ArchivRechercheN-Nitrosodimethylamin-kontaminiertes Valsartan und Krebsrisiko
Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Hintergrund: Das beim Menschen als wahrscheinlich karzinogen eingestufte N-Nitrosodimethylamin (NDMA) wurde als Verunreinigung im Antihypertensivum Valsartan festgestellt. Potenziell karzinogene Effekte im Zusammenhang mit der Einnahme von NDMA-kontaminiertem Valsartan wurden bislang nicht in großen Kohortenstudien analysiert. Daher untersuchten wir in der vorliegenden Studie die Assoziation zwischen NDMA-kontaminiertem Valsartan und dem Krebsrisiko.

Methode: Die Kohortenstudie umfasste longitudinale Routinedaten einer mit rund 25 Millionen Versicherten großen deutschen Krankenkassenart. Die Kohorte bestand aus Patienten, die zwischen 2012 und 2017 eine Valsartan-Verschreibung eingelöst hatten. Der Endpunkt war eine inzidente Krebsdiagnose. Hazard Ratios (HR) für Krebs allgemein und verschiedene einzelne Krebsarten wurden mittels Cox-Regressionsmodellen mit zeitabhängigen Variablen sowie Adjustierung für potenzielle Einflussfaktoren berechnet.

Ergebnisse: 780 871 Personen mit eingelöster Valsartan-Verschreibung zwischen 2012–2017 wurden in die Studie eingeschlossen. Es zeigte sich keine Assoziation zwischen der Exposition mit NDMA-kontaminiertem Valsartan und dem Krebsrisiko insgesamt. Allerdings fand sich eine statistisch signifikante Assoziation zwischen der Exposition mit NDMA-kontaminiertem Valsartan und Leberkrebs (adjustiertes HR 1,16; 95-%-Konfidenzintervall: [1,03; 1,31]).

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse legen nahe, dass die Einnahme von NDMA-kontaminiertem Valsartan mit einer geringen Erhöhung des Risikos für Leberkrebs assoziiert ist; eine Assoziation mit dem Krebsrisiko insgesamt wurde nicht gefunden. Eine sorgfältige Beobachtung potenzieller Langzeiteffekte durch NDMA-kontaminiertes Valsartan erscheint sinnvoll.

LNSLNS

Der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist Valsartan wird überwiegend zur Behandlung von Hypertonie und Herzinsuffizienz eingesetzt (1, 2, 3, 4). Im Jahr 2018 wurde N-Nitrosodimethylamin (NDMA) im Wirkstoff Valsartan der Firma Zhejiang Pharmaceuticals nachgewiesen (5, 6). Daraufhin wurden Arzneimittel, die das verunreinigte Valsartan enthielten, von den Arzneimittelbehörden weltweit vom Markt genommen (7). In Deutschland veranlasste das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Juli 2018 die Rücknahme entsprechend kontaminierter Arzneimittel. Die NDMA-Kontamination resultiert vermutlich aus einer Umstellung des Herstellungsprozesses im Jahr 2012 (8). Somit könnten Patienten bereits seit 2012 bis zur Marktrücknahme kontaminiertem Valsartan ausgesetzt gewesen sein. Untersuchungen anderer Sartane mit Tetrazolringstruktur zeigten lediglich geringe NDMA-Verunreinigungen in wenigen Fällen. NDMA ist eines der im Tiermodell potentesten mutagenen Karzinogene und wurde von der International Agency for Research on Cancer (IARC) als wahrscheinlich karzinogen beim Menschen eingestuft (9, 10, 11).

In einer dänischen Kohortenstudie mit Registerdaten des Gesundheitswesens ergaben sich kein statistisch signifikant erhöhtes Gesamtkrebsrisiko und auch keine Risikoerhöhung für einige einzelne Krebsarten nach Exposition mit Arzneimitteln, die NDMA-kontaminiertes Valsartan enthielten (12). Allerdings war die Stichprobe der dänischen Studie auf insgesamt 5 150 Patienten limitiert, was das nichtsignifikante Ergebnis erklären könnte (12). Für die vorliegende Kohortenstudie wurde eine große longitudinale Stichprobe der AOK – die Gesundheitskasse (AOK, Allgemeine Ortskrankenkasse), einer großen deutschen Krankenkassenart, verwendet. Dabei untersuchten wir die Assoziation zwischen eingelösten Verschreibungen mit potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan und dem Krebsrisiko im Vergleich zu nichtkontaminiertem Valsartan. Unsere Ergebnisse liefern Erkenntnisse, die im Vergleich zur dänischen Studie auf einer wesentlich höheren Patientenzahl basieren. Auch fokussieren wir uns auf verschiedene Krebsendpunkte mit einer großen Anzahl von Krebsereignissen.

Methode

Die Grafik gibt einen Überblick über das Studiendesign. Der Datensatz besteht aus Krankenkassendaten der AOK. Er umfasst alle Patienten, die zu Beginn des Jahres 2012 vierzig Jahre oder älter waren und mindestens ein Rezept für Valsartan zwischen dem 1. Januar 2012 und dem 31. Dezember 2017 eingelöst hatten. Eine potenzielle NDMA-Kontamination wurde anhand der Pharmazentralnummer (PZN) in den Datensätzen der eingelösten Verschreibungen und der Informationen der Zulassungsinhaber über die Valsartan-Arzneimittel bewertet. Der Endpunkt war eine inzidente Krebsdiagnose. Mit Hilfe von Cox-Regressionsmodellen mit zeitabhängigen Variablen und Adjustierung für potenzielle Einflussfaktoren wurden Hazard Ratios (HR) für Krebs gesamt und einzelne Krebsarten berechnet. Detaillierte Informationen zur Methode sind im eMethodenteil beschrieben.

Überblick Studiendesign
Grafik 1
Überblick Studiendesign

Ergebnisse

Die Studienkohorte umfasste 780 871 Personen mit eingelöster Valsartan-Verschreibung in den Jahren 2012–2017. Davon wurden 409 183 Personen als jemals und 371 688 Personen als niemals mit potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan exponiert eingestuft. Die Studienkohortencharakteristik im Jahr 2012 ist in Tabelle 1 dargestellt. Die durchschnittliche und mediane Personenzeit in der Studie betrug 3,1 Jahre (Standardabweichung 1,5 Jahre) beziehungsweise 3,25 Jahre (Interquartilsbereich 2–4,75).

Basale Charakteristika der Studienkohorte
Tabelle 1
Basale Charakteristika der Studienkohorte

Für den Endpunkt Krebs gesamt war die Exposition mit potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan im Vergleich mit nichtkontaminiertem Valsartan nicht mit einem erhöhten Risiko für eine inzidente Krebsdiagnose assoziiert (adjustiertes HR 1,00; 95-%-Konfidenzintervall: [0,98; 1,02]; eTabelle 1). Ein ähnliches Ergebnis erhielten wir auch nach Adjustierung nur für Alter und Geschlecht (HR 1,01 [0,99; 1,03]). Basierend auf den Informationen der Hersteller zu verkauften Packungen von Valsartan-Arzneimitteln konnten wir die eingelösten Valsartan-Verschreibungen in verschiedene Kontaminationsgrade von möglicherweise bis wahrscheinlich NDMA-kontaminiert einstufen (eMethodenteil). Weder eine Exposition mit möglicherweise (adjustiertes HR 1,00 [0,97; 1,03]; eTabelle 1) noch mit wahrscheinlich (adjustiertes HR 0,99 [0,97; 1,02]; eTabelle 1) NDMA-kontaminiertem Valsartan war mit dem Endpunkt Krebs gesamt assoziiert. Eine Unterscheidung zwischen prävalenter und inzidenter Exposition mit potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan ergab jeweils keine Assoziation mit dem Endpunkt Krebs gesamt (adjustiertes HR 0,97 [0,94; 1,01] beziehungsweise adjustiertes HR 1,01 [0,98; 1,04]; eTabelle 1). Eine höhere Exposition mit potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan, basierend auf definierten Tagesdosen, zeigte keine Auswirkungen auf die Gesamtkrebsrate (eTabelle 1). Für Sensitivitätsanalysen wurde die Zeitspanne („lag time“) zwischen dem letzten Quartal, das für den Expositionsstatus ausgewertet wurde, und der ersten Krebsdiagnose oder dem Ende der Personenzeit unter Risiko von sechs Monaten bis zu zwei Jahren variiert. Es wurden keine signifikanten Unterschiede für dieses „lag time“-Spektrum beobachtet (eTabelle 2). In einer weiteren Analyse untersuchten wir die Langzeitanwendung von Valsartan, definiert als eingelöste Valsartan-Verschreibungen in mindestens neun Quartalen innerhalb der ersten drei Jahre des Studienzeitraums. Für die Langzeitanwendung wurde keine Assoziation mit der Änderung der Gesamtkrebsrate gesehen (adjustiertes HR 0,96 [0,89; 1,04]); auch traten keine dosisabhängigen Effekte auf (eTabelle 1).

Leberkrebsrisiko durch Anwendung von potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan verglichen mit nicht kontaminiertem Valsartan
Tabelle 2
Leberkrebsrisiko durch Anwendung von potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan verglichen mit nicht kontaminiertem Valsartan
Krebsrisiko insgesamt durch Anwendung von potenziell kontaminiertem Valsartan verglichen mit nichtkontaminiertem Valsartan
eTabelle 1
Krebsrisiko insgesamt durch Anwendung von potenziell kontaminiertem Valsartan verglichen mit nichtkontaminiertem Valsartan
Krebsrisiko insgesamt und Leberkrebsrisiko durch Anwendung von potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan verglichen mit nichtkontaminiertem Valsartan, unterschiedliche „lag times“
eTabelle 2
Krebsrisiko insgesamt und Leberkrebsrisiko durch Anwendung von potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan verglichen mit nichtkontaminiertem Valsartan, unterschiedliche „lag times“

Bei der Analyse einzelner Krebsarten zeigte sich eine signifikante Assoziation zwischen potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan und Leberkrebs (adjustiertes HR 1,16 [1,03; 1,31], p = 0,017; Tabelle 2). Für weitere einzelne Krebsarten wurde keine Assoziation mit potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan gefunden (Tabelle 3). Die Assoziation mit Leberkrebs blieb auch bei basaler Adjustierung für Alter und Geschlecht (HR 1,20 [1,06; 1,35]) beziehungsweise bei zusätzlicher Adjustierung für Hepatitis (ICD-10: B15–B19) und andere Lebererkrankungen (ICD-10: K70–K76, Z944) stabil. Alters- und geschlechtsbereinigt ergibt sich damit ein Anstieg bei der Inzidenzrate von Leberkrebs für die Valsartan-exponierte Population über 40 Jahre nach dem deutschen Zensus 2011 von 34,6 auf 39,1 pro 100 000 Personenjahre. Allerdings wurde kein dosisabhängiger Effekt bei höherer Exposition mit potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan auf das Leberkrebsrisiko gefunden (Tabelle 2). Auch unterschiedliche „lag times“ von sechs Monaten bis zwei Jahren ergaben keinen veränderten Effekt (eTabelle 2). Die Auswertung der dreijährigen Langzeitanwendung von potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan führte zu einer Verringerung der Stichprobengröße (75 112 Patienten, 130 Leberkrebsfälle) und erbrachte keine signifikante Assoziation mit Leberkrebs (adjustiertes HR 1,22 [0,80; 1,89]; Tabelle 2). Die Inzidenzraten für Exposition und keine Exposition sind in eTabelle 1 und Tabelle 2 angegeben.

Risiko für einzelne Krebsarten durch Anwendung von potenziell NDMA- kontaminiertem Valsartan verglichen mit nichtkontaminiertem Valsartan
Tabelle 3
Risiko für einzelne Krebsarten durch Anwendung von potenziell NDMA- kontaminiertem Valsartan verglichen mit nichtkontaminiertem Valsartan

Diskussion

In unserer Studie beobachteten wir eine geringe Risikoerhöhung für Leberkrebs bei der Anwendung von potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan. Unsere Analyse basiert auf einem großen longitudinalen Datensatz einer großen deutschen Krankenkassenart sowie auf detaillierten Informationen zu potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan von den Zulassungsinhabern der Valsartan-Arzneimittel.

Vergleich mit anderen Studien zur Valsartanexposition

Bislang gibt es nur eine einzige Kohortenstudie zu diesem Thema (12); die dänische Registerstudie von Pottegard et al. weist mit 5 150 Personen mit Valsartan-Verschreibung nur eine geringe Stichprobengröße auf. Unsere Studie umfasst etwa 150-mal mehr Personen mit Valsartan-Verschreibung. Pottegard et al. untersuchten Effekte auf die Gesamtkrebsrate und einzelne Krebsarten, fanden jedoch keine statistisch signifikante Assoziation (HR für Krebs, gesamt: 1,09 [0,85; 1,41]) (12). Die Zahl der Krebsfälle in der dänische Studie war jedoch sehr gering (302 Krebsfälle insgesamt; lediglich je acht Fälle von Nieren- und Blasenkrebs). Die statistische Power zum Nachweis kleiner Effekte ist daher begrenzt, und es können keine präzisen Aussagen über kleine Effektgrößen gemacht werden. Bezogen auf die qualitativen Effekte sind unsere Ergebnisse im Einklang mit der dänischen Studie, da wir keine modifizierten Krebsrisiken durch potenziell NDMA-kontaminiertes Valsartan für die Gesamtkrebsrate und für die in der dänischen Studie untersuchten einzelnen Krebsarten finden konnten.

Für Leberkrebs konnten wir allerdings eine statistisch signifikante Assoziation beobachten. Dies ist interessant, da Leberkrebs aus biologischer Sicht die wahrscheinlichste Krebsart ist, die aus einer NDMA-Kontamination resultiert. Aus diesem Grund haben wir das Auftreten von Leberkrebs als unabhängigen primären Endpunkt im Vergleich zu den anderen einzelnen Krebsarten eingestuft. Pottegard et al. berichten keine Ergebnisse für Leberkrebs, da in der dänischen Studie kein Leberkrebsfall unter den Personen auftrat, die potenziell NDMA-kontaminiertes Valsartan erhalten hatten (12).

Stärken und Limitationen der Studie

Die wesentliche Stärke unserer Studie ist die Stichprobengröße von 780 871 Personen mit Valsartan-Verschreibung und longitudinalen Krankenkassendaten von 2009–2017 bei AOK-Versicherten, die fast ein Drittel der deutschen Population ausmachen (13, 14). Dadurch konnten wir die Analysen in einer unselektierten Patientenpopulation unter realen Versorgungsbedingungen durchführen und somit Recall- und Selektionsbias vermeiden. Eine weitere Stärke resultiert aus den detaillierten Informationen der Zulassungsinhaber zu den Valsartan-Arzneimitteln – etwa darüber, welche Chargen mit Valsartan von Zhejiang Pharmaceuticals produziert und wie viele Packungen verkauft wurden. Diese Informationen sind nicht in Krankenkassendaten enthalten. Dies ermöglichte es, den Anteil von potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan für alle Chargen der betroffenen Pharmazentralnummern in Deutschland zu berechnen.

Es gibt auch Limitationen der Studie. Da die Studie auf Beobachtungsdaten der Krankenkasse (also auf nichtrandomisierten Daten) beruht, können wir Reststörfaktoren nicht ausschließen. Obwohl die Analysen mittels zahlreicher potenzieller Einflussfaktoren adjustiert wurden, sind einige Risikofaktoren für Krebs, wie Rauchen, Ernährungsgewohnheiten oder genetische Prädisposition, in Krankenkassendaten nicht verfügbar und konnten daher nicht berücksichtigt werden. Nichtberücksichtigte Krebsrisikofaktoren sollten allerdings in ähnlicher Häufigkeit bei den NDMA-Exponierten und den Nicht-Exponierten auftreten. Nicht gemessene Störgrößen, wie unterschiedliche Adhärenz in den Gruppen, zum Beispiel durch Multimedikation oder Unterschiede im Charlson Komorbiditätsindex, können wir jedoch nicht ausschließen. Die Einbeziehung von prävalenten Anwendern veränderte das Ergebnis nicht. Es ergaben sich nur marginale Unterschiede in den Ergebnissen mit basaler Adjustierung für Alter und Geschlecht und dem komplett adjustierten Modell mit allen Kovariaten. Dies deutet darauf hin, dass keine starken Effekte der ins Modell einbezogenen potenziellen Einflussfaktoren vorliegen. Obwohl detaillierte chargenweise Informationen über potenziell NDMA-kontaminiertes Valsartan zur Verfügung gestellt wurden, lagen uns keine Informationen über den genauen NDMA-Gehalt der einzelnen Valsartan-Tabletten vor. Allerdings erbrachten Sensitivitätsanalysen mit unterschiedlichen Graden einer möglichen oder wahrscheinlichen NDMA-Kontamination mit der Hauptanalyse vergleichbare Ergebnisse. Aufgrund der begrenzten Nachverfolgungszeit besteht eine weitere Limitation in der Tatsache, dass die Langzeitanwendung von NDMA-kontaminiertem Valsartan auf drei Jahre begrenzt war.

Biologischer Hintergrund

NDMA wird von der International Agency for Research on Cancer (IARC) in der Gruppe 2A als wahrscheinlich krebserregend eingestuft. Es ist krebserregend im Gewebe von Versuchstieren mit ähnlichem Metabolismus wie im menschlichen Gewebe. (9, 15). Aufgenommenes NDMA wird durch Cytochrom-P450-abhängige mischfunktionelle Oxidasen zu Methyldiazoniumionen metabolisiert, welche Proteine, DNA und RNA alkylieren (16, 17, 18, 19). Orale NDMA-Exposition erhöht die Tumorinzidenz bei Versuchstieren in verschiedenen Organen, vor allem in der Leber (19). Diese Effekte werden bei Dosierungen von etwa 10 µg/kg/Tag messbar (19). In unserer Studie erhöht NDMA das Leberkrebsrisiko unabhängig von der Dosierung. Dies könnte die Hypothese für eine Schwellendosis für die Entstehung von Krebs unterstützen. NDMA findet sich neben anderen N-Nitrosoverbindungen in Lebensmitteln – insbesondere wenn Lebensmittel geräuchert oder bei hoher Temperatur getrocknet werden (20). Epidemiologische Studien, die den Zusammenhang zwischen explizit ernährungsbedingter NDMA-Belastung und Krebs untersuchten, lieferten keine eindeutigen Ergebnisse (21, 22, 23). Inferenzielle statistische Analysen zur Assoziation zwischen humaner NDMA-Exposition und Leberkrebs lagen bisher nicht vor. Die Exposition gegenüber NDMA-reichen Lebensmitteln in Regionen mit hohen Leberkrebsraten in Thailand könnte jedoch möglicherweise auf einer Korrelation beruhen – allerdings fehlen derzeit eindeutige Studien dazu (24). Die beobachteten Raten von Gesamtkrebs und Leberkrebs in unserer Studie waren etwa 1,5- bis 2-mal so hoch wie im nationalen Durchschnitt. Dies ist vermutlich auf die Einbeziehung von Personen im Alter von 40 Jahren und älter in die Analyse zurückzuführen, was zu einer älteren Studienpopulation im Vergleich zur Gesamtbevölkerung führt. Der Effekt der NDMA-Exposition auf Leberkrebs ist ein statistisches Ergebnis. Allerdings unterstützen molekulare Mechanismen, die für NDMA bei der Leberkrebsentstehung in Versuchstieren bekannt sind, die Assoziation mit einer NDMA-Exposition des Menschen. Eventuell fördert die Exposition mit NDMA-kontaminiertem Valsartan die Krebsentwicklung in bestehenden, aber noch nicht diagnostizierten Frühstadien und beschleunigt somit die klinische Manifestation.

Bedeutung für Regulation und öffentliche Gesundheit

Unsere Studie liefert Informationen für regulatorische Behörden weltweit, um die Auswirkungen von NDMA-Kontaminationen in Valsartan-Arzneimitteln auf die öffentliche Gesundheit zu bewerten. Es ist ein Beispiel dafür, wie umfassende „real world“-Daten von Krankenkassen mit pharmakoepidemiologischen Methoden für die Beantwortung von wichtigen Fragen der Arzneimittelsicherheit genutzt werden können. Die sofortige Rücknahme aller potenziell NDMA-kontaminierten Valsartan-Arzneimittel durch regulatorische Behörden weltweit war erforderlich für den Schutz der öffentlichen Gesundheit. Der Nachweis von verschiedenen Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln seit 2018 führte zur Einführung eines neuen Grenzwerts durch die Europäische Arzneimittelagentur (25).

Überblick über die Studienkohorte nach Anwendung der Selektions- und Datenqualitätskontrollkriterien
eGrafik
Überblick über die Studienkohorte nach Anwendung der Selektions- und Datenqualitätskontrollkriterien

Fazit

In einem großen Krankenkassendatensatz, der mehr als 780 000 Personen umfasst, untersuchten wir den Zusammenhang zwischen NDMA-kontaminierten Valsartan-Arzneimitteln und dem Krebsrisiko. Die Anwendung von NDMA-kontaminiertem Valsartan war mit einer geringen, aber statistisch signifikanten Risikoerhöhung für Leberkrebs assoziiert, wohingegen kein Effekt für das Gesamtkrebsrisiko oder für andere untersuchte Krebsarten gefunden wurde. Die vorliegende Studie kann allerdings nur einen statistischen Zusammenhang feststellen. Eine Kausalität kann nicht abgeleitet werden. Langzeiteffekte bei regelmäßiger Anwendung von potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan über einen Zeitraum von mehr als drei Jahren konnten aufgrund der aktuell noch relativ kurzen Nachbeobachtungszeit nicht ausgewertet werden. Eine sorgfältige Beobachtung möglicher weiterer Wirkungen von NDMA-kontaminiertem Valsartan nach längeren Zeiträumen ist daher ratsam.

ATC-Codes und ICD-10-Codes
eTabelle 3
ATC-Codes und ICD-10-Codes

Danksagung

Die Autoren bedanken sich bei Dr. Sarah Jewell für die Hilfe beim Korrekturlesen der englischen Fassung.

Erklärung zur Datenweitergabe

Die Daten können aufgrund rechtlicher Grundlagen nicht an Dritte weitergegeben oder übertragen werden.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 3. 8. 2020, revidierte Fassung angenommen: 19. 1. 2021

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. rer. nat. Britta Haenisch
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
britta.haenisch@bfarm.de

Zitierweise
Gomm W, Röthlein C, Schüssel K, Brückner G, Schröder H, Heß S,
Frötschl R, Broich K, Haenisch B: N-nitrosodimethylamine-contaminated valsartan and the risk of cancer—a longitudinal cohort study based on German health insurance data. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 357–62. DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0129

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur, eMethodenteil, eTabellen, eGrafik:
www.aerzteblatt.de/m2021.0129 oder über QR-Code

1.
Williams B, Mancia G, Spiering W, et al.: 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: J Hypertens 2018; 36: 1953–2041.
2.
Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al.: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37: 2129–200 CrossRef MEDLINE
3.
Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al.: 2017 ACC/ AHA/ AAPA/ ABC/ ACPM/ AGS/ APhA/ ASH/ ASPC/ NMA/ PCNA Guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Soc Hypertens 2018; 12: 579.e1–73 CrossRef
4.
Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al.: 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. J Am Coll Cardiol 2017; 70: 776–803 CrossRef MEDLINE
5.
European Medicines Agency: EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity. 2018. (www.ema.europa.eu/news/ema-reviewing-medicines-containing-valsartan-zhejiang-huahai-following-detection-impurity), (last accessed on 31 July 2020).
6.
European Medicines Agency: Update on review of valsartan medicines due to detection of NDMA. 2018. www.ema.europa.eu/news/update-review-valsartan-medicines-due-detection-ndma (last accessed on 31 July 2020).
7.
U.S. Food and Drug Administration: FDA updates and press announcements on angiotensin II receptor blocker recalls. 2018, 2019. www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-angiotensin-ii-receptor-blocker-arb-recalls-valsartan-losartan (last accessed on 31 July 2020)
8.
European Medicines Agency: Update on review of valsartan medicines following detection of impurity in active substance. 2018. www.ema.europa.eu/news/update-review-valsartan-medicines-following-detection-impurity-active-substance (last accessed on 31 July 2020).
9.
International Agency for Research on Cancer: IARC monographs on the identification of carcinogenic hazards to humans. monographs.iarc.fr/list-of-classifications/ (last accessed on 31 July 2020).
10.
Tricker AR, Preussmann R: Carcinogenic N-nitrosamines in the diet: occurrence, formation, mechanisms and carcinogenic potential. Mutat Res 1991; 259: 277–89 CrossRef
11.
Anderson LM, Souliotis VL, Chhabra SK, Moskal TJ, Harbaugh SD, Kyrtopoulos SA: N-nitrosodimethylamine-derived O(6)-methylguanine in DNA of monkey gastrointestinal and urogenital organs and enhancement by ethanol. Int J Cancer 1996; 66: 130–34 CrossRef
12.
Pottegård A, Kristensen KB, Ernst MT, Johansen NB, Quartarolo P, Hallas J: Use of N-nitrosodimethylamine (NDMA) contaminated valsartan products and risk of cancer: Danish nationwide cohort study. BMJ 2018; 362: k3851 CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.
Doblhammer G, Fink A, Zylla S, Willekens F: Compression or expansion of dementia in Germany? An observational study of short term trends in incidence and death rates of dementia between 2006/07 and 2009/10 based on German health insurance data. Alzheimers Res Ther 2015; 7: 66 CrossRef MEDLINE PubMed Central
14.
Bun­des­ge­sund­heits­mi­nis­ter­ium: Gesetzliche Kran­ken­ver­siche­rung. Mitglieder, mitversicherte Angehörige und Krankenstand,Jahresdurchschnitt 2019. www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Statistiken/GKV/Mitglieder_Versicherte/KM1_JD_2019_bf.pdf (last accessed on 8 March 2021).
15.
International Agency for Research on Cancer: Some N-nitroso compounds. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, Vol. 17, IARC, Geneva 1978 CrossRef
16.
Liteplo RG, Meek ME, Windle W: N-Nitrosodimethylamine. Concise International Chemical Assessment Document (CICAD) 38. World Health Organization, Geneva 2002.
17.
Haggerty HG, Holsapple MP: Role of metabolism in dimethylnitrosamine-induced immunosuppression: a review. Toxicology 1990; 63: 1–23 CrossRef
18.
Lee VM, Keefer LK, Archer MC: An evaluation of the roles of metabolic denitrosation and alpha-hydroxylation in the hepatotoxicity of N-nitrosodimethylamine. Chem Res Toxicol 1996; 9: 1319–24 CrossRef MEDLINE
19.
Peto R, Gray R, Brantom P, Grasso P: Dose and time relationships for tumor induction in the liver and esophagus of 4080 inbred rats by chronic ingestion of N-nitrosodiethylamine or N-nitrosodimethylamine. Cancer Res 1991; 51: 6452–69.
20.
Scanlan RA: Formation and occurrence of nitrosamines in food. Cancer Res 1983; 43 (5 Suppl): 2435s–40s.
21.
Zhu Y, Wang PP, Zhao J, et al.: Dietary N-nitroso compounds and risk of colorectal cancer: a case-control study in Newfoundland and Labrador and Ontario, Canada. Br J Nutr 2014; 111: 1109–17 CrossRef MEDLINE PubMed Central
22.
Zheng J, Stuff J, Tang H, Hassan MM, Daniel CR, Li D: Dietary N-nitroso compounds and risk of pancreatic cancer: results from a large case-control study. Carcinogenesis 2019; 40: 254–62 CrossRef MEDLINE PubMed Central
23.
Jakszyn P, González CA, Luján-Barroso L, et al.: Red meat, dietary nitrosamines, and heme iron and risk of bladder cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20: 555–9 CrossRef MEDLINE
24.
Mitacek EJ, Brunnemann KD, Suttajit M, et al.: Exposure to N-nitroso compounds in a population of high liver cancer regions in Thailand: volatile nitrosamine (VNA) levels in Thai food. Food Chem Toxicol 1999; 37: 297–305 CrossRef
25.
European Medicines Agency:Nitrosamine impurities in human medicinal products. 2020. www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-assessment-report_en.pdf (last accessed on 31 October 2020).
e1.
Abdel-Tawab M, Gröner R, Kopp T, Meins J, Wübert J: Valsartan. ZL findet NMDA in Tabletten. Pharm Ztg 2018; 163: 2072–74.
e2.
Statistische Ämter des Bundes und der Länder: Zensus 2011. 2014. ergebnisse.zensus2011.de/#StaticContent:00,BEV_10_1,m,table (last accessed on 31 July 2020).
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) e. V., Bonn: Dr. rer. nat. Willy Gomm, Dr. rer. nat. Christoph Röthlein, Prof. Dr. rer. nat. Britta Haenisch
Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO), Berlin: Dr. phil. nat. Katrin Schüssel, Gabriela Brückner, Dipl.-Inform., Helmut Schröder, Dipl.-Soz.
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Bonn: Dr. rer. nat. Steffen Heß, Dr. rer. nat. Roland Frötschl, Prof. Dr. med. Karl Broich, Prof. Dr. rer. nat. Britta Haenisch
Zentrum für Translationale Medizin, Universitätsklinikum Bonn: Prof. Dr. rer. nat. Britta Haenisch
Überblick Studiendesign
Grafik 1
Überblick Studiendesign
Basale Charakteristika der Studienkohorte
Tabelle 1
Basale Charakteristika der Studienkohorte
Leberkrebsrisiko durch Anwendung von potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan verglichen mit nicht kontaminiertem Valsartan
Tabelle 2
Leberkrebsrisiko durch Anwendung von potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan verglichen mit nicht kontaminiertem Valsartan
Risiko für einzelne Krebsarten durch Anwendung von potenziell NDMA- kontaminiertem Valsartan verglichen mit nichtkontaminiertem Valsartan
Tabelle 3
Risiko für einzelne Krebsarten durch Anwendung von potenziell NDMA- kontaminiertem Valsartan verglichen mit nichtkontaminiertem Valsartan
Überblick über die Studienkohorte nach Anwendung der Selektions- und Datenqualitätskontrollkriterien
eGrafik
Überblick über die Studienkohorte nach Anwendung der Selektions- und Datenqualitätskontrollkriterien
Krebsrisiko insgesamt durch Anwendung von potenziell kontaminiertem Valsartan verglichen mit nichtkontaminiertem Valsartan
eTabelle 1
Krebsrisiko insgesamt durch Anwendung von potenziell kontaminiertem Valsartan verglichen mit nichtkontaminiertem Valsartan
Krebsrisiko insgesamt und Leberkrebsrisiko durch Anwendung von potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan verglichen mit nichtkontaminiertem Valsartan, unterschiedliche „lag times“
eTabelle 2
Krebsrisiko insgesamt und Leberkrebsrisiko durch Anwendung von potenziell NDMA-kontaminiertem Valsartan verglichen mit nichtkontaminiertem Valsartan, unterschiedliche „lag times“
ATC-Codes und ICD-10-Codes
eTabelle 3
ATC-Codes und ICD-10-Codes
1.Williams B, Mancia G, Spiering W, et al.: 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: J Hypertens 2018; 36: 1953–2041.
2.Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al.: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37: 2129–200 CrossRef MEDLINE
3.Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al.: 2017 ACC/ AHA/ AAPA/ ABC/ ACPM/ AGS/ APhA/ ASH/ ASPC/ NMA/ PCNA Guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Soc Hypertens 2018; 12: 579.e1–73 CrossRef
4.Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al.: 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. J Am Coll Cardiol 2017; 70: 776–803 CrossRef MEDLINE
5.European Medicines Agency: EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity. 2018. (www.ema.europa.eu/news/ema-reviewing-medicines-containing-valsartan-zhejiang-huahai-following-detection-impurity), (last accessed on 31 July 2020).
6.European Medicines Agency: Update on review of valsartan medicines due to detection of NDMA. 2018. www.ema.europa.eu/news/update-review-valsartan-medicines-due-detection-ndma (last accessed on 31 July 2020).
7.U.S. Food and Drug Administration: FDA updates and press announcements on angiotensin II receptor blocker recalls. 2018, 2019. www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-angiotensin-ii-receptor-blocker-arb-recalls-valsartan-losartan (last accessed on 31 July 2020)
8.European Medicines Agency: Update on review of valsartan medicines following detection of impurity in active substance. 2018. www.ema.europa.eu/news/update-review-valsartan-medicines-following-detection-impurity-active-substance (last accessed on 31 July 2020).
9.International Agency for Research on Cancer: IARC monographs on the identification of carcinogenic hazards to humans. monographs.iarc.fr/list-of-classifications/ (last accessed on 31 July 2020).
10.Tricker AR, Preussmann R: Carcinogenic N-nitrosamines in the diet: occurrence, formation, mechanisms and carcinogenic potential. Mutat Res 1991; 259: 277–89 CrossRef
11.Anderson LM, Souliotis VL, Chhabra SK, Moskal TJ, Harbaugh SD, Kyrtopoulos SA: N-nitrosodimethylamine-derived O(6)-methylguanine in DNA of monkey gastrointestinal and urogenital organs and enhancement by ethanol. Int J Cancer 1996; 66: 130–34 CrossRef
12.Pottegård A, Kristensen KB, Ernst MT, Johansen NB, Quartarolo P, Hallas J: Use of N-nitrosodimethylamine (NDMA) contaminated valsartan products and risk of cancer: Danish nationwide cohort study. BMJ 2018; 362: k3851 CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.Doblhammer G, Fink A, Zylla S, Willekens F: Compression or expansion of dementia in Germany? An observational study of short term trends in incidence and death rates of dementia between 2006/07 and 2009/10 based on German health insurance data. Alzheimers Res Ther 2015; 7: 66 CrossRef MEDLINE PubMed Central
14.Bun­des­ge­sund­heits­mi­nis­ter­ium: Gesetzliche Kran­ken­ver­siche­rung. Mitglieder, mitversicherte Angehörige und Krankenstand,Jahresdurchschnitt 2019. www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Statistiken/GKV/Mitglieder_Versicherte/KM1_JD_2019_bf.pdf (last accessed on 8 March 2021).
15.International Agency for Research on Cancer: Some N-nitroso compounds. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, Vol. 17, IARC, Geneva 1978 CrossRef
16. Liteplo RG, Meek ME, Windle W: N-Nitrosodimethylamine. Concise International Chemical Assessment Document (CICAD) 38. World Health Organization, Geneva 2002.
17.Haggerty HG, Holsapple MP: Role of metabolism in dimethylnitrosamine-induced immunosuppression: a review. Toxicology 1990; 63: 1–23 CrossRef
18.Lee VM, Keefer LK, Archer MC: An evaluation of the roles of metabolic denitrosation and alpha-hydroxylation in the hepatotoxicity of N-nitrosodimethylamine. Chem Res Toxicol 1996; 9: 1319–24 CrossRef MEDLINE
19.Peto R, Gray R, Brantom P, Grasso P: Dose and time relationships for tumor induction in the liver and esophagus of 4080 inbred rats by chronic ingestion of N-nitrosodiethylamine or N-nitrosodimethylamine. Cancer Res 1991; 51: 6452–69.
20.Scanlan RA: Formation and occurrence of nitrosamines in food. Cancer Res 1983; 43 (5 Suppl): 2435s–40s.
21.Zhu Y, Wang PP, Zhao J, et al.: Dietary N-nitroso compounds and risk of colorectal cancer: a case-control study in Newfoundland and Labrador and Ontario, Canada. Br J Nutr 2014; 111: 1109–17 CrossRef MEDLINE PubMed Central
22.Zheng J, Stuff J, Tang H, Hassan MM, Daniel CR, Li D: Dietary N-nitroso compounds and risk of pancreatic cancer: results from a large case-control study. Carcinogenesis 2019; 40: 254–62 CrossRef MEDLINE PubMed Central
23.Jakszyn P, González CA, Luján-Barroso L, et al.: Red meat, dietary nitrosamines, and heme iron and risk of bladder cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20: 555–9 CrossRef MEDLINE
24.Mitacek EJ, Brunnemann KD, Suttajit M, et al.: Exposure to N-nitroso compounds in a population of high liver cancer regions in Thailand: volatile nitrosamine (VNA) levels in Thai food. Food Chem Toxicol 1999; 37: 297–305 CrossRef
25.European Medicines Agency:Nitrosamine impurities in human medicinal products. 2020. www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-assessment-report_en.pdf (last accessed on 31 October 2020).
e1.Abdel-Tawab M, Gröner R, Kopp T, Meins J, Wübert J: Valsartan. ZL findet NMDA in Tabletten. Pharm Ztg 2018; 163: 2072–74.
e2.Statistische Ämter des Bundes und der Länder: Zensus 2011. 2014. ergebnisse.zensus2011.de/#StaticContent:00,BEV_10_1,m,table (last accessed on 31 July 2020).

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Zum Artikel

Stellenangebote

    Alle Leserbriefe zum Thema