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MEDIZIN: Editorial

Klinische Erfahrungen mit Atosiban: Neuer Oxytocin-Rezeptorantagonist zur Wehenhemmung

Rath, Werner; Winkler, Matthias; Maul, Holger

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LNSLNS Zusammenfassung
Bei mehr als 600 Schwangeren wurde die Wirksamkeit von Atosiban zur Prävention der Frühgeburt gegenüber Placebo nachgewiesen. Der Erfolg der Wehenhemmung war vergleichbar dem des Beta-2-Sympathikomimetikums Ritodrin, bei deutlich niedrigerer Nebenwirkungsrate. In den klinischen Studien zur Zulassung des Oxytocin-Rezeptorantagonisten Atosiban in der Europäischen Gemeinschaft wurden 742 Patientinnen mit vorzeitiger Wehentätigkeit zwischen der 23. und der 33. Schwangerschaftswoche mit Atosiban oder mit einem Beta-2-Sympathikomimetikum behandelt. Bei 60 Prozent der mit Atosiban und bei 48 Prozent der mit Beta-
2-Sympathikomimetika behandelten Patientinnen, wurde die Schwangerschaft um mehr als sieben Tage verlängert. Behandlungsversagen wurde signifikant häufiger in der Gruppe der mit Atosiban behandelten Patientinnen beobachtet (14,2 Prozent versus 5,8 Prozent). Das Nebenwirkungsspektrum war bei der Behandlung mit Atosiban deutlich geringer. Obwohl die bisherigen Studien noch kein abschließendes Urteil zulassen, scheint Atosiban insbesondere wegen seiner im Vergleich zu den Beta-2-Sympathikomimetika geringeren Nebenwirkungen eine akzeptablere Methode zur Behandlung der drohenden Frühgeburt zu sein.

Schlüsselwörter: Atosiban, Beta-2-Sympathikomimetikum, Tokolyse, Oxytocin-Rezeptorantagonist, vorzeitige Wehentätigkeit

Summary
Treatment of Preterm Labor With the Oxytocin Receptor Antagonist Atosiban
The efficacy of atosiban in prevention of premature birth in comparison with placebo has been shown in several clinical trials. The success in the inhibition of labor was comparable with the effect of betamimetics (e.g. ritodrine) whereas the rate of threatening side effects was significantly lower. The clinical trials which lead to the admission of the oxytocin receptor antagonist atosiban in the European Union included 742 patients with preterm labour between 23 and 33 weeks of gestational age either treated with atosiban or with a betamimetic. In 60 per cent of the patients treated with atosiban and 48 per cent treated with betamimetics a prolongation of the pregnancy of more than seven days was achieved whereas the rate of therapeutic failures was significantly higher in the atosiban group (14.2 per cent versus 5.8 per cent). The range of side effects was significantly broader in the group treated with betamimetics. Although these studies do not justify a definitive estimation, atosiban seems to be the method of greater acceptance in the treatment of preterm labour because of its low rate of dangerous side effects, especially compared to the group of betamimetics.

Key words: Atosiban, betasympathicomimetic, tocolysis, oxytocin receptor antagonist, preterm labor



Obwohl nur sechs bis acht Prozent aller Neugeborenen vor Vollendung der 37. Schwangerschaftswoche (SSW) geboren werden, stellen sie in den Industrieländern mit über 70 Prozent den Hauptanteil an der perinatalen Mortalität (6). Die Prävention der Frühgeburt gilt damit als eine der wichtigsten Herausforderungen in der gegenwärtigen Geburtshilfe.
Die derzeit verfügbaren Substanzen zur Hemmung vorzeitiger Wehen (zum Beispiel Beta-2-Sympathikomimetika, Magnesiumsulfat und Prostaglandinsynthesehemmer) haben nicht zur Senkung der Inzidenz an Frühgeburten geführt. Zudem weisen die Präparate aus der Gruppe der Beta-2-Sympathikomimetika, die in Deutschland am häufigsten zur Hemmung vorzeitiger Wehen eingesetzt werden, ein breites Spektrum die Akzeptanz der Methode limitierender Nebenwirkungen auf (Tabelle 1). In bis zu 50 Prozent der Fälle muss mit kardialen Nebenwirkungen (Palpitationen, Herzrhythmusstörungen) und bei 23 Prozent der Patientinnen mit thorakalen Beschwerden (Thoraxschmerzen, Dyspnoe) (12) gerechnet werden, abgesehen von im Einzelfall schwerwiegenden und eventuell lebensbedrohlichen Komplikationen (zum Beispiel Lungenödem). Darüber hinaus wird die Anwendung von Beta-2-Sympathikomimetika durch zahlreiche Kontraindikationen (Tabelle 2) eingeschränkt. Daher kommt der Einführung neuer Tokolytika mit einer niedrigeren Rate unerwünschter maternaler Begleiterscheinungen eine besondere Bedeutung zu.
Am 21. Januar 2000 wurde in der Europäischen Gemeinschaft der Oxyto-
cin-Rezeptorantagonist Atosiban ([1-deamino-2-D-Tyr-(O-Et)-4-Thr-8-Orn]-Oxytocin; Handelsname: Tractocile) zur Behandlung der vorzeitigen Wehentätigkeit zugelassen, in Deutschland ist dieses Präparat seit kurzem verfügbar.
Pharmakologie
Oxytocin ist ein Nonapeptid, bestehend aus einem Ring von sechs Aminosäuren und einer Seitenkette aus drei Aminosäuren. Das im Jahre 1986 erstmalig beschriebene Oxytocin-Analogon Atosiban wurde gegenüber dem Oxytocin-Molekül an den Positionen 1, 2, 4 und 8 modifiziert (16).
Die Wirkung des im Hypophysenhinterlappen gebildeten und rhythmisch in den Blutkreislauf abgegebenen Oxytocins wird über den Oxytocin-Rezeptor im Myometrium vermittelt; bei der Bindung kommt es über die Aktivierung von G-Protein zu einer Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Calciumionen und schließlich zur Kontraktion der Uterusmuskelzellen (14). Bedingt durch die steigende Rezeptordichte nimmt die Empfindlichkeit des Myometriums gegenüber Oxytocin zum Geburtstermin hin zu (4, 7, 9, 17). Diese Erhöhung der Rezeptordichte soll für den Beginn der Wehentätigkeit am Geburtstermin von besonderer Bedeutung sein, während ihre Bedeutung für die Auslösung vorzeitiger Wehen – nicht zuletzt wegen der vielfältigen Ursachen dieses „Symptoms“ – kontrovers diskutiert wurde (9, 10, 13, 17). Trotz großer interindividueller Unterschiede wurden bei Patientinnen mit vorzeitiger Wehentätigkeit hohe Konzentrationen des Oxytocin-Rezeptormoleküls im Myometrium nachgewiesen (3).
Atosiban bindet reversibel an den Oxytocin-Rezeptor und hemmt dosisabhängig durch Oxytocin induzierte Kontraktionen des Myometriums am schwangeren und nichtschwangeren Uterus (16).
Da Oxytocin und Vasopressin strukturell sehr ähnlich sind, überschneiden sich durch die eingeschränkte Spezifität am Rezeptor die Wirkungen beider Hormone. So antagonisiert Atosiban teilweise die vasopressorischen und antidiuretischen Wirkungen von Vasopressin. Ein hemmender Einfluss von Atosiban auf die Milchsekretion wurde im Tierversuch beobachtet (15). Entsprechende Untersuchungen beim Menschen liegen bisher nicht vor.
Klinische Studienergebnisse
Die ersten Studien zum Einsatz von Atosiban aus den 80er-Jahren waren nicht kontrolliert. Überdies erhielten die Patientinnen unterschiedliche Dosen des Medikaments (1, 2). In diesen Pilotstudien konnten bei 18 von 20 Patientinnen uterine Kontraktionen gehemmt werden, ohne dass signifikante maternale oder fetale Nebenwirkungen beobachtet wurden.
In einer ersten randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie (11) bei Patientinnen mit vorzeitigen Wehen (mehr als vier Wehen pro Stunde ohne objektivierbare Veränderungen des Zervixstatus [Muttermundsverkürzung und/oder -eröffnung]) zwischen der 20. und der 36. SSW erhielten je 56 Patientinnen entweder eine zweistündige Infusion mit Atosiban (300 µg/min) oder eine Placeboinfusion. In der Gruppe der mit Atosiban behandelten Patientinnen war die mittlere prozentuale Abnahme der Zahl uteriner Kontraktionen signifikant höher als in der Plazebogruppe (55,3 Prozent ± 36,3 Prozent gegenüber 26,7 Prozent
± 40,4 Prozent; p < 0,001). Zum völligen Sistieren der Wehentätigkeit kam es bei 25 Prozent (Atosiban) beziehungsweise fünf Prozent (Placebo; p < 0,01) der Patientinnen. Es ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der maternalen Herzfrequenz und des Blutdrucks zwischen der Atosiban- und der Placebogruppe.
In einer weiteren nicht randomisierten Studie wurde die therapeutische Wirkung von Atosiban bei Patientinnen mit vorzeitigen Wehen in der 20. bis 36. SSW überprüft. Dabei konnte durch eine maximal zwölfstündige Infusion von Atosiban (300 µg/min) bei 70 Prozent der Patientinnen eine Veränderung des Muttermundbefunds verhindert werden; Ergebnisse, die denen der Anwendung des Beta-2-Sympathikomimetikums Ritodrin entsprechen (5). Nebenwirkungen wurden in dieser Studie nicht beobachtet.
1997 wurde in einer internationalen Studie (19) Atosiban doppelblind und placebokontrolliert getestet. 501 Patientinnen mit vorzeitiger Wehentätigkeit (Uteruskontraktionen und vorgereifte Zervix) zwischen der 20. und der 34. SSW erhielten für bis zu 48 Stunden Atosiban (Dosis nicht genannt) beziehungsweise ein Placebo intravenös und im Anschluss daran bis zur abgeschlossenen 36. SSW eine subkutan verabreichte Erhaltungsdosis (30 µg Atosiban/min beziehungsweise ein Placebo).
Bezüglich der Zeitdauer bis zur Entbindung oder des Versagens der Therapie (Umsetzen auf ein anderes Tokolytikum erforderlich) ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den mit Atosiban und den mit Placebo behandelten Patientinnen (Median 25,6 bei Atosiban gegenüber 21,0 Tage beim Placebo). Der Prozentsatz der Patientinnen, die innerhalb von 24 bis 48 Stunden beziehungsweise sieben Tagen entbunden wurden oder bei denen die Therapie auf ein anderes Tokolytikum umgestellt werden musste, war in der Atosibangruppe signifikant niedriger. Mit Ausnahme häufiger auftretender Hautreaktionen im Bereich der Injektionsstelle in der Atosibangruppe waren Nebenwirkungen in beiden Gruppen gleich häufig.
In einer weiteren Publikation (18) wurde die Wirksamkeit einer subkutanen Erhaltungsdosis mit Atosiban doppelblind und placebokontrolliert geprüft. 649 Patientinnen mit vorzeitiger Wehentätigkeit zwischen der 20. und der 34. SSW erhielten Atosiban intravenös. Diejenigen Patientinnen, bei denen es zu einem Sistieren der Wehentätigkeit kam (n=512), wurden danach doppelblind randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt: Die eine Gruppe erhielt Atosiban subkutan (kontinuierliche Applikation: 30 µg/min; n=261), die andere ein Placebo (n=251). Beim Wiederauftreten von Wehen wurde erneut Atosiban intravenös infundiert. Dabei war die Zeit bis zum erneuten Auftreten von Wehen in der Atosibangruppe signifikant höher (32,6 Tage) als in der Kontrollgruppe (27,6 Tage; p < 0,05). Über Nebenwirkungen wurde in dieser Studie nicht berichtet.
Die Erfahrungen aus den genannten Studien reichten nicht für eine Zulassung dieser Substanz in den USA aus.
Die Ergebnisse der klinischen Phase-3-Studien (CAP-001-Studien), die zur Zulassung von Atosiban in der Europäischen Gemeinschaft führten, wurden bisher noch nicht veröffentlicht (8). Dabei wurden 742 Patientinnen mit vorzeitiger Wehentätigkeit zwischen der 23. und der 33. SSW entweder mit Atosiban (Bolusdosis 6,75 mg i.v., dann dreistündige Dauerinfusion von 300 µg/h [Sättigungsdosis] gefolgt von einer 45-stündigen Dauerinfusion von 100 µg/h [Erhaltungsdosis]) oder mit einem Beta-2-Sympathikomimetikum (dosistitriert) behandelt. Bei 60 Prozent der mit Atosiban und bei 48 Prozent der mit dem Beta-2-Sympathikomimetikum behandelten Patientinnen konnte die Schwangerschaft um mehr als sieben Tage verlängert werden. Allerdings traten Behandlungsversager wegen ungenügender Wirksamkeit der Medikation signifikant häufiger in der Gruppe der mit Atosiban behandelten Patientinnen auf (14,2 Prozent versus 5,8 Prozent; p < 0,001).
In der Gruppe der Patientinnen zwischen der 24. und der 28. SSW ergaben sich bei allerdings geringer Patientinnenzahl (n=129) keine Unterschiede bezüglich des Zeitintervalls bis zur Entbindung (Beobachtungszeitraum: sieben Tage) oder der Umstellung auf ein anderes Tokolytikum (Atosiban versus Beta-2-Sympathikomimetikum).
Bei den Schwangeren, bei denen es innerhalb von 48 Stunden nicht zur Geburt kam, ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den mit Atosiban und den mit einem Beta-2-Sympathikomimetikum behandelten Patientinnen bezüglich des mittleren Schwangerschaftsalters bei der Geburt, des mittleren Geburtsgewichts der Kinder und der Häufigkeit der Verlegung der Neugeborenen auf eine Intensivstation sowie der Behandlungsdauer dort.
Bei 48 Prozent der mit Atosiban behandelten Patientinnen traten Nebenwirkungen auf: Dabei kam es am häufigsten zu Übelkeit (circa zehn Prozent), Kopfschmerzen, Schwindel, Hitzewallungen, Erbrechen, Tachykardie, Hypotonie, Reaktionen an der Injektionsstelle sowie zu Hyperglykämien (ein bis zehn Prozent).
Schlussfolgerung
Die bisher publizierten Studien zu dem Oxytocin-Rezeptorantagonisten Atosiban lassen noch keine abschließende Bewertung der Wirksamkeit dieser Therapie zu. Insgesamt hat aber Atosiban vor allem im Vergleich zu den Beta-2-Sympathikomimetika eine geringere Rate an schwerwiegenden Nebenwirkungen; seine Anwendung ist durch eine geringere Rate an Kontraindikationen limitiert. Unter diesen Gesichtspunkten könnte künftig zur Therapie der vorzeitigen Wehentätigkeit eine hinsichtlich der Akzeptanz vorteilhaftere Methode zur Verfügung stehen – eine vergleichbare Effektivität zu den etablierten Tokolytika im Sinne der Evidence Based Medicine vorausgesetzt.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 3427–3432 [Heft 50]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Holger Maul
Frauenklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe,
Universitätsklinikum der Rheinisch-Westfälischen
Technischen Hochschule Aachen
Pauwelsstraße 30, 52074 Aachen
E-Mail: mwinkler@post.klinikum.rwth-aachen.de




Frauenklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe (Direktor: Prof. Dr. med. Werner Rath) des Universitätsklinikums der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule, Aachen



´Tabelle 1
Nebenwirkungen der am häufigsten angewandten Tokolytika im Vergleich
zu Atosiban. Angegeben ist die jeweilige Odds Ratio (12).
Befund Beta-Mimetika MgSO4 Indomethacin Atosiban
Lungenödem  7,47 * – –
Thoraxschmerzen  6,17 – – 0,28
Herzrhythmusstörungen  3,11 – – –
Palpitationen 10,15 – – –
Dyspnoe  6,57 – – 0,22
Tremor  8,30 – – –
Hypotonie  1,97 – – –
Schwindel  1,90 – 7,84 2,28
Erbrechen  1,79 – – 0,77
Kopfschmerzen  3,97 – – 0,79
Endometritis  2,47 2,45 2,45 –
Chorioamnionitis  2,54 – – –
Hyperglykämie  3,39 – – –
Hypokaliämie  6,43 – – –
Therapieabbruch wegen
relevanter Nebenwirkungen 11,49 8,36 * –
– keine Angaben verfügbar,
* Odds Ratio nicht berechenbar, da Häufigkeit in behandelter und Kontrollgruppe jeweils 0



´Tabelle 2
Kontraindikationen für die Wehenhemmung mit Beta-2-Sympathikomimetika
(hier: Fenoterol) und Atosiban (8)
Kontraindikation Fenoterol Atosiban
Nach 24. oder vor 33. abgeschlossener Schwangerschaftswoche x
Vorzeitiger Blasensprung vor 30. Schwangerschaftswoche x
Zustände der Mutter oder des Fetus, bei welchen das Fortbestehen x x
der Schwangerschaft ein Risiko wäre (Verdacht auf intrauterine
Infektion, schwere genitale Blutungen [Abruptio placentae, Placenta
praevia], Eklampsie und schwere Präeklampsie, intrauteriner
Fruchttod, intrauterine Wachstumsretardierung, gestörte
Herzfrequenz des Fetus)
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder x x
einem der Hilfsstoffe
Tachykarde Herzrhythmusstörungen und sonstige schwere orga- x
nische Herz- und Gefäßerkrankungen (tachykarde Arrhythmie,
Myokarditis, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, Erregungs-
leitungsstörungen, Präexzitationssyndrom, frischer Herzinfarkt,
pulmonale Hypertonie, arterielle Hypertonie und Hypotonie)
Schwere Leber- und Nierenerkrankungen x
Psychosen x
Phäochromozytom x
Schwere Hyperthyreose x
Hypokaliämie x
x = Kontraindikation
 1. Akerlund M, Stromberg P, Hauksson A et al.: Inhibition of uterine contractions of premature labour with an oxytocin analogue. Results from a pilot study. Br J Obstet Gynaecol 1987; 94:1040–1044.
 2. Andersen LF, Lyndrup J, Akerlund M, Melin P: Oxytocin receptor blockade: A new principle in the treatment of the preterm labour? Am J Perinatol 1989; 6:196–199.
 3. Bossmar T, Akerlund M, Fantoni G, Szamatowicz J, Melin P et al.: Receptors for and myometrial responses to oxytocin and vasopressin in preterm and term human pregnancy: effects of the oxytocin antagonist atosiban. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 1634–1642.
 4. Caldeyro-Barcia R, Sereno JA: The response of the human uterus to oxytocin throughout pregnancy. In: Caldeyro-Barcia R, Heller H, eds: Oxytocin. London: Pergamon Press 1959.
 5. Canadian Preterm Labor Investigator Group: The treatment of preterm labour with beta-adrenergic agonist ritodrine. N Engl J Med 1992; 327: 308–312.
 6. Drife J: Infection and preterm birth. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96: 1128–1131.
 7. Embrey MP, Moir JC: A comparison of the oxytocic effects of synthetic vasopressin and oxytocin. J Obstet Gynecol Br Comnwlth 1967; 74: 648–652. 
 8. Ferring Arzneimittel GmbH: Produktinformation Tractocile. D-24020 Kiel, Deutschland. (Stand: 1/2000)
 9. Fuchs AR, Fuchs F, Husslein P, Soloff MS: Oxytocin receptors in the human uterus during pregnancy and parturition. Am J Obstet Gynecol 1984; 150: 734–741.
10. Fuchs AR, Fuchs F, Husslein P, Soloff MS, Fernstrom MJ: Oxytocin receptors and human parturition: a dual role for oxytocin in the initiation of labor. Science 1982; 215: 1396–1398.
11. Goodwin TM, Paul R, Silver H et al.: The effect of the oxytocin antagonist atosiban on preterm uterine activity in the human. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 474–478.
12. Gyetvai K, Hannah ME, Hodnett ED, Ohlsson A: Tocolytics for preterm labor: A systematic review. Obstet Gynecol 1999; 94: 869–877.
13. Kimura T, Azuma C, Saji F et al.: Estimation by an electrophysiological method of the expression of oxytocin receptor mRNA in human myometrium during pregnancy. J Steroid Biochem Mol Biol 1992; 42: 253–258.
14. Lye SJ, Che-Wei O, Tiong-Ghee T et al.: The molecular basis of labour and tocolysis. Fetal and Maternal Medicin Review 1998; 10: 121–136.
15. Magnusson G, Melin P: The effect of 1-deamino-2-Tyr-(ethyl) oxytocin upon peri- and postnatal development of the rat: Growth retardation of the newborn. Arch Toxicol 1985; 57: 246–249.
16. Melin P, Trojnar J, Johansson B, Vilhardt H, Akerlund M: Synthetic antagonists of the myometrial response to vasopressin and oxytocin. J Endocrinol 1986; 111: 125–131.
17. Sakamoto H, Fukai H, Oyama Y, Den K, Takagi S: Study of oxytocin receptor activities in human myometrial preparation. Acta Obstet Gynaecol Jpn 1981; 33: 344–352.
18. Sanchez-Ramos L, Valenzuela G, Romero R et al.: A double-blind placebo-controlled trial of oxytocin receptor antagonist (antocin) maintenance therapy in patients with preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1997; 176(1 Pt 2): 30.
19. Sibai BM, Romero R, Sanchez-Ramos L et al.: A double-blind placebo-controlled trial of an oxytocin-receptor antagonist (antocin) in the treatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1997; 176 (1 Pt 2): 2.

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