szmtag Anwendung von Phenprocoumon in der Thromboseprophylaxe: Ergebnis des Erfurter Workshops am 14. Februar 1998
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MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Anwendung von Phenprocoumon in der Thromboseprophylaxe: Ergebnis des Erfurter Workshops am 14. Februar 1998

Haustein, Knut-Olaf

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LNSLNS Die Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Komplikationen mit Kumarin-Antikoagulantien (Phenprocoumon, Warfarin und Acenocoumarol) erforderte schon immer vom behandelnden Arzt besondere Sorgfalt, weil er bei Überdosierung das Risiko von Blutungen und bei Unterdosierung das Risiko einer Aktivierung der Gerinnungsfaktoren mit den von ihm nicht gewollten thromboembolischen Komplikationen zu erwarten hatte. Damit besitzen die Kumarin-Antikoagulantien ein sehr schmales therapeutisches Fenster. Zahlreiche Versuche, die Kumarin-Antikoagulantien durch andere Arzneimittel zu ersetzen, führten nicht zum Ziel, so daß heute nach wie vor ihre Anwendung bei zahlreichen Erkrankungen erforderlich ist.
Mehr gemeldete Komplikationen
Dem Spontanerfassungssystem der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) liegen im Vergleich zu früheren Jahren prozentual mehr Meldungen über intraspinale und intrazerebrale als beispielsweise über gastrointestinale Blutungen vor. Die Bedeutung der Kumarin-Antikoagulantien bei zunehmender Häufigkeit der gemeldeten Komplikationen erforderte aus der Sicht der AkdÄ eine Präzisierung oder Optimierung bei den Kumarin-Antikoagulantien, wobei Phenprocoumon (PAC) überwiegend (zu etwa 95 Prozent) und Warfarin und Acenocoumarol in Deutschland kaum eingesetzt werden (etwa 5 Prozent).
Grundsätze
Nachfolgend sollen daher einige zu Beginn auf dem Workshop besprochene Eckpunkte angeführt werden:
1 PPC wird nach oraler Einnahme nahezu 100prozentig resorbiert und verfügt über interindividuell stark schwankende Eliminations-Halbwertszeiten, die von 72 bis 190 Stunden reichen. Wegen seiner langen Halbwertszeit ist die Faktorensynthese (Faktoren VII, IX, X und II) nur geringen Tagesschwankungen ausgesetzt. Die kürzer wirkenden Antikoagulantien weisen Nachteile auf (Acenocoumarol > Warfarin), weil stärkere Schwankungen der kumarinabhängigen Blutgerinnungsfaktoren auftreten.
1 Durch die lange Halbwertszeit von PPC wirken sich Veränderungen der Aktivität der von Phytomenadion abhängigen Gerinnungsfaktoren erst drei bis vier Tage nach einer Dosisänderung aus. Diesen Zeitraum muß der Arzt abwarten, bevor eine erneute Dosiskorrektur erfolgt. Die Steigerung oder Senkung der mittleren Tagesdosis um 1 mg PPC über eine Woche (das heißt von 7 mg kumulativ pro Woche) geht mit einer Zu- oder Abnahme des Quickwertes von etwa 38 Prozent einher. Damit erübrigen sich engmaschige (tägliche) Kontrollen der Gerinnungsparameter.
1 PPC ist indiziert zur Prophylaxe und Therapie von Venenthrombosen, Lungenembolie, thromboembolischen Komplikationen bei Vorhofflimmern, Herzklappenersatz, Kardiomyopathie, zur Rezidivprophylaxe bei Myokardinfarkt, bei Antithrombin-III-Mangel und bei rezidivierenden systemischen Embolien.
1 Da die Antikoagulantientherapie in den seltensten Fällen eine Monotherapie darstellt, wird ihr Einsatz durch die zahlreichen Wechselwirkungen mit anderen, gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln erschwert, weil es durch die Kombinationsbehandlung sowohl zu einer Senkung als auch Steigerung des PPC-Effektes kommen kann, was sich im Auftreten von Blutungen (Zunahme des PPC-Effektes) oder thromboembolischen Komplikationen (Abnahme des PPC-Effektes) äußern kann. Besonderes Augenmerk ist auf die Kombinationsbehandlung mit Thrombozyten-Aggregationshemmern (ASS, Ticlopidin, abciximab und andere) zu richten.
1 Während der gesamten Schwangerschaft und während der Stillperiode sind orale Antikoagulantien kontraindiziert.
Umgang mit PPC
Die Konferenz vertrat einvernehmlich zu folgenden Punkten eine einheitliche Meinung bezüglich des Umgangs mit PPC:
« Die Probleme der Therapie mit PPC beruhen hauptsächlich auf der mangelnden Vergleichbarkeit der Laborkontrollen ("Quickwerte"), auf häufig unzureichenden Indikationsstellungen sowie auf der nicht ausreichenden Beachtung von patientenspezifischen Risikofaktoren, was für den ambulant behandelten Patienten noch wichtiger ist.
Die Antikoagulantientherapie erfordert dringend eine standardisierte Laborüberwachung, wobei die bisher üblichen Angaben des Quickwertes zugunsten der INR-Werte verlassen werden sollten. Der Quickwert hängt stark von der Art des verwendeten Testsystems beziehungsweise Thromboplastins ab, so daß in verschiedenen Labors gewonnene Werte und die von den Herstellern angegebenen "therapeutischen" Bereiche nicht miteinander vergleichbar sein müssen. In Zukunft sollten ausschließlich die INR-Werte zusammen mit klinischen Daten (Blutungskomplikationen, Thromboembolien) verwendet werden. Zu beachten ist, daß im Gegensatz zu den Quickwerten mit ansteigendem INR-Wert die Blutgerinnungshemmung zu- und nicht abnimmt!
­ Durch den Einsatz von Gerinnungsmonitoren, deren Ergebnisse bei Vergleich mit konventionellen Laborgeräten sehr gut vergleichbare Werte liefern, können die Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit Kumarin-Antikoagulantien Heimselbstkontrollen und individuelle Dosisanpassungen nach einem mehrstündigen Schulungs- und Trainingsprogramm durchführen. Die Heimkontrolle ist bei maximal der Hälfte der Patienten durchführbar, die verbleibende muß nach wie vor durch den Arzt kontrolliert werden. Zu Beginn der Behandlung sollten die INR-Werte nach der Einstellungsphase im ersten Quartal der Antikoagulantienprophylaxe einmal wöchentlich kontrolliert werden.
® Die Intensität der "Antikoagulation" wird nach neuen Untersuchungen abgestuft praktiziert: (a) "milde" Antikoagulation mit INR-Werten von 2,0 bis 3,0 zur Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern, bei Herzinsuffizienz und bei Patienten mit Kardiomyopathie, wenn zusätzlich ko-thrombotische Risikofaktoren vorliegen, Vorliegen thrombogener Risikofaktoren, (b) mittelgradige Antikoagulation mit INR-Werten von 2,5 bis 3,5 zur Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit mechanischen Herzklappen der neuesten Generation in Aortenposition ohne zusätzliche thrombogene Risikofaktoren, bei Patienten mit Thrombophilie (zum Beispiel Protein-C- und/oder -S-Mangel), rezidivierende Bein- und Beckenvenenthrombosen, (c) "höhergradige" Antikoagulation mit INR-Werten von 3,0 bis 4,0 bei Patienten mit künstlichem Mitralklappenersatz oder bei Thrombophilie, bei denen es bei niedrigeren INR-Werten zu Rezidiven gekommen ist. Nach klinischen Erfahrungen werden mit diesen drei INR-Abstufungen 90 Prozent aller Patienten erfaßt. INR-Werte > 4,0 sollten vermieden werden, weil der antikoagulatorische Effekt kaum, dafür aber die Zahl unerwünschter Wirkungen ansteigt.
¯ Bei Überdosierung von PPC ist in Abhängigkeit vom klinischen Bild (Vorliegen beziehungsweise Fehlen von Blutungszeichen) eine umgehende Kontrolle des Gerinnungsstatus durchzuführen. Das nachfolgende Procedere richtet sich nach dem klinischen Bild: (a) vorübergehendes Absetzen der Medikation für ein bis zwei Tage, (b) Gabe von 10 bis 20 mg Phytomenadion per os und (c) Infusion von Prothrombinkomplex-Präparaten (PPSB) mit gleichzeitiger Gabe von Phytomenadion. Die Infusion von Fresh-frozen-Plasma und Blut ist vor allem wegen der Infektionsgefahr (HIV, Hepatitis C) nicht indiziert. Bei der Abschwächung oder Aufhebung des Phenprocoumoneffektes ist auf eine wirksame Antikoagulation, zum Beispiel mit Heparin, zu achten.
° Bei unerwarteten operativen Eingriffen (Notfall, intrazerebrale Blutungen et cetera) während einer Antikoagulantienbehandlung ist die rasche Anhebung des Gerinnungspotentials auf Werte in Nähe des Normbereichs nur mit PPBS-Präparaten zu erreichen.
± Die Antikoagulantientherapie erfordert eine permanente Überwachung und Führung des Patienten bei hoher Disziplin und Compliance des Patienten und auch des Therapeuten. Der behandelnde Arzt muß sich mehr als bei anderen Arzneimitteln mit den Eigenschaften und Wirkungen von Phenprocoumon auseinandersetzen.
Eine Antikoagulantienbehandlung mit Phenprocoumon ist dann als effizient zu bezeichnen, wenn die erwünschte antithrombotische Wirkung ohne unerwünschte Effekte erzielt wird, was allerdings im klinischen Alltag nicht immer zu realisieren sein wird. Wenn keine Kontraindikationen oder unerwünschten Wirkungen für Phenprocoumon bestehen, ist ein Wechsel zu Acenocoumarol oder Warfarin nicht indiziert. Die angeführten Punkte können jedoch in deutlichem Maße helfen, die Therapie mit Kumarin-Antikoagulantien zu verbessern und damit das therapeutische Risiko vermindern. Unerwünschte Wirkungen sollten der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft für das Spontanerfassungssystem gemeldet werden.


Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Knut-Olaf Haustein
Leiter der Klinischen Pharmakologie Erfurt
Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Jena
Mitglied der
Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft
Nordhäuser Straße 78
99089 Erfurt

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