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MEDIZIN: Referiert

Der Sturz eines immunologischen Dogmas mit Konsequenzen für die praktische Medizin

emi

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LNSLNS Seit mehreren Jahrzehnten gehört in den Lehrbüchern und Vorlesungen über die Grundlagen der Immunologie die neonatale Toleranzinduktion zum gängigen Katalog der Dogmen. Das Phänomen besagt, daß Antigenexposition beim Neugeborenen sehr häufig zu einem Zustand spezifischer immunologischer Toleranz führt, was bedeutet, daß spätere Antigenexpositionen keine Immunantwort mehr auslösen können. Dieser Befund wurde als besondere Unfähigkeit der Lymphozyten des Neugeborenen interpretiert, adäquat auf einen immunologischen Reiz zu antworten. Nun berichten drei amerikanische Forschergruppen, daß diese überkommene Sicht offensichtlich falsch ist und das Immunsystem des Neugeborenen unter bestimmten Bedingungen nicht weniger zu leisten vermag als das Immunsystem von Erwachsenen.
Ausschlaggebende Leitidee für die Neuinterpretation war das von Mosmann und Mitarbeitern bereits vor einigen Jahren vorgeschlagene Konzept einer Dichotomie der Helfer-T-Zellantwort in einen T-Helfer-(Th1)- und einen T-Helfer-(Th2)-Reaktionstyp. Th1-Lymphozyten produzieren vorzugsweise Interleukin 2 und Interferon gamma und sind für zytotoxische Immunreaktionen und vielfältige zellvermittelte Immunreaktionen verantwortlich, während Th2-Lymphozyten insbesondere Interleukin 4 und 5 produzieren und die Antikörperbildung durch B-Lymphozyten unterstützen. In Science wird dargestellt, daß das Immunsystem des Neugeborenen im wesentlichen vom Th2-Typ ist, das heißt, daß Antikörperbildungen bevorzugt und zellvermittelte Immunreaktionen schlechter ausprägt sind. Dabei sind beide Zelltypen vorhanden und auch funktionstüchtig. Durch den Zusatz hochpotenter antigenpräsentierender Zellen (dendritische Zellen) wie bei Ridge et al. (1) oder durch die Verwendung geeigneter Adjuvantien wie bei Forsthuber et al. (2) läßt sich zeigen, daß auch Th1-Zellen des Neugeborenen voll reaktionsfähig sind. Die gleiche Gruppe konnte auch zeigen, daß unser Immunsystem offensichtlich viel stärker kompartmentalisiert ist, als man es bisher angenommen hat, das heißt in unterschiedlichen Organen zum gleichen Zeitpunkt sehr verschieden reaktionsfähig ist. So wird erklärlich, daß in den früheren Experimenten unter ausschließlicher Verwendung von Lymphknoten-Lymphozyten Reaktionslosigkeit bei Neugeborenen gefunden wurde, während sich bei der Nachuntersuchung mit Milzlymphozyten eine hervorragende Reaktionslage ergab.
Die Gesamtzahl reaktionsfähiger Lymphozyten im Neugeborenen ist etwa zweitausend mal geringer als beim Erwachsenen und daraus ergibt sich auch eine unterschiedliche Reaktionslage. Sarzotti et al. (3) konnten zeigen, daß die gleichen Viruskonzentrationen, die beim Erwachsenen zu einer schützenden Ausbildung von Killer-T-Lymphozyten führen, beim Neugeborenen diese Reaktionen nicht auslösen. Bei den nun erfolgten präzisen Analysen stellte sich heraus, daß vorwiegend eine Th2-Immunantwort abgelaufen war, bei der die Killer-T-Lymphozyten vom Th1-Typ fehlen. Wurden die Versuche jedoch mit erniedrigter Virusantigendosis wiederholt, so konnten ohne Schwierigkeiten zytotoxische T-Lymphozyten nachgewiesen werden. In den vorgelegten Arbeiten werden diese Befunde für Fremdzellen (1) für lösliche Proteinantigene (2) und für ein virales Antigen (3) demonstriert.
Zusammengenommen zeigen die drei Arbeiten, daß die neonatal induzierte Toleranz kein Ausdruck einer generellen Funktionsschwäche der Neugeborenenlymphozyten ist, sondern sich aus einer speziellen Reaktionslage, nämlich dem Überwiegen der Helfer-T-Zellreaktion vom Typ 2 ergibt. Beide Helfer-Zelltypen sind vorhanden und bei Bedarf voll funktionstüchtig. Die Bedeutung des Th1/Th2-Konzeptes für die Funktionsabläufe bei der Immunreaktion wird eindrucksvoll unterstrichen.
Aus medizinischer Sicht eröffnen die besprochenen Befunde unerwartete Perspektiven. Das Immunsystem scheint in seinen verschiedenen Reaktionszuständen weit weniger endgültig fixiert zu sein, als dies bisher angenommen wurde. Insofern kann die immunologische Reaktionslage auch bei chronischen Krankheitszuständen möglicherweise nachhaltig "umgeschaltet" werden, zum Beispiel bei einem Tumorpatienten, dessen Th1-Antwort verstärkt werden muß, oder bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten, deren zumeist überschießende Th1-Reaktionslage gedämpft und umgelenkt werden muß. Auch die Entwicklung effizienterer Impfprotokolle für Kleinkinder sollte Impulse erhalten, da kein intrinsischer Defekt der Th1-Zellen vorliegt. Sie sind verfügbar und bedürfen lediglich spezieller Ansprache.
Mittlerweile gibt es schon eine ganze Reihe von tierexperimentell erprobten Verfahren, den Reaktionstyp der Immunantwort durch bestimmte Zytokine oder auch Zytokinantikörper zu beeinflussen. Für den erfolgreichen klinischen Einsatz werden allerdings vermutlich Kombinationen dieser Verfahren erforderlich sein, die aus einer großen Zahl verschiedener Möglichkeiten durch vergleichende Untersuchungen erst entwickelt werden müssen. emi


Ridge JP, Fuchs EJ, Matzinger P: Neonatal tolerance revisited: turning on newborn T cells with dendritic cells. Science 1996; 271: 1 723–1 726
Forsthuber HC, Yip PV, Lehmann, Induction of Th1 and Th2 immunity in
neonatal mice. Science 1996; 271: 1 728–1 730
Sarzotti DS, Robbins PM, Hoffman:
Induction of protective CTL responses in newborn mice by a murine retrovirus. In: Science 1996; 271: 1 726–1 728
Prof. Dr. med. F. Emmrich, Institut für klinische Immunologie und Transfusionsmedizin der Universität Leipzig, Linnéstraße 3, 04103 Leipzig
Prof. Dr. W. Scherbaum, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik III der Universität Leipzig, PhilippRosenthal-Straße 27, 04103 Leipzig

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