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ArchivRechercheCOVID-19: Evidenzbasierte Therapieoptionen
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Die Fachgruppe Intensivmedizin, Infektiologie und Notfallmedizin (Fachgruppe COVRIIN), die das Robert Koch-Institut bei übergeordneten Fachfragen im Management von COVID-19-Patienten unterstützt und berät, hat eine Übersicht von Therapieoptionen bei COVID-19 zusammengestellt.

An der Fachgruppe COVRIIN sind Vertreter der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI), der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie (DGI) und des Ständigen Arbeitskreises der Kompetenz- und Behandlungszentren für Krankheiten durch hochpathogene Erreger (STAKOB) beteiligt. Das Ziel der Fachgruppe ist, Expertenwissen aus den Fachbereichen Intensivmedizin, Infektiologie und Notfallmedizin bereitzustellen und komplexe Sachzusammenhänge in der Versorgung von COVID-19-Patienten interdisziplinär zu bewerten und zu kommentieren. Die Therapieübersicht soll explizit nicht die aktuellen Leitlinien zu COVID-19 ersetzen, sondern einen praktischen Überblick über mögliche Therapeutika mit Wertung durch die Fachgruppe geben. Sie wird als „lebendes Dokument“ auf der Webseite des Robert Koch-Instituts fortgeführt (1).

Antivirale Therapie

Nach Ausbruch der SARS-CoV-2-Pandemie wurden mehrere antivirale Medikamente auf ihren Nutzen zur Behandlung von COVID-19 hin untersucht. Ausschließlich das Nukleosidanalogon Remdesivir, welches die virale RNS-Polymerase hemmt, hat sich dabei bisher als nützlich erwiesen. Indiziert ist es in der Frühphase der Erkrankung, wenn die Virusreplikation noch hoch ist (siehe Tabelle 1) (2, 3, 4, 5, 6).

Antivirale Therapie mit nachgewiesenem Nutzen in der Behandlung von COVID-19
Tabelle 1
Antivirale Therapie mit nachgewiesenem Nutzen in der Behandlung von COVID-19

Als unwirksam erwiesen haben sich dagegen eine Fixkombination aus dem Proteasehemmer Lopinavir und dem Booster Ritonavir sowie die Malariamittel Hydroxychloroquin und Chloroquin (mit oder ohne Azithromycin). Für keine dieser Substanzen habe sich in den klinischen Studien ein Benefit im Vergleich zum Standard-of-Care gezeigt, so die Fachgruppe. Bei der Anwendung von Chloroquin und Hydroxychloroquin war darüber hinaus das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (v. a. QT-Zeit-Verlängerung) erhöht und es war ein Trend zu einer erhöhten Sterblichkeit im Vergleich zum Standard-of-Care zu beobachten.

Die Fachgruppe COVRIIN gibt deshalb keine Empfehlung zur Verwendung von Lopinavir/Ritonavir zur Therapie oder Prophylaxe von SARS-CoV-2-Infektionen. Von der Anwendung von Chloroquin/Hydroxychloroquin mit oder ohne Azithromycin außerhalb von kontrollierten Studien sei ebenfalls abzuraten (6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16).

Antiinflammatorische Therapie

COVID-19 verursacht eine systemische Endothelitis. Im fortgeschrittenen Stadium stehen diese sowie immunologische Prozesse im Vordergrund – und weniger das Virus selbst.

Substanzen mit antiinflammatorischer Wirkung, deren Nutzen bei COVID-19 mittlerweile gezeigt werden konnte, sind die Glukokortikoide Dexamethason und Hydrocortison. Sie sind indiziert, wenn der Patient sauerstoffpflichtig ist und die Krankheitsdauer 7 Tage überschreitet (siehe Tabelle 2) (17, 18, 19). Auch der Interleukin-1-Rezeptorantagonist Anakinra und der Interleukin-6-Rezeptorantagonist Tocilizumab werden hinsichtlich ihrer antiinflammatorischen Wirkung bei COVID-19 untersucht. Ihr Nutzen sei aber bei COVID-19 noch nicht in klinischen Studien nachgewiesen worden, so die Fachgruppe.

Antiinflammatorische Substanzen mit nachgewiesenem Nutzen in der Behandlung von COVID-19
Tabelle 2
Antiinflammatorische Substanzen mit nachgewiesenem Nutzen in der Behandlung von COVID-19

Für Anakinra kommen die Experten zu dem Schluss, dass ein Einsatz – möglichst im Rahmen von kontrollierten klinischen Prüfungen – bei kritisch kranken Patienten mit Hyperinflammationssyndrom in der späten Erkrankungsphase erwogen werden kann. Erforderlich sei dabei eine intravenöse Anwendung in ausreichender Dosierung (≥ 2 x 200 mg/Tag). Während der Anwendung von Anakinra wie auch der von Anti-IL-6 seien eine fortlaufende Blutbildkontrolle und Infektionsdiagnostik erforderlich.

Was den Interleukin-6-Rezeptorantagonisten Tocilizumab angeht, rät die Fachgruppe möglichst nur in klinischen Studien zum Einsatz. Hier werden zeitnah die Ergebnisse der REMAP-CAP-Studie erwartet. Unter antiinflammatorischer Therapie sollten infektiöse Komplikationen besonders beachtet werden und eine fortlaufende Infektionsdiagnostik auf Mykosen und bakterielle Superinfektionen erfolgen (20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27).

COVID-19 begünstigt die Entstehung von Thrombosen und Lungenembolien. Die Fachgruppe empfiehlt deshalb für alle Patienten mit gesicherter Erkrankung eine prophylaktische Antikoagulation – unter Berücksichtigung von Nierenfunktion und Blutungsrisiko. Bei Hochrisikokonstellationen könne eine intensivierte Antikoagulation erwogen werden. Bei Nachweis einer Lungenembolie oder tiefen Thrombose ist zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung eine therapeutische Antikoagulation angezeigt (siehe Tabelle 3) (28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36).

Gerinnungshemmende Substanzen mit nachgewiesenem Nutzen in der Behandlung von COVID-19
Tabelle 3
Gerinnungshemmende Substanzen mit nachgewiesenem Nutzen in der Behandlung von COVID-19
Passive Immunisierung zur Behandlung von COVID-19
Tabelle 4
Passive Immunisierung zur Behandlung von COVID-19

Passive Immunisierung

In der Frühphase der COVID-19-Erkrankung könnten die Patienten von einer passiven Immunisierung profitieren. Möglich ist dies zum einen durch monoklonale Antikörper, die speziell für diesen Einsatz entwickelt wurden. Therapieansätze dieser Art werden derzeit noch in klinischen Studien erforscht. Ein erster monoklonaler Antikörper – Bamlanivimab (LY-CoV555) des Herstellers Lilly – hat kürzlich in den USA eine Notfallzulassung erhalten (37). In Studien konnten die Antikörper die Viruslast reduzieren, Symptome lindern, das Risiko einer Hospitalisierung senken und erwiesen sich im Allgemeinen als gut verträglich.

Sinnvoll ist die Antikörpertherapie in der Frühphase der Erkrankung mit hoher Virusreplikation bei seronegativen Patienten, eine Zulassung für Europa gibt es bislang nicht (38, 39, 40, 41).

Auch die Behandlung mit Rekonvaleszentenplasma setzt auf eine passive Immunisierung mittels Antikörpern. Die Gabe von Rekonvaleszentenplasma könne in der Frühphase der Erkrankung (innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn) sinnvoll sein, so die Fachgruppe. Allerdings empfiehlt sie den Einsatz möglichst im Rahmen von kontrollierten klinischen Prüfungen. Ein Einsatz im individuellen Heilversuch könne bei kritisch kranken Patienten erwogen werden (42, 43, 44, 45, 46, 47, 48).

Supportive Therapie

Untersucht wird derzeit auch, ob eine Supplementation mit den Vitaminen C und D Vorteile bei einer COVID-19-Erkrankung haben könnte. In Studien mit ARDS-Patienten hatte Vitamin C zu widersprüchlichen Daten hinsichtlich Entzündungsmarkern und Organfunktion geführt, aber es gab Hinweise auf eine Verkürzung der Intensivpflichtigkeit. Evidenz für die Wirksamkeit und Sicherheit von Vitamin C bei COVID-19 gibt es der Fachgruppe zufolge bislang nicht. Die Ergebnisse mehrerer klinischer Studien zu Vitamin C bei COVID-19 stehen noch aus (49, 50, 51, 52, 53).

Die postulierte Rationale für die Anwendung von Vitamin D beruht auf dessen antiinflammatorischen antifibrotischen und immunmodulatorischen Eigenschaften. Bei ARDS Patienten ist eine Vitamin-D-Defizienz nachgewiesen worden, allerdings sind alle großen Substitutionsstudien bisher negativ ausgefallen (54, 55, 56, 57, 58, 59, 60). Weder Vitamin C noch Vitamin D sollten zur Therapie oder Prophylaxe von SARS-CoV-2-Infektionen außerhalb von kontrollierten Studien angewendet werden, empfiehlt die Fachgruppe.

Sina Mager, Prof. Dr. med. Christian Karagiannidis
ARDS und ECMO Zentrum Köln-Merheim, Universität Witten/Herdecke, Lungenklinik, Abteilung Pneumologie, Intensiv- und Beatmungsmedizin; Kontakt: COVRIIN@rki.de

Dr. med. Agata Mikolajewska,
Dr. med. Alexander Uhrig
Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie

Priv. Doz. Dr. med. Torsten Feldt
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie
und Infektiologie, Universitätsklinikum
Düsseldorf

Dr. med. Björn Weiß
Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Anästhesiologie mit Schwerpunkt operative Intensivmedizin

Prof. Dr. med. Jan-Thorsten Gräsner
Institut für Rettungs- und Notfallmedizin Campus Kiel und Campus Lübeck, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

Interessenkonflikt: Prof.Karagiannidis, Dr. Uhrig und Prof. Gräsner haben als Mitglieder der Fachgruppe COVRIIN Fördermittel für Wissenschaftliche Mitarbeiter seitens des RKI erhalten. Prof. Karagiannidis ist Principle Investigator von Studien der Firma Bayer und Xenios zum akuten Lungenversagen. PD Dr. Feldt ist Leiter der Klinischen Prüfung der Gilead SIMPLE Studien zu Remdesivir und Teilnehmer nationaler COVID-19/Remdesivir Advisory Boards ohne Honorar. Die weiteren Autoren erklären, dass kein Interessenskonflikt besteht.

Dieser Artikel unterliegt nicht dem Peer-Review-Verfahren.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4820
oder über QR-Code.

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Antivirale Therapie mit nachgewiesenem Nutzen in der Behandlung von COVID-19
Tabelle 1
Antivirale Therapie mit nachgewiesenem Nutzen in der Behandlung von COVID-19
Antiinflammatorische Substanzen mit nachgewiesenem Nutzen in der Behandlung von COVID-19
Tabelle 2
Antiinflammatorische Substanzen mit nachgewiesenem Nutzen in der Behandlung von COVID-19
Gerinnungshemmende Substanzen mit nachgewiesenem Nutzen in der Behandlung von COVID-19
Tabelle 3
Gerinnungshemmende Substanzen mit nachgewiesenem Nutzen in der Behandlung von COVID-19
Passive Immunisierung zur Behandlung von COVID-19
Tabelle 4
Passive Immunisierung zur Behandlung von COVID-19
1.Robert Koch-Institut: Zeitpunkt einer antiviralen Therapie bei COVID-19; 27. Juli 2020 www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/COVRIIN_Dok/Therapieuebersicht.html (last accessed on 17 November 2020).
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