szmtag Gastrointestinale Stromatumoren – Tumorentität und Therapie mit Imatinib: Schlusswort
ArchivRechercheGastrointestinale Stromatumoren – Tumorentität und Therapie mit Imatinib: Schlusswort
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LNSLNS Wir danken Frau Kollegin Duensing für ihren sehr wichtigen Hinweis auf c-kit-negative gastrointestinale Stromatumoren (GIST) und die Daten zur Aktivierung des PDGF-Rezeptors alpha (PDGFRA). Offensichtlich spielt dieser Mechanismus nicht nur für die Aktivierung von GIST beim Fehlen einer c-kit-Mutation eine Rolle, sondern auch bei der Behandlung von Patienten mit primär oder sekundär gegen Imatinib (Glivec) resistenten GIST. Wir wollen die Gelegenheit nutzen, um neue Erkenntnisse darzustellen, die sich seit unserer Publikation im Juni 2003 ergeben haben.
Bei Patienten mit primärer Resistenz gegen Imatinib zeigte die Analyse von neun Patienten, dass bei zwei Personen eine niedrige genomische Amplifikation von c-kit vorlag, vier Patienten wiesen Mutationen im Exon 9 auf, jeweils ein Patient hatte einen c-kit- und PDGFR-Wildtyp, und bei jeweils einem Patienten bestand eine Mutation in der c-kit-Kinasedomäne beziehungsweise in der PDGFR-Kinasedomäne. Bei allen Patienten war im hieran folgenden Signalweg kein Unterschied zu unbehandelten Kontrollen zu finden ([4] J. Fletcher, Vortrag, 3rd International Meeting on GIST, Helsinki, 19.–20. September 2003). Die Subtypisierung der GIST durch c-kit und PDGFR ist noch offen.
Hinsichtlich erworbener Mutationen, das heißt einer sekundären Resistenz gegen Imatinib, zeigten sich ganz unterschiedliche Veränderungen, die in der CTI571-B2222-Studie (1) die Exons 11, 9, 13 des c-kit-Rezeptors in absteigender Häufigkeit betrafen. Wenn nach initialem Ansprechen eine sekundäre Progredienz entsteht, wurde die für Seminome typische Mutation D816H des Exon 17 bisher am häufigsten gefunden. Die Mutation V654A im Exon 13 ist die zweithäufigste, sie betrifft die ATP-Bindungsstelle. Andere Mutationen (D820G) lassen sich zum Beispiel mit einem familiären GIST-Syndrom in Zusammenhang bringen (4). Allerdings sind bei einer nicht unerheblichen Subgruppe resistenter Patienten bisher keine Mutationen im c-kit-Rezeptor gefunden worden.
Bei Patienten mit einem Tumorprogress unter Imatinib kann bei Dosiserhöhung auf 600 bis 800 mg in bis zu 15 Prozent ein Ansprechen erwartet werden. Sollten nur einzelne Läsionen progredient sein, ist ein Versuch der Resektion gerechtfertigt (5). Allerdings ist das Komplikationsspektrum erheblich und wird durch die Imatinib-Therapie mit bestimmt.
Bei Patienten, die nicht durch Operation oder lokale Maßnahmen (zum Beispiel Radiofrequenzablation oder Laser-induzierte Thermotherapie von Lebermetastasen) behandelt werden können, bieten sich neue medikamentöse Möglichkeiten. Hierzu gehören zum Beispiel das der Transplantationsmedizin entlehnte Derivat von Rapamycin (RAD001-Studie) beziehungsweise der Proteinkinase-C-Inhibitor PKC412, die in Kombination mit Imatinib untersucht werden. Erste Erfahrungen bestehen bereits mit SU11248, einem oral anwendbaren, multifokalen Tyrosinkinaseinhibitor, der neben PDGFR alpha und beta auch die VEGF-Rezeptoren 1 und 2 sowie FLT4 blockiert. Bei 65 Patienten mit Imatinib-Resistenz, die von April 2002 bis September 2003 behandelt wurden, war ein Ansprechen bei 72 Prozent zu beobachten und durch PET zu bestätigen (MC Heinrich, Vortrag, 3rd International Meeting on GIST Helsinki, 19.–20. September 2003).
In dem Bemühen, bei der ohnehin seltenen Erkrankung möglichst alle verfügbaren Patienten zu registrieren und dadurch die Kenntnisse zu erweitern, hat sich ein Konsortium aus medizinischen Onkologen, Pathologen und Chirurgen gebildet, um ein Internet-basiertes Register zu etablieren, in das jeder Arzt Fälle anonymisiert einbringen kann. Angestrebt ist, gleichzeitig eine Informationsdrehscheibe für neue Literaturdaten zur Verfügung zu stellen. Nach Lösung datenschutzrechtlicher Probleme kann ab Januar 2004 das Register geöffnet werden.
Jüngst wurde eine Übereinkunft zur Risikoklassifizierung publiziert (2). Für Tumoren von weniger als 2 cm und mit weniger als 5 Mitosen/50 „high power fields“ (HPF) gilt es als sehr niedrig, für Tumoren bis 5 cm und < 5 Mitosen/50 HPF als niedrig. Tumoren mit 5 bis 10 cm Durchmesser und < 5 Mitosen/50 HPF oder solche mit < 5 cm und 5 bis 10 Mitosen werden als intermediär klassifiziert, während alle Tumoren > 10 cm oder > 10 Mitosen/50 HPF oder Tumoren > 5 cm und > 5 Mitosen/50 HPF als Hochrisiko eingestuft werden. Europäische Arbeitsgruppen haben eine adjuvante Therapiestudie mit 400 mg Imatinib versus Kontrolle unter Federführung der EORTC (62024) bei Patienten mit intermediärem und hohem Risiko vorbereitet. Voraussichtlich ab Januar 2004 können in Deutschland (Zentren: Berlin, Essen, Hamburg, München, Tübingen) Patienten mit kostenfreiem Medikament innerhalb der Studie behandelt werden, da eine Zulassung von Imatinib für diese Indikationsstellung nicht besteht.
Für das Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) wurde belegt, dass nicht resektable Fälle auf eine Therapie mit Imatinib ansprechen. Der Mechanismus beruht auf einer Blockade des PDGF-Rezeptors beta (6). Hierzu sollen weitere Studien durchgeführt werden (EORTC 62027). Patienten mit einem histologisch gesicherten (Rezidiv-) DFSP, das durch Vorstellung bei einem versierten chirurgischen Onkologen als nichtresektabel eingeschätzt wurde, können über unsere Klinik oder über den Studienleiter (Prof. van Oosterom, Leuven, Belgien) in diese Studie eingebracht werden. Voraussetzung ist, dass das für DFSP charakteristische COL1A1/PDGF-beta-Fusionsprotein nachgewiesen wird, das der Translokation t(17;22)(q22:q13) entstammt.

Informationen über aktuelle Studien können über die Internetseiten www.sarkome.de und www.gist-register.de abgerufen werden.

Literatur
1. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD et al.: Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002: 347: 472–480.
2. Fletcher C, Bermann JJ, Corless C, Gorstein F, Lasota J, Longley BJ et al.: Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Human Pathology 2002; 33: 459–462.
3. Frolov A, Chahwan S, Ochs M et al.: Response markers and the molecular mechanisms of action of glivec in gastrointestinal stromal tumors. Mol Cancer Ther 2003; 2: 699–709.
4. Hirota S, Nishida T, Isozaki K et al.: Familial gastrointestinal stromal tumors associated with dysphagia and novel type germline mutation of KIT gene. Gastroenterology 2002; 122: 1493–1499.
5. Hohenberger P.: Neue Konzepte der Chirurgischen Therapie Gastrointestinaler Stromatumoren. Viszeralchirurgie 2003; 38: 379–386.
6. Sjöblom T, Shimizu A, O’Brien KP et al.: Growth inhibition of dermatofibrosarcoma protuberans tumors by platelet-derived growth factor receptor antagonist STI571 through induction of apoptosis. Cancer Res 2001; 61: 5778–5783.

Prof. Dr. med. Peter Hohenberger
Dr. med. Peter Reichardt
Klinik für Chirurgie und Chirurgische Onkologie
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
Charité Campus Buch
Lindenberger Weg 80
13125 Berlin
E-Mail: hohenberger@rrk-berlin.de

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