zu bewerten und erste Erkenntnisse über die physikalischen, chemischen, biologischen und gegebenenfalls pharmakologischen Effekte der Methode beim Menschen zu gewinnen.
Phase II: Therapeutische Pilotuntersuchungen, erste Anwendung der Methode im angestrebten Indikationsgebiet an Patienten. Das Ziel ist es, eine Wirkung aufzuzeigen. Die Risiken der Methode sollen nach Kurzzeitanwendung bei Patienten bewertet werden, die an der Erkrankung oder den Symptomen leiden, für deren Behandlung die Methode vorgesehen ist. Die Studien werden an etwa 10 bis 40 Patienten und zum Teil schon als vergleichende Studien durchgeführt. Daten zu notwendiger beziehungsweise optimaler Dosis/Dosierung/Intensität und anderen Leistungsmaßen der Anwendungsform und Normierung von Geräten sollen gewonnen werden. Wenn möglich, soll die Beziehung zwischen Dosis beziehungsweise Intensität und Wirkung abgeklärt werden, um eine optimale Ausgangssituation für die Planung größerer therapeutischer Studien zu schaffen.
Phase III: Studien an größeren Patientengruppen. Ziel ist es, Risiko und Nutzen nach kurzzeitiger und längerfristiger Anwendung einer definierten therapeutischen Anwendungsform der Methode abzuwägen. Zudem soll die Wirksamkeit im Vergleich zu Alternativen nachgewiesen werden. Abzuklären sind Qualität und Quantität unerwünschter Wirkungen und Besonderheiten der Methode (zum Beispiel klinisch relevante Interaktionen mit anderen Methoden; Faktoren, die zu Unterschieden führen, wie zum Beispiel das Alter). Die Studienanordnung soll in der Regel ein doppelblindes, randomisiertes Design aufweisen. Generell gilt, daß die Studienbedingungen den normalen Anwendungsbedingungen so nahe wie möglich kommen müssen.
Phase IV: Studien zum Erfahrungsgewinn in der alltäglichen Anwendung. Dabei sollen unter anderem seltene unerwünschte Wirkungen, die Konsequenzen nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs, Hinweise auf die Wirksamkeit bei bestimmten Patienten, die selten in klinische Prüfungen eingeschlossen werden (zum Beispiel alte Personen, Kinder, Patienten mit Begleiterkrankungen), und Wechselwirkungen mit anderen (therapeutischen) Maßnahmen erkannt werden. Studienplan
Eine ethisch gerechtfertigte klinische Studie beruht in erster Linie auf einer angemessenen wissenschaftlichen Fragestellung. Die Qualität der Studienplanung basiert auf einem durchdachten, strukturierten, vollständigen und prospektiv erstellten Studienplan. Er muß zumindest die folgenden Informationen enthalten.


Allgemeine Angaben:
- Titel des Projekts
- Name des für die Studie verantwortlichen Arztes und Namen anderer Teilnehmer sowie Angaben zu ihrem Beruf
- Nachweis der Berechtigung des verantwortlichen Arztes zur Durchführung klinischer Studien
- Klinik/Abteilung/Ärztegruppe/Praxis, Ort der Studie (Adresse)
- Name des Auftraggebers, wenn vorhanden
- Name des Kostenträgers der Studie


Begründung und Ziele
- Ziel der klinischen Studie
- Begründung und medizinische Sinnhaftigkeit der Studie
- Wesentliche Aspekte des Problems und Hintergrundinformationen, unter Berücksichtigung aller relevanten Publikationen


Ethik
- Stellungnahme (ethische Abwägung) und Zustimmung einer Ethikkommission, die nach dem ärztlichen Berufsrecht über die ethischen und berufsrechtlichen Aspekte eines Forschungsvorhabens beraten muß
- Vorgehensweise, wie die Patienten/Probanden informiert werden unter Berücksichtigung aller bekannten und erdenklichen Risiken und unerwünschten Wirkungen
- Schriftliche Zustimmung der Probanden/Patienten nach Aufklärung (informed consent)
- Abschluß einer Versicherung für alle an der klinischen Studie teilnehmenden Patienten/Probanden, die für jeden durch die klinische Studie verursachten Schaden haftet


Zeitplan
- geplanter Zeitablauf der gesamten Studie mit Datumsangabe: Beginn, Rekrutierungs- und Untersuchungszeitraum, Ende der Studie
- Begründung der Zeitplanung, im Hinblick auf Befunde für die Unbedenklichkeit der anzuwendenden Form der therapeutischen Methode, den zeitlichen Verlauf der betreffenden Krankheit und die erwartete Behandlungsdauer


Design der Studie
- Studientyp, zum Beispiel kontrollierte randomisierte Studie, Fall-Kontroll-Studie, sowie die Phase, in die die Studie einzuordnen ist
- Methodische Durchführung, einschließlich der konkreten Verfahren und praktischen Durchführung
- Studiendesign, zum Beispiel parallele Gruppen, verbundene Versuchsanordnung und wie die Maskierung der Studientherapie gewährleistet wird
- Faktoren, die den Versuchsbias (Verzerrungen) reduzieren und wie sie innerhalb der Studie konstant gehalten werden können


Biometrie
- Begründung der Angemessenheit der anzuwendenden statistischen Methoden
- Die zu prüfende Hypothese, das Signifikanzniveau und die Power
- Berechnung der geplanten Patientenzahl unter Berücksichtigung des klinisch relevanten Zielgrößenunterschiedes zwischen den zu vergleichenden Behandlungen, des Signifikanzniveaus und der Power
- Maßnahmen, um Verzerrungen (Bias) zu vermeiden, insbesondere Methoden der Randomisierung
- Begründung und Festlegung von Trennpunkten bei einer geplanten Kategorisierung von Daten
- Regeln zu statistischen Korrekturprozeduren bei multiplen Signifikanztestungen oder/und Zwischenauswertungen
- Regeln zu Zwischenauswertungen der klinischen Studie
- Biometrisch begründete Abbruchregeln zur vorzeitigen Beendigung der klinischen Studie


Auswahl der Studienpatienten
- Untersuchungspopulation (Patienten/Probanden) durch Ein-/Ausschlußkriterien, einschließlich Alter, Geschlecht, ethnischer Gruppen, prognostischer Faktoren
- Eindeutige und definitive, im Studienverlauf unabänderliche Regelung, welcher Patient in die Studie aufgenommen und welcher Patient nicht aufgenommen wird. Durch entsprechende Ein- und Ausschlußkriterien ist auch festgelegt, auf welche Patienten die Ergebnisse der Studie angewandt werden können


Behandlung
- Klare und vollständige Beschreibung der zu evaluierenden Methode(n) und der Referenzmethode (der Referenzmethoden) beziehungsweise Plazebo
- Begründung der anzuwendenden Form der Methode (gegebenenfalls inklusive Gerätenormen), Einzeldosis/intensität, Dosierung/applizierte Gesamtenergie/Umfang der gesamten Behandlung für die zu evaluierende Methode und die Referenzmethode(n). Es muß gezeigt werden, daß jede Methode beziehungsweise Referenzmethode in der Form und Dosierung/ Intensität zur Anwendung kommt, die nach den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen optimal ist; das gilt ebenso für den Einsatz eines Plazebos (zum Beispiel Güte der Maskierung)
- Regeln für den Einsatz einer gleichzeitigen Behandlung (zum Beispiel supportive Therapie), Therapie von Begleiterkrankungen und Komplikationen
- Vorschriften, um die unbedenkliche Handhabung der Methoden zu gewährleisten
- Maßnahmen, um die strikte Befolgung der Vorschriften zu fördern (Überwachung der Einhaltung)


Feststellung der Wirksamkeit
- Primärer Endpunkt (Zielgröße, zum Beispiel Überlebenszeit, Blutdrucksenkung, Schmerzlinderung) und gegebenenfalls sekundäre Endpunkte
- Begründung der Angemessenheit und Gültigkeit (Validität) der gewählten Zielgröße, insbesondere bei der Wahl von Surrogatzielgrößen (zum Beispiel Laborwerten)
- Begründung des minimalen klinisch relevanten Zielgrößenunterschiedes zwischen den zu vergleichenden Behandlungen. Wenn eine Studie das Ziel hat, eine Äquivalenz von Methoden zu belegen, ist dies anzugeben und zu begründen, bis zu welcher Größe Unterschiede der Effekte der zu vergleichenden Methoden als noch klinisch äquivalent anzusehen sind
- Vorgehensweise der Messung und Aufzeichnung von Wirkungen
- Reproduzierbarkeit, Zuverlässigkeit (Reliabilität), Genauigkeit und Gültigkeit (Validität) der Meßverfahren sowie Maßnahmen zur Qualitätssicherung der Messungen
- Festlegung der Meßzeitpunkte und Meßzeiträume
- Durchzuführende spezielle Analysen und/oder Tests (klinische, labortechnische, radiologische Tests usw.)


Unerwünschte Ereignisse
- Verfahren zur Feststellung unerwünschter Ereignisse der in der Studie angewendeten medizinischen Methoden
- Handlungsanweisungen bei Komplikationen. Eine qualifizierte Beratung von Probanden/Patienten und behandelndem Arzt muß rund um die Uhr gewährleistet sein
- Information über die Aufbewahrung des Codes bei Doppelblindstudien und wie er im Notfall eröffnet werden kann
- Einzelheiten über die Meldung unerwünschter Ereignisse und Angabe, an wen diese weitergegeben werden und wie rasch die Meldungen erfolgen müssen
- Gegebenenfalls Bildung eines Sicherheitsgremiums (Safety-Boards) und Meldung an die Ethikkommission
- Medizinisch begründete Abbruchregeln für den einzelnen Patienten (unerwünschte Ereignisse/mangelnder Erfolg) und für die ganze Studie (unerwünschte Ereignisse, klinisch und biometrisch bedeutende Unterschiede zwischen den Therapiegruppen bezüglich der Zielgröße)


Qualitätssicherung
- Anwendung eines Systems der Qualitätssicherung bezüglich aller diagnostischen und therapeutischen Methoden durch den verantwortlichen Arzt. Das System muß eine Befolgung der Grundsätze der Qualitätssicherung gewährleisten
- Detaillierter und ausführlicher Plan für die einzelnen Schritte und Vorgehensweisen, um die klinische Studie effektiv leiten und überwachen zu können
- Anweisungen für das Vorgehen bei voraussehbaren Abweichungen vom Studienplan
- Zuweisung von Pflichten und Verantwortlichkeiten innerhalb der Forschungsgruppe und koordinierende Aufgaben
- Arbeitsanweisungen an die Mitarbeiter, einschließlich der Beschreibung der Studie
- Adressen, Telefonnummern et cetera, die es jedem Mitarbeiter ermöglichen, den verantwortlichen Arzt jederzeit zu erreichen
- Ausführungen zu Fragen der Vertraulichkeit der Daten
- Darstellung des Monitoring: Überwachung der Datengewinnung, Datenprotokollierung und der gewonnenen Daten durch eine Person/ Personengruppe, die unabhängig von den teilnehmenden Ärzten/Kliniken ist
- Erklärung, daß alle Dokumente und Aufzeichnungen, die während des Studienablaufs erstellt werden, einer Inspektion (Audit) durch eine unabhängige Organisation oder Behörde unterworfen werden können und hierfür zugänglich sind


Umgang mit den Aufzeichnungen
- Anweisungen für Handhabung und Verarbeitung von Aufzeichnungen über erwünschte und unerwünschte Wirkungen der zu evaluierenden Methode und der Referenzmethode(n)
- Anweisungen für die Führung und Aufbewahrung von speziellen Patientenlisten und der Studienbögen für jeden Patienten/Probanden, der an der Studie teilnimmt. Die Studienbögen müssen eine rasche Identifikation des einzelnen Patienten/Probanden sowie den Zeitpunkt und die Bedingungen, zu denen sie auszufüllen sind, ermöglichen. Ein Satz der Studienbögen muß beigefügt sein


Auswertung
- Beschreibung der Studiendurchführung
- Beschreibung, wie die gemessene Zielgröße ausgewertet wird
- Methoden der Berechnung der Effekte
- Die statistische Auswertung muß fehlende, nicht verwertete oder fehlerhafte Daten rechtfertigen. Alle Auslassungen dieser Art müssen dokumentiert werden, um eine Reanalyse zu ermöglichen. Studien, bei denen ein bestimmter Anteil von Drop-outs (Studienausscheidern) aufgetreten ist (etwa mehr als fünf Prozent der Patienten), sind mit diesen Drop-outs (Auswertung nach "intention to treat") und ohne die Drop-outs (Auswertung "according to protocol" oder "valid for efficacy") auszuwerten
- Qualitätskontrolle bei der Auswertung
- Die Ergebnisse der Auswertung müssen so präsentiert werden, daß sie die Interpretation ihrer klinischen Bedeutung erleichtern. Schätzwerte des Effektes der Behandlungen inklusive der Konfidenzintervalle müssen angegeben werden. Die alleinige Angabe der Ergebnisse von Signifikanztestungen in Form von sogenannten pWerten reicht nicht aus. Es ist im einzelnen darzulegen, inwiefern statistisch signifikante Ergebnisse auch von klinischer Relevanz sind


Zusammenfassung, Ergänzungen
- Der Studienplan muß eine verständliche Zusammenfassung und notwendige Anhänge (zum Beispiel Information für die Patienten, Anweisungen an die Mitarbeiter, Beschreibung spezieller Verfahren) enthalten


Literaturverzeichnis
- Ein Verzeichnis der Literatur, auf die im Studienplan verwiesen wird, muß beigefügt werden.
Abschlußbericht
Die Ergebnisse müssen nach dem Studienende vollständig und schriftlich dargestellt werden. Die Einhaltung beziehungsweise Erfüllung aller im Studienplan beschriebenen Einzelpunkte muß dargestellt und kritisch bewertet werden. Eine Interpretation der Ergebnisse und Beurteilung der Aussagekraft der Studie hat auf biometrischer, klinischer und ethischer Ebene zu erfolgen. Dem Abschlußbericht müssen der Studienplan, die Erhebungsbögen und alle in der Studie gewonnenen Rohdaten beiliegen. Im einzelnen muß unter anderem berichtet werden über:
- Durchführung der Studie, Beurteilung der Datenqualität
- Analyse der Drop-outs und Definition der Auswertungskollektive
- Vergleichbarkeit der Gruppen
- Studienpatienten
- Wirksamkeit
- Verträglichkeit, unerwünschte Wirkungen, Komplikationen
- Explorative Auswertung der Studiendaten für weitergehende Fragestellungen und um neue Hypothesen zu generieren
- Aussagekraft der Studie
Im Abschlußbericht müssen zudem die Einzelaspekte des CONSORT-Statements, einer Empfehlung zur einheitlichen Berichterstattung über klinische Studien, vollständig dargestellt werden (autorisierte deutsche Übersetzung veröffentlicht in: Medizinische Klinik 1997; 92: 675-679 [Nr.11]).
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1998; 95: A-1155-1160
[Heft 19]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Christian S. Gawlik
Kassenärztliche Bundesvereinigung Herbert-Lewin-Straße 3
50931 Köln
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