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Atherosklerose als inflammatorischer Prozess: C-reaktives Protein und koronares Risiko

Koenig, Wolfgang; Hoffmeister, Albrecht; Khuseyinova, Natalie; Imhof, Armin

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Atherosklerose ist ein lokaler, unspezifischer inflammatorischer Prozess, der von einer systemischen Antwort begleitet wird. In einer Reihe prospektiver Studien wurde gezeigt, dass bereits leicht erhöhte Konzentrationen systemischer inflammatorischer Marker bei gesunden Personen, aber auch bei Patienten mit manifester Atherosklerose starke Prädiktoren für kardiovaskuläre Ereignisse darstellen. Das C-reaktive Protein (CRP) als klassisches Akute-Phase-Protein stellt einen geeigneten Biomarker dar, um derartige Zusammenhänge zu erfassen. Das Messverfahren ist gut standardisiert, und hochsensitive Assays mit ausreichender Präzision stehen für den klinischen Einsatz zur Verfügung. Zusätzlich legen neueste Forschungsergebnisse nahe, dass CRP möglicherweise nicht nur einen Risikomarker darstellt, sondern in der Pathogenese der Atherosklerose selbst eine bedeutsame Rolle spielt. Verschiedene Änderungen des Lebensstils und medikamentöse Maßnahmen können erhöhte Plasmakonzentrationen von CRP reduzieren. Die Überprüfung der Inflammationshypothese, das heißt ob eine antiinflammatorische Therapie zu einer Senkung kardiovaskulärer Ereignisse führt, muss jetzt ein zentrales Anliegen der klinischen Atheroskleroseforschung sein.

Schlüsselwörter: kardiovaskuläres Risiko, Atherosklerose, C-reaktives Protein, Zytokin, Risikostratifizierung

Summary
Atherosclerosis – an Inflammatory Process
Atherosclerosis is characterized by a non-specific local inflammatory process which is accompanied by a systemic response. A number of prospective studies in initially healthy subjects and in patients with known atherosclerosis have convincingly demonstrated a strong and independent association between even slightly elevated concentrations of various systemic markers of inflammation and a number of cardiovascular events. C-reactive protein (CRP), the classical acute phase protein, seems to be the marker of choice in this clinical situation. The measurement procedure is well standardized and automated, high-sensitivity assays with sufficient precision are available. In addition, recent research has suggested that CRP may not only be a risk marker, but may be directly involved in the pathogenesis of atherosclerosis. Various lifestyle changes and pharmacological interventions are able to reduce elevated CRP concentrations. Testing the inflammation hypothesis should be of major importance in clinical research of atherosclerosis.

Key words: cardiovascular risk, atherosclerosis, C-reactive protein, cytokine, risk assessment

Die Kenntnis der Pathophysiologie der Atherosklerose hat sich in den letzten Jahrzehnten grundlegend gewandelt. Während man früher annahmen, dass der atherosklerotische Prozess im Wesentlichen in der Ablagerung von Lipiden und Lipoproteinen in der Gefäßwand besteht weiß man heute, vor allem aufgrund umfangreicher Daten aus dem Bereich der vaskulären Biologie, dass dies eine sehr vereinfachte Vorstellung war. Atherosklerose muss als ein hochkomplexer, aktiver Prozess betrachtet werden und ist wesentlich durch eine inflammatorische Reaktion in der Gefäßwand charakterisiert. Bereits in der Frühphase, im Stadium der endothelialen Dysfunktion, kommt es zum Anhaften bestimmter Blutzellen wie Monozyten an das Endothel. Dies wird durch so genannte Adhäsionsmoleküle vermittelt. Im weiteren Verlauf dringen diese Blutzellen in den subintimalen Raum, es kommt zur Umbildung in Monozyten/Makrophagen und nach Lipidbeladung entstehen Schaumzellen, die charakteristischen Zellen der atherosklerotischen Plaque (62). Immunhistologische Untersuchungen konnten weiterhin zeigen, dass Makrophagen, T-Lymphozyten und Mastzellen sich vermehrt in der Schulter von atherosklerotischen Plaques finden, denjenigen Stellen, an denen es gehäuft zu Fissuren und Rupturen mit der Folge eines akuten Koronarsyndroms (AKS) kommt (72).
Ein systemischer inflammatorischer Prozess
Atherosklerose ist jedoch ebenfalls durch eine systemische, geringgradige inflammatorische Antwort charakterisiert. Durch eine Reihe bereits identifizierter proinflammatorischer Stimuli, wie zum Beispiel verschiedener Risikofaktoren, wie Rauchen, Übergewicht, Typ-2-Diabetes, aber auch anderer bislang nicht identifizierter Faktoren, kommt es zur Bildung von primären proinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin (IL)-1 und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-a. Über die Stimulation von Botenzytokinen wie IL-6 wird die Akute-Phase-Reaktion in der Leber induziert, und gleichzeitig werden Adhäsionsmoleküle, Hitzeschockproteine und andere Mediatoren aus Endothel- und anderen Zellen freigesetzt. In einer Vielzahl von prospektiven Studien, vor allem während der letzten fünf Jahre, konnte ein starker Zusammenhang zwischen systemisch messbaren Inflammationsmarkern, wie Zytokinen (IL-6, TNF-a), Adhäsionsmolekülen (ICAM-1, VCAM-1, E-Selektin) und verschiedenen Akute-Phase-Proteinen, wie zum Beispiel dem mittels hochsensitiver Assays bestimmten C-reaktiven Protein (CRP), und konsekutiven kardiovaskulären Endpunkten gezeigt werden. CRP hat zwischenzeitlich weite Beachtung gefunden, da es bezüglich der Bestimmung verschiedene Vorteile gegenüber anderen Inflammationsmarkern aufweist (Textkasten).
Die vorliegende Übersicht beschäftigt sich mit der Bedeutung des CRP für die Risikostratifizierung der koronaren Herzkrankheit (KHK), versucht dabei auch seine mögliche Rolle im Atheroskleroseprozess aufzuzeigen, und diskutiert letztlich Maßnahmen um erhöhte CRP-Konzentrationen im Plasma/ Serum oder in der atherosklerotischen Plaque zu senken mit dem Ziel, das kardiovaskuläre Risiko günstig zu beeinflussen.
CRP: klassischer Biomarker inflammatorischer Prozesse
CRP wurde 1930 erstmals von Tillet und Francis (68) beschrieben und verdankt seinen Namen der Fähigkeit, mit dem C-Polysaccharid von Streptococcus pneumoniae zu reagieren. CRP wird primär in der Leber synthetisiert. Jüngste Daten deuten allerdings darauf hin, dass es möglicherweise auch in der atherosklerotischen Plaque gebildet wird (75). CRP besteht aus fünf identischen Polypeptideinheiten mit einem Molekulargewicht von je 21 kDa, die zu einem Ring zusammengelagert sind (Pentraxin). Als klassisches Akute-Phase-Protein stellt es einen hochsensitiven Inflammationsmarker dar, der als Reaktion auf eine akute Verletzung, Infektion oder einen anderen inflammatorischen Stimulus innerhalb von 24 bis 48 Stunden um das circa 1 000fache ansteigen kann (25). Seine Plasmahalbwertszeit (~ 19 Stunden) ist kurz, jedoch identisch unter allen Bedingungen; dies bedeutet, dass die CRP-Syntheserate in der Leber die einzige Determinante seiner Plasmakonzentration darstellt. Ausgezeichnete Anti-CRP-Antikörper und ein gut etablierter internationaler WHO-Referenzstandard stehen zur Verfügung, sodass präzise, sensitive und robuste Assays zur Bestimmung aus Serum oder Plasma etabliert werden konnten (32, 46, 60). Dabei erscheint es wichtig anzumerken, dass diese Assays in der Lage sind, CRP-Konzentrationen in einem Bereich zu messen, der früheren Methoden nicht zugänglich war (bis zu 0,05 mg/L), und der darüber hinaus als klinisch irrelevant betrachtet wurde (< 5 mg/L). Der Latex-verstärkte immunnephelometrische Test von Dade Behring, Marburg (N Latex CRP mono) ist der derzeit einzige, der von der amerikanischen FDA für die kardiovaskuläre Risikostratifizierung zugelassen ist.
Prospektive bevölkerungsbasierte Studien
Seit 1996 wurden mindestens 15 epidemiologische Langzeitstudien publiziert, die eine positive Assoziation zwischen einer leicht erhöhten CRP-Konzentration im Serum oder Plasma und der Inzidenz eines akuten tödlichen und nichttödlichen akuten Myokardinfarkts (AMI) fanden. Die Ergebnisse von elf dieser Untersuchungen wurden in einer formalen Metaanalyse zusammengefasst. So wiesen Personen, deren CRP sich im obersten Tertil der Verteilung (> 3 mg/L) befand, ein mehr als doppelt so hohes Risiko für ein zukünftiges koronares Ereignis auf als diejenigen, deren CRP im untersten Tertil lag (< 1 mg/L; relatives Risiko [RR] 2,0; 95-Prozent-Konfidenzintervall [KI] 1,6 bis 2,5) (17) (Grafik 1). Diese Assoziation liegt in derselben Größenordnung wie diejenige für die klassischen Risikofaktoren Rauchen, Hyperlipoproteinämie, Hypertonie, Diabetes mellitus und körperliche Inaktivität und war statistisch unabhängig von diesen Faktoren, das heißt: Erhöhte CRP-Werte leisteten einen eigenständigen Beitrag zur Erklärung des Auftretens eines AMI. CRP ist möglicherweise auch ein Marker für ein erhöhtes Risiko am plötzlichen Herztod zu versterben (1). Erstaunlicherweise zeigte CRP als Akute-Phase-Marker keine Zeitabhängigkeit bezüglich seiner prädiktiven Funktion. Lediglich einmal gemessene, erhöhte CRP-Werte bei klinisch gesunden Männern und Frauen, Älteren und Jüngeren, waren über einen Zeitraum von 8 bis 10 Jahren mit dem Risiko koronarer Ereignisse assoziiert. Dies kann als Hinweis dienen, dass es sich dabei nicht lediglich um ein Epiphänomen handelt. Unterstützt wird diese Aussage auch durch die Tatsache, dass erhöhtes CRP ein unabhängiger Prädiktor für das Neuauftreten von Plaques im Karotisstrombereich ist (27). Im direkten Vergleich mit zwölf anderen inflammatorischen Markern, Lipoproteinen und Homocystein zeigte sich CRP als stärkster Prädiktor für ein zukünftiges kardiovaskuläres Ereignis in der univariaten Analyse (57). Letztlich konnte gezeigt werden, dass die zusätzliche Bestimmung von CRP zum Gesamtcholesterin zu einer deutlichen Verbesserung der Risikoprädiktion führt. Personen mit erhöhtem CRP (> 2,11 mg/L) und erhöhtem Cholesterin (> 234 mg/dL) wiesen ein fünffach erhöhtes Risiko für ein koronares Ereignis auf im Vergleich zu einem RR von 1,5 oder 2,3 wenn nur CRP oder Cholesterin erhöht waren (56). Grafik 2 zeigt den additiven Wert einer CRP-Messung für die Risikoprädiktion bei Männern und Frauen in Quintilen des aussagekräftigsten Lipidparameters, des Quotienten aus Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin (59).
Klinische Studien
Stabile Angina pectoris
In der ECAT-Studie (28) wurde bei 2 021 Patienten mit angiographisch gesicherter KHK das CRP bestimmt. Nach einem Follow-up von zwei Jahren fand sich ein doppelt so hohes Risiko für ein koronares Ereignis bei Patienten im obersten Quintil (> 3,6 mg/L) im Vergleich zum untersten Quintil (< 0,71 mg/L).
Instabile Angina pectoris
Berk et al. (5) fanden 1990 in einer kleinen Studie erstmals bei 90 Prozent der Patienten mit instabiler Angina erhöhte CRP-Konzentrationen (> 6 mg/L) im Vergleich zu lediglich 13 Prozent bei Patienten mit stabiler Angina. Liuzzo et al. zeigten 1994 (44), dass erhöhtes CRP (> 3 mg/L) bei 31 Patienten, die wegen instabiler Angina stationär aufgenommen wurden, prädiktiv für ein erneutes ischämisches Ereignis, für die Notwendigkeit zur Revaskularisation oder die Progression zu einem AMI war. Zwischenzeitlich wurde die prognostische Bedeutung von CRP bei Patienten mit instabiler Angina oder Nicht-ST-Elevationsinfarkt (NSTEMI) in mehreren großen Studien bestätigt. Im Rahmen der FRISC-Studie (71) wurde CRP zu Studienbeginn bei 965 Patienten gemessen. Nach einer fünfmonatigen Beobachtung lag das Mortalitätsrisiko in den CRP-Tertilgruppen (< 2 mg/L; 2 bis 10 mg/L; > 10 mg/L) bei 2,2 Prozent, 3,6 Prozent und 7,5 Prozent (p = 0,003). Im Follow-up über im Mittel drei Jahre fanden sich Mortalitätsraten von 5,7 Prozent, 7,8 Prozent und 16,5 Prozent (43). In einer weiteren Studie bei 211 konsekutiven Patienten mit massiver Angina (73) zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen erhöhtem CRP bei Aufnahme und dem Auftreten einer medikamentös therapierefraktären Angina.
In verschiedenen Studien wurde die Fragestellung einer verbesserten Risikostratifizierung durch die zusätzliche Bestimmung von CRP zu Troponin T bei Patienten mit AKS untersucht (55, 49). Bei 102 Patienten mit instabiler Angina waren sowohl Troponin T als auch CRP für das Auftreten eines AMI prädiktiv; Troponin T zeigte hierbei erwartungsgemäß eine höhere Spezifität, wohingegen CRP sensitiver war (55).
In der TIMI-11-a-Studie (49), einer Dosisfindungsstudie zu Enoxaparin bei AKS, waren erhöhte CRP-Werte (> 15,5 mg/L) mehr als 6 Stunden nach Symptombeginn mit einer erhöhten 14-Tages-Mortalität assoziiert. Diejenigen mit erhöhtem Troponin und erhöhtem CRP zeigten eine sechsfach erhöhte Mortalität (9,1 Prozent), gefolgt von Personen mit erhöhtem Troponin oder erhöhtem CRP (4,7 Prozent). Patienten mit niedrigem Troponin T als auch niedrigem CRP wiesen ein besonders geringes Mortalitätsrisiko auf (0,4 Prozent; p = 0,0003). Dies zeigten auch weitergehende Analysen der bereits erwähnten FRISC-Studie (43) (Grafik 3). Diese Befunde unterstreichen die Bedeutung einer kombinierten Bestimmung von Troponin T und CRP bei Patienten mit AKS und legen gleichzeitig nahe, dass Patienten mit akutem Thoraxschmerz, fehlenden EKG-Veränderungen, negativem Troponintest und normalem CRP möglicherweise frühzeitig wieder aus stationärer Behandlung entlassen werden können. Untersuchungen aus der OPUS-TIMI-16- und der TACTICS-TIMI-18-Studie (64) bei mehr als 2 000 Patienten mit AKS, bei denen zusätzlich zu Troponin I und CRP das B-type-Natriuretic-Peptid (BNP), ein Marker der Herzinsuffizienz, bestimmt wurden, zeigten, dass die einfache Einteilung auf der Basis der Anzahl pathologisch erhöhter Marker zu einer klinisch relevanten Stratifizierung bezüglich des Kurzzeit- und Langzeitrisikos führte. Möglicherweise bringt also die intelligente Zusammenstellung eines Markerprofils hier zusätzliche diagnostische Sicherheit (10, 31).
Erhöhte CRP-Konzentrationen (> 3 mg/L) bei Patienten mit instabiler Angina bei Entlassung waren stark mit einer erneuten Instabilität (8) innerhalb eines Jahres assoziiert, und bei Patienten die vor Koronarintervention erhöhte Werte zeigten, kam es nach dem Eingriff zu einem besonders deutlichen CRP-Anstieg, zusammen mit einer Zunahme von SAA und IL-6 (45). Erhöhte IL-6-Spiegel, das Hauptzytokin der Akute-Phase-Reaktion finden sich häufig bei Patienten mit AKS und sind eng mit dem Verlauf assoziiert (9). Dieser Befund unterstützt die Hypothese einer Zytokin-induzierten Stimulation der akuten Phase in der Leber. Aktivierte neutrophile Granulozyten könnten hier eine wesentliche Rolle spielen (11). Die primäre Ursache der systemischen Erhöhung von IL-6, CRP und anderer inflammatorischer Proteine ist jedoch noch nicht vollständig verstanden.
Akuter Myokardinfarkt
Wie bei jeder Art von Gewebeschädigung kommt es auch beim AMI zu einer Induktion der Akute-Phase-Reaktion. Die systemische Erhöhung verschiedener Zytokine (66), Adhäsionsmoleküle (51) und weiterer inflammatorischer Proteine (61) stammt entweder aus dem Myokard (39) oder aus aktivierten Leukozyten (47, 11). CRP lagert sich im infarzierten Areal ab, wo es mit aktivierten Fragmenten des Komplementsystems kolokalisiert. Eine Komplementaktivierung wiederum verstärkt die lokale Inflammation während des AMI (40) mit der Folge einer Infarktausdehnung. Die Inhibition des Komplementsystems könnte neben der primären Rekanalisation eine ergänzende therapeutische Maßnahme zur Infarktbegrenzung darstellen. Sowohl experimentelle (26) als auch erste klinische Befunde (18) sind erfolgversprechend.
Bei Patienten mit AMI korreliert der maximale CRP-Anstieg innerhalb von sechs Tagen nicht nur mit der Creatininphosphokinase (CPK) sondern stellte sich auch als stärkster Prädiktor für Mortalität, Herzversagen oder plötzlichen Herztod innerhalb von sechs Monaten heraus (54). In einer weiteren Studie mit 220 Patienten mit einem ersten STEMI waren stark erhöhte CRP-Konzentrationen (> 220 mg/L) mit einer Ruptur des linken Ventrikels (RR 4,72; p = 0,004), mit einer Aneurysmabildung (RR 2,11; p = 0,03) und der 2-Jahres-Mortalität (RR 3,44; p < 0,0001) (3) assoziiert. Zudem zeigte sich eine deutliche inverse Korrelation mit der Ejektionsfraktion (p < 0,001) (28).
Koronare Revaskularisation
Erhöhte CRP-Konzentrationen (> 3 mg/L) vor einer Bypassoperation waren mit dem Auftreten erneuter ischämischer Ereignisse in den nächsten sechs Jahren verbunden (48). Bei 727 konsekutiven Patienten mit CRP-Werten > 10 mg/L vor einer elektiven perkutanen Koronarintervention zeigte sich ein 3,7fach erhöhtes Mortalitätsrisiko innerhalb von 30 Tagen nach dem Eingriff (15). Bei 1 042 Patienten mit NSTEMI und frühzeitiger Stentimplantation (< 24 Stunden) betrug die Mortalität (nach im Mittel 20 Monaten) in der Gruppe mit CRP > 10 mg/L 12,7 Prozent im Vergleich zu nur 3,4 Prozent bei denjenigen mit einem CRP < 3 mg/L. In der multivariaten Analyse zeigte sich CRP als stärkster Prädiktor der Langzeitmortalität. Konzentrationen > 10 mg/L waren mit einem mehr als vierfach erhöhten Risiko assoziiert (50).
Weitere Hochrisikogruppen
Auch bei Patienten mit einem besonders hohen Risiko für koronare Ereignisse wie Typ-2-Diabetikern (34), dialysepflichtigen Patienten (4) und Patienten nach einer Herztransplantation (19) waren erhöhte CRP-Werte mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet.
Determinanten von CRP
Eine Reihe von kardiovaskulären Risikofaktoren wie Rauchen, Übergewicht, metabolisches Syndrom und Typ-2-Diabetes-mellitus sind mit erhöhten CRP-Konzentrationen assoziiert und könnten die klinische Bedeutung von CRP für die Risikostratifizierung beeinflussen. So finden sich zum Beispiel bei Zigarettenrauchern und Personen mit einem BMI > 30 kg/m2 jeweils doppelt so hohe CRP-Konzentrationen wie bei Nichtrauchern und Personen mit einem BMI < 25 kg/m2 (36). Das metabolische Syndrom geht ebenfalls mit erhöhten CRP-Konzentrationen einher (23) und auch beim manifesten Typ-2-Diabetes liegt eine inflammatorische Antwort vor. Eine Reihe unlängst publizierter Studien konnte darüber hinaus eine starke Assoziation zwischen erhöhtem CRP und der Inzidenz eines Typ-2-Diabetes zeigen (37). Dieser Befund unterstützt die Hypothese, dass Atherosklerose und Typ-2-Diabetes eine gemeinsame Ursache haben.
Letztlich führen auch die Einnahme oraler Kontrazeptiva (22) oder eine orale Hormonersatztherapie bei postmenopausalen Frauen (16, 24) zu einer Zunahme des CRP um den Faktor 2 bis 3. Dies könnte zumindest teilweise die negativen Ergebnisse kontrollierter Studien zur Hormonsubstitution erklären.
Akute Infektionen, vor allem bakterieller Herkunft, führen zu einer Erhöhung des CRP. In den letzten Jahren ist die Frage einer ursächlichen Beteiligung chronischer Infektionen in der Atherogenese intensiv diskutiert worden. Nach einer anfänglichen Euphorie liegen bislang allerdings keine gesicherten Daten hierzu vor. Die Ergebnisse prospektiver seroepidemiologischer Studien haben entweder keinen oder nur einen geringen, klinisch wahrscheinlich irrelevanten Zusammenhang mit koronaren Ereignissen und Markern der Inflammation gezeigt; und auch die Bedeutung einer Kumulation verschiedener Erreger (infectious burden) ist derzeit noch nicht abschließend zu beurteilen. Möglicherweise spielt hier die individuelle Reaktion auf einen infektiösen Stimulus eine Rolle, indem sie über die Autoimmunantwort entscheidet. Letztlich waren jedoch alle bislang publizierten größeren Interventionsstudien mit Makrolidantibiotika bei positiver Chlamydia-pneumoniae-Serologie negativ. (ACADEMIC [Muhlestein JB et al., Circulation 2000; 102: 1755–1760]. WIZARD [Dunne M et al., ACC 2002, Atlanta USA 17.–20. März 2002). AZACS (Cercek B, ACC 2002, Atlanta USA 17.–20. März 2002] [www.acc.org]).
Mögliche kausale Bedeutung von CRP
Obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen für die inflammatorische Antwort im Rahmen des atherosklerotischen Prozesses letztlich noch nicht geklärt sind, ist die Erhöhung von CRP biologisch plausibel. In der Tat deuten experimentelle Befunde und Ergebnisse immunhistologischer Studien darauf hin, dass CRP möglicherweise direkt am atherothrombotischen Prozess beteiligt ist (Grafik 4) und nicht nur einen Marker für ein erhöhtes koronares Risiko darstellt. Als gesichert betrachtet werden kann derzeit allerdings nur die Rolle von CRP als Surrogatmarker für die Zytokin-vermittelte inflammatorische Reaktion.
CRP findet sich in der arteriellen Gefäßwand, wo es mit dem terminalen Komplementkomplex kolokalisiert (69) und die Expression von Adhäsionsmolekülen (E-Selektin, VCAM-1, ICAM-1) durch Endothelzellen induziert (53). CRP lockt Monozyten direkt, rezeptorvermittelt (70) aus dem Blut an, aber auch durch die Induktion von MCP-1 (52); es opsonisiert LDL und ermöglicht die Aufnahme von nativem LDL durch Makrophagen (76), möglicherweise über den Immunglobulinrezeptor CD32 (6). Beide Mechanismen, Chemotaxie und LDL-Aufnahme, spielen eine entscheidende Rolle in der Atherogenese. CRP bindet an Plasmamembranen geschädigter Zellen und aktiviert Komplement über den klassischen Weg. Dies könnte die Akkumulation von CRP in der Plaque durch seine Bindung an den Komplementrezeptor glatter Gefäßmuskelzellen verstärken (69). Da experimentelle Befunde an C3-defizienten Mäusen zeigten, dass die Aktivierung von Komplement (unter anderem durch CRP) möglicherweise eine entscheidende Determinante der Plaqueprogression darstellt, existiert hier ein weiterer Mechanismus über den CRP an der Atherogenese beteiligt sein könnte (12); darüber hinaus fördert CRP die Thrombusbildung durch die Stimulation von Gewebefaktor (tissue factor, TF) in Monozyten (14). In klinischen Untersuchungen konnte durch einen akuten inflammatorischen Prozess eine Endotheldysfunktion induziert (30) und ein starker Zusammenhang zwischen erhöhtem CRP und einer endothelialen Dysfunktion nachgewiesen werden (21). Autoptische Untersuchungen legen nahe, dass hohe CRP-Plasmakonzentrationen und das Ausmaß seiner Anreicherung in der atherosklerotischen Plaque mit dem Vorkommen vulnerabler Plaques und dem Auftreten eines akuten thrombotischen Ereignisses assoziiert sind (13).
Modulation der inflammatorischen Antwort
Unter der Vorstellung einer direkten Beteiligung von CRP in der Atherothrombogenese und ihrer Komplikationen stellt die Beeinflussung erhöhter CRP-Plasmakonzentrationen eine logische Konsequenz dar. An nichtmedikamentösen Interventionen führt eine drastische Gewichtsabnahme zu einer deutlichen CRP-Reduktion (67). Körperliche Freizeitaktivität (63) und kardiopulmonale Fitness (41) sowie der mäßige Konsum von Alkohol (33) sind ebenfalls mit einer Abnahme systemischer CRP-Werte assoziiert. Dies könnte zumindest teilweise den präventiven Effekt dieser Maßnahmen auf koronare Ereignisse erklären.
Bezüglich medikamentöser Interventionen liegen die umfangreichsten Daten für die Gruppe der Statine vor. Mehrere große klinische Studien zeigten, dass diese Substanzen unabhängig von der Höhe des LDL-Ausgangswertes und dem Ausmaß der LDL-Senkung zu einer Abnahme der CRP-Konzentration um 15 bis 25 Prozent führen (2). Dabei scheint es sich um einen Klasseneffekt zu handeln. Auch eine Beeinflussung des intimalen CRP-Gehaltes ist denkbar (75). Statine schwächen den beobachteten ungünstigen CRP-Anstieg während einer Hormonsubstitutionsbehandlung ab (38). Aber auch durch Fibrate lassen sich Plasmakonzentrationen von CRP und anderen Inflammationsmarkern positiv beeinflussen (65). Interessanterweise konnte kürzlich in einer Post-hoc-Analyse der AFCAPS/TexCAPS-Studie gezeigt werden, dass Lovastatin bei Personen mit leicht erhöhtem CRP (> 1,65 mg/L) aber einem LDL < 150 mg/dL ebenso effektiv war in der Reduktion koronarer Ereignisse wie in den Gruppen mit erhöhtem LDL mit und ohne erhöhtem CRP (58). Dieser Befund sollte baldmöglichst in einer prospektiven, randomisierten Studie überprüft werden. Er zeigt erneut, dass die zusätzliche Bestimmung von CRP zu einer Verbesserung der Risikoprädiktion führt und liefert gleichzeitig ein starkes Argument für die inflammatorische Hypothese. Für weitere anti-atherothrombotische Substanzen wie Acetylsalicylsäure und ACE-Hemmer liegen derzeit widersprüchliche oder unzureichende Befunde vor. Möglicherweise zeigen auch Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren wie Abciximab (42) neben ihrer hemmenden Wirkung auf Thrombozyten einen antiinflammatorischen Effekt.
Risikomarker oder Risikofaktor?
Die Bedeutung von CRP als Risikomarker ist auf der Basis der geschilderten Befunde gut dokumentiert. Darüber hinaus erfüllt es die meisten Kriterien, um tatsächlich als neuer Risikofaktor betrachtet zu werden (29) (Textkasten).
Empfehlungen für die Praxis
Eine Empfehlung für die Praxis könnte auf der Basis der bislang vorliegenden umfangreichen Daten wie folgt aussehen:
c Eine routinemäßige Bestimmung von CRP in der Sekundärprävention ist nicht zu empfehlen, da trotz des nachgewiesenen zusätzlichen Risikos bei erhöhten Werten keine weiteren therapeutischen Maßnahmen resultieren. Es bestehen klare Richtlinien bezüglich nichtpharmakologischer Maßnahmen (körperliche Aktivität, Gewichtsreduktion) und medikamentöser Interventionen (Statine, Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, ACE-Hemmer, Betarezeptorenblocker) zur Risikoreduktion. Allerdings ist denkbar, dass bei Patienten mit normalen CRP-Konzentrationen keine derart aggressive Polypharmakotherapie notwendig ist (7).
c In der Primärprävention sollte im Zusammenhang mit der Bestimmung klassischer Risikofaktoren auch CRP mittels eines hochsensitiven Assays gemessen werden. Bei einem wiederholt erhöhten Wert (> 3 mg/L) sind zunächst umfangreiche Lebensstiländerungen zu empfehlen. Die Frage der Indikation zum Einsatz von Statinen bei grenzwertigen Befunden im Lipidprofil und weiterer Risikofaktoren, das heißt wenn die ATP-III-Richtlinien (20) nicht greifen, bedarf der Klärung durch eine randomisierte Studie.
Findet sich eine CRP-Konzentration von < 3 mg/L, sind keine weiteren Messungen notwendig. Sollte sich jedoch ein erhöhter Wert (> 3 mg/L) zeigen, ist wegen der Unspezifität der Methode (35) eine erneute Bestimmung nach 2 bis 3 Wochen indiziert. Ein Wert > 3 mg/L ist mit einem deutlich erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden und entspricht der obersten Tertilgrenze in der Allgemeinbevölkerung (32). Bei wiederholt gemessenen erhöhten Werten und nach Ausschluss einer konkurrierenden Ursache (akute Infektion, chronisch entzündliche Erkrankungen anderer Genese), ist die gemessene CRP-Konzentration für die Risikostratifizierung verwertbar. Eine offizielle Empfehlung einer Fachgesellschaft zur Indikation einer CRP-Bestimmung in der kardiovaskulären Risikostratifizierung existiert allerdings noch nicht (ein Entwurf der American Heart Association und der Centers for Disease Control wird derzeit vorbereitet).
Perspektiven für die Zukunft
Die Bestätigung der Inflammationshypothese stellt eine vordringliche Aufgabe und eine große Herausforderung für die Atheroskleroseforschung dar. Hier müssen mehrere Ansätze gleichzeitig verfolgt werden: So ist zum Beispiel die Frage der ursächlichen Beteiligung von CRP in der Atherothrombose noch nicht völlig geklärt. Hier könnten Untersuchungen an transgenen Tieren weiteren Aufschluss geben. Andererseits muss durch Interventionen mit antiinflammatorischen Substanzen geklärt werden, ob hiermit eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse zu erreichen ist. Dies könnte entweder durch Interaktion auf Rezeptorebene oder durch eine Hemmung der hepatischen Synthese beziehungsweise der Synthese in der Plaque geschehen (75). Die notwendigen spezifischen Substanzen fehlen allerdings noch weitgehend. Neben den Statinen, die eine CRP-Senkung als gesicherten Nebeneffekt zeigen, existieren erste Hinweise, dass zum Beispiel Endothelinantagonisten sowie IL-6-Inhibitoren die atherogenen Effekte von CRP abschwächen (74).

Manuskript eingereicht: 12. 7. 2002, angenommen:
23. 10. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 117–126 [Heft 3]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit303 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Wolfgang Koenig
Abteilung Innere Medizin II – Kardiologie
Medizinische Universitätsklinik
Robert-Koch-Straße 8
89081 Ulm
E-Mail: wolfgang.koenig@medizin.uni-ulm.de
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