ArchivRechercheSurrogat-Marker: Trugschlüsse

MEDIZIN: Diskussion

Surrogat-Marker: Trugschlüsse

Markuzzi, Andreas; Wildner, Manfred; Heines, Jürgen; Angerer, Peter; Schacky, Clemens von; Berger, Michael; Mühlhauser, Ingrid

Zu dem Beitrag von Prof. Dr. med. Ingrid Mühlhauser, Prof. Dr. med. Michael Berger in Heft 49/1996
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LNSLNS Notwendigkeit der klinischen Epidemiologie
Der Beitrag von Mühlhauser und Berger thematisiert die Verwendung von Surrogatkriterien als StudienEndpunkte zum Nachweis der Wirksamkeit von Medikamenten (1). Wir begrüßen den Hinweis, klinisch relevante Studien-Endpunkte zu wählen, um die Gefahr von Surrogat-Trugschlüssen zu verringern, schließen uns jedoch der Meinung von Michaelis im vorangehenden Editorial an, daß nicht in jedem Fall Kausalität mit randomisierten und kontrollierten Interventionsstudien überprüft werden kann (2).
Im weiteren entsteht durch die Verwendung etwas unklarer Begriffe das Bild eines Dualismus oder gar Antagonismus von "experimentellen und epidemiologischen Beobachtungen" auf der einen und "kontrollierten, randomisierten Interventionsstudien" auf der anderen Seite. Aber: Kontrollierte, randomisierte Studien, die ihrem Wesen nach auch experimentelle Studien sind, basieren ebenso auf Beobachtungen wie Kasuistiken, Querschnitt-, Fall-Kontroll- oder Kohortenstudien. Kontrollierte, randomisierte Studien gelten als die wissenschaftlichste Methode der Epidemiologie zur Hypothesenprüfung und können auch nur unter Einbeziehung anderer Kriterien einen relativen, nicht aber absolut sicheren Nachweis der Wirksamkeit liefern (3, 4). Sicherlich ist dieser Eindruck von der Autorin und dem Autor nicht beabsichtigt, die für die zitierten Endpunkt-Ergebnisse ja gerade auch klinisch-epidemiologische Studien zitieren. Im übrigen erfahren auch diese randomisierten, kontrollierten Studien durchaus Ergänzungen aus Beobachtungsstudien (5, 6).
Auch andere epidemiologische Studientypen wie Fall-Kontroll-, Kohorten- und in Sonderfällen auch Querschnittstudien sind sehr wohl geeignet, wissenschaftliche Evidenz für Kausalzusammenhänge zu erbringen. Nämlich dann, wenn weitere, wie beispielsweise die von Michaelis zitierten Austin-Bradford-HillKriterien, und mögliche Störgrößen berücksichtigt werden (7).
Der Begriff "Multivarianzanalyse", mit dem dann "statistische Operationen" zur Korrektur der Verzerrungen durchgeführt werden, ist nicht definiert: Sind damit multivariable Verfahren (zum Beispiel multiple logistische Regression) gemeint, die häufig mit den in der biomedizinischen Forschung eher selten angewandten multivariaten Verfahren zur gleichzeitigen Analyse mehrerer abhängiger Variablen (zum Beispiel Faktorenanalyse) verwechselt werden?
Der Hinweis auf methodische Fehler in einigen Studien, zum Beispiel durch mangelnde standardisierte Dokumentation von möglicherweise relevanten Einflußgrößen wie Gesundheitsbewußtsein und -verhalten oder falsche Auswahl der Endpunkte, zeigt allenfalls, daß methodische Defizite in der empirischen klinischen Forschung bestehen. Wenn einem Chirurgen eine Appendektomie mißlingt, stellt man auch nicht die Methode an sich in Frage, sondern sucht nach den möglichen Ursachen. Insofern ist der Induktivschluß, mit epidemiologischen Methoden wäre keine wissenschaftliche Evidenz erzielbar, falsch. Die verlangte methodische Stringenz und Orientierung an klinisch relevanten Endpunkten ist moderne Epidemiologie und unterstreicht die Notwendigkeit für eine etablierte klinische Epidemiologie, die im übrigen nicht bei Morbidität und Mortalität haltmacht, sondern nachdrücklich eine patientenzentrierte Ergebnisdimension fordert, wie beispielsweise Lebensqualität (8).


Literatur bei den Verfassern


Dr. med. Andreas Markuzzi, M.P.H.
Dr. med. Manfred Wildner, M.P.H.
Ludwig-Maximilians-Universität München
IBE - Klinikum Großhadern
Marchioninistraße 15
81377 München


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Die von Mühlhauser und Berger beschriebenen Probleme zielen ins Zentrum der Strukturkrise der überspezialisierten Medizin. Wir verfügen zwar über eine filigrane Diagnostik und wissen (fast) alles über allgemeine Ätiologie und Pathologie, aber vor der individuellen Pathogenese kapitulieren wir.
Kybernetisch gesprochen, wissen wir sehr viel über "Input" (Ursachen) und "Output" (Krankheiten), aber so gut wie nichts über das Geschehen in der "black box" des individuellen Organismus, das heißt, wir können nicht vorhersagen, wie die pathogenetischen Vorgänge beim jeweiligen Patienten ablaufen werden. Statistisch mag ein Mammakarzinom in x Prozent zum Tode führen; ob die gerade vor uns sitzende Patientin zu den Todgeweihten oder zu den Überlebenden zählt, wissen wir nicht. Die Kunst der Prognose ist uns abhanden gekommen.
In der Erfahrungsheilkunde orientiert man sich aus diesen (und anderen Gründen) bezüglich Indikation, Prognose und Verlaufsbeobachtung - zusätzlich zu den speziellen - an allgemeinen Parametern (Indikatoren). Am Beispiel des "metabolischen Syndroms" sei das Prinzip veranschaulicht. Der Kliniker orientiert sich - je nach Spezialisierung - an kardiologischen, rheologischen oder Stoffwechsel-Parametern.
Zu der im Zentrum des Geschehens stehenden Störung - in diesem Falle dem "sympathico-adrenergen Syndrom" - hat er weder diagnostisch noch therapeutisch einen Zugang; dabei wäre sie mittels relativ einfach zu bestimmender (allerdings unspezifischer und indirekter) Indikatorparameter wie Elektrolyte (Ca / Mg, Na/K in der Vollblutanalyse mittels Atomabsorptionsspektrometrie) auch für den Praktiker mit seinen begrenzten Mitteln faßbar (2, 3). Die theoretischen Modelle hierzu liefert die moderne Pathophysiologie einschließlich der Biokybernetik (Hoff; Klinke / Silbernagl). Die experimentellen Grundlagen wurden in der sogenannten Matrixforschung (1, 2) erarbeitet.
Während der symptomatischen, an den "Surrogatmarkern" orientierten Behandlung läuft der eigentliche pathogenetische Prozeß weiter. Das führt dann zu Beobachtungen wie der, daß eine Cholesterinsenkung arteriosklerotische Komplikationen vermindert, die allgemeine Mortalität aber erhöht (Berger) oder daß Komplikationen an den Herzgefäßen immer besser behandelbar werden, im gleichen Zuge aber die Manifestationen der paVK zunehmen.
Ein weiteres Problem: Der gleiche klinische Befund - erhoben anhand eines isolierten Parameters - kann bei zwei Menschen ganz unterschiedliche Bedeutung haben. Dies hat sich in den konventionellen Metaanalysen der Cholesterinstudien ja schon angedeutet, in denen sich herausstellte, daß ein erhöhter Cholesterinwert nur für Männer mittleren Alters einen Risikofaktor darstellt (Berger). Frauen und Männer und/oder alte und junge Menschen beispielsweise zeigen bei gleicher Belastung oft ganz unterschiedliche biologische Reaktionen. Hinweise auf geschlechtsspezifische Reaktionen geben unter anderem Beobachtungen unterschiedlicher Kortisolausschüttung auf Streßreize bei Männern und Frauen (Buske-Kirschbaum).
In einer eigenen Untersuchung von 180 nicht ausgewählten Patienten einer internistischen Praxis fand sich eine Prävalenz von Männern bei sympathico-adrenergen Syndromen von 2:1 und von Frauen bei vagotonen Syndromen von 7:3 (3). Patienten mit sympathico-adrenerger Fehlregulation ("hyperaktiv-hypergische Syndrome" ' "Yang-Störung" in der Traditionellen Chinesischen Medizin [TCM]) neigen zu HerzKreislaufleiden einschließlich metabolischem Syndrom, Allergien vom Soforttyp, Abhängigkeitskrankheiten (wie Alkohol, Nikotin), während Patientinnen und Patienten mit vagotoner Fehlregulation ("hypaktivhypergische Syndrome" ' "Yin-Störung" in der TCM) eher zu primär-chronischen Organ- und rheumatischen Krankheiten, eventuell Allergien vom verzögerten Typ und Tumorleiden tendieren.
Eine Medizin, die alle Patienten "über einen Kamm schert", behandelt einen Teil der Patienten bio-logisch nicht angemessen. Dementsprechend sind Nebenwirkungen und Komplikationen zu erwarten. Die Ergebnisse der Pahor-Studie (Karzinomhäufung bei älteren Patienten unter Kalziumantagonisten) überraschen - so gesehen - nicht; leiden doch ältere Menschen eher an einer vagotonen Störung (Doering, v. Rimpler). Eine Dämpfung (fälschlich angenommener) sympathicotoner Überaktivität verstärkt dann unter Umständen die in der Pathogenese älterer Menschen schon angelegte vegetative Dämpfung, was letztlich die Abwehr mindert - bei Frauen mehr, bei Männern weniger. Zudem wissen wir von einer zentralen Katecholaminverarmung in der Pathogenese von malignen Erkrankungen (4), was eine sympathicolytische Therapie bei älteren Menschen, die von Natur aus schon - bei vagotoner Fehlregulation noch verstärkt - an einer Katecholaminverarmung leiden, problematisch macht.
Folgende Prognose sei gewagt: Eine Analyse der Pahor-Daten unter dem Aspekt der Geschlechterverteilung wird in der Gruppe mit Malignomen wahrscheinlich gehäuft Frauen finden.
Literatur
1. Hauss WH: Unspezifische Mesenchymreaktion und die primär chronischen Mesenchymerkrankungen. Dt Ärztebl 1992; 89: A1-792-812 [Heft 10].
2. Perger F: Kompendium der Regulationspathologie und -therapie, München 1990.
3. Heines J: Kriterien für den Einsatz von Regulationsuntersuchungen. Ärztezeitsch f Naturheilverf 1996; 35: 742-758.
4. Rakic L: Central nervous system and cancer. Dtsch Zschr Onkol 1994; 26: 150-158.


Dr. med. Jürgen Heines
Arzt für Innere Medizin
Lütticher Straße 34 50674 Köln


Surrogatparameter unentbehrlich
Der Beitrag stellt u. E. sehr schlüssig die Wertigkeit epidemiologischer Zusammenhänge für die Aufstellung von Therapieempfehlungen dar und warnt zu Recht vor der Möglichkeit von Fehlschlüssen aus Studien mit Surrogatparametern. Wir teilen die Skepsis der Autoren gegen die Empfehlung, generell möglichst alle Frauen in der Postmenopause mit Hormonersatz (Östrogen und Gestagen) zu behandeln.
Eine randomisierte Studie mit klinischen Endpunkten (unter anderem Mortalität) wird derzeit in den USA unter Leitung der Womens’ Health Initiative unternommen. Ergebnisse sind jedoch erst zu Beginn des nächsten Jahrtausends zu erwarten, da Kollektivgröße und Beobachtungszeit entsprechend groß gewählt wurden. Bis dahin wird die in dem Beitrag beschriebene Unsicherheit der Datenlage voraussichtlich bestehen bleiben. Wir führen vor diesem Hintergrund zur Zeit eine randomisierte, Auswerter-blinde Interventionsstudie unter dem Titel "Postmenopausaler Hormonersatz gegen Atherosklerose" (Akronym PHOREA) durch, in der 321 Frauen mit beginnender Atherosklerose über ein Jahr mit niedrigdosiertem Hormonersatz behandelt werden oder, in der Kontrollgruppe, keine Hormone erhalten. Hauptzielkriterium ist die Veränderung der im Ultraschall sichtbaren atherosklerotischen Wandveränderungen der Karotisarterien. Dieser international anerkannte Surrogatparameter für atherosklerotische Erkrankungen ist eng mit der kardiovaskulären Mortalität verknüpft und bietet den Vorteil, ein direktes morphologisches Korrelat der Erkrankung zu sein, nicht nur ein Risikofaktor. Die Auswertung ist Ende 1997 zu erwarten. Bei der Etablierung einer präventiven Therapie haben Studien mit Surrogatparametern einen festen Platz. Im Fall der postmenopausalen Hormonsubstitution ist es besonders dringlich, die epidemiologischen Daten durch randomisierte Studien zu überprüfen, da es sich möglicherweise um eine sehr wirkungsvolle Strategie in der Primär- und Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit bei Frauen handelt. Manchmal ist leider die Durchführung von großen und teuren randomisierten Studien mit klinischen Endpunkten nicht möglich. Manche Ansätze mit allzu preiswerten präventiven Strategien fallen hierunter. Als Beispiel sei die erst entstehende Debatte um die Folsäure genannt. In Deutschland steht hierfür unseres Wissens auch theoretisch keine Finanzquelle zur Verfügung. In solchen Situationen gewinnen Surrogatparameter an Gewicht.


Dr. med. Peter Angerer
Priv.-Doz. Dr. med. Clemens von Schacky
Medizinische Klinik
Klinikum Innenstadt der LMU
Ziemssenstraße 1
80336 München


Schlußwort
Das metabolische Syndrom aus Glukoseintoleranz/Diabetes, (zentraler) Adipositas, arterieller Hypertonie, Hypertriglyzeridämie, niedrigem HDL-Cholesterin und eventuell zusätzlich Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und Hyperurikämie zeigt ein hohes kardiovaskuläres Risiko an. Was dem ursächlich zugrundeliegt (und woran eine letztlich erfolgreiche Therapie anzusetzen hätte), ist unbekannt; Dr. Heines glaubt, es wäre die "YangStörung", englische Epidemiologen glauben, das niedrige Geburtsgewicht sei Ursache dieses Übels. Genaues weiß man nicht. Auch hier wird die Epidemiologie das Rätsel nicht lösen (1).
Angerer und von Schacky berichten, daß sie eine randomisiert-kontrollierte Studie zur Wirkung von niedrigdosiertem Hormonersatz bei Frauen in der Menopause durchführen und dafür als Endpunkt "die Veränderung der im Ultraschall sichtbaren atherosklerotischen Wandveränderungen der Karotisarterien" definieren, einen Surrogatparameter, den sie als "international für atherosklerotische Erkrankungen anerkannt" bezeichnen. Tatsache ist allerdings, daß man auch hier keinesfalls davon ausgehen kann, daß dieser Surrogatparameter bei der Anwendung von Sexualhormonen ein verläßlicher Indikator für die klinischen Endpunkte, das heißt die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, ist. So wäre es sicher besser gewesen, Angerer und von Schacky hätten auf die Ergebnisse der von ihnen erwähnten Studie der Womens’ Health Initiative in den USA gewartet, anstatt Forschungsbudgets und Patienten mit Untersuchungen zweifelhafter Relevanz zu belasten, die offenbar zudem den Boden für neuerliche Surrogatmarker-Trugschlüsse bereiten. Nicht aussagekräftige Studien durchzuführen (wenn man klinische Konsequenzen daraus ableiten will) und dies mit Finanzmangel zu begründen, ist schlechter und letztlich teurer, als relevante Studien anderer Autoren abzuwarten. In einem Gesundheitswesen mit der Finanzkraft Deutschlands, in welchem jährlich allein für Medikamente ohne gesicherte Wirkung Milliardenbeträge verschwendet werden (2), ist es schlechterdings unerträglich, irreführende Studien oder Therapien, die nicht auf evidence based medicine beruhen, dadurch zu rechtfertigen, daß die Wege zu einer methodisch adäquaten Absicherung therapeutisch relevanter Hypothesen wegen Finanzmangels verschlossen wären.
Das Ausmaß, in dem in unserem Gesundheitswesen wissenschaftlich nicht begründete, sondern auf epidemiologischen Daten oder Surrogatmarker-Studien basierende Therapieverfahren angewendet werden, ist erheblich. Dies läßt sich auch durch semantische Diskussionen zur Definition von klassischer Epidemiologie, schlechter Epidemiologie, Interpretations-Fehlern, der klinischen Epidemiologie von Sackett und der modernen Epidemiologie, wie sie Markuzzi und Wildner für angebracht halten, nicht verdecken. Hier scheint es zielführender, in Ergänzung zu unserem Artikel beispielhaft auf weitere Surrogatmarker-Trugschlüsse hinzuweisen, die enorme Konsequenzen für unser Gesundheitswesen haben. So sind in der Praxis unseres Gesundheitswesens in den letzten Jahren - aufgrund von Empfehlungen von Fachgesellschaften und Konsensus-Gremien - für die Therapie des Typ-2-Diabetes mit Hypertonie wegen ihrer günstigen beziehungsweise neutralen Wirkung auf Surrogatparameter (Blutfette, Insulinsensitivität; Proteinurie) in zunehmendem Maße die sogenannten neueren (und teureren) Antihypertensiva (Kalziumantagonisten; ACEHemmer) gegenüber den (kardioselektiven) b-Blockern und den Diuretika bevorzugt worden. Auch dieser Wandel des Verschreibungsverhaltens ist die Folge einer Surrogat-Pseudologik und durch keinerlei Studien belegt, die Endpunkte von klinischer Bedeutung beschreiben. Im Gegenteil! In kontrollierten prospektiven Studien wurde die Senkung der kardio- und zerebrovaskulären Morbidität und Mortalität bei hypertonen Patienten mit und ohne Diabetes mellitus nur für eine konventionelle antihypertensive Therapie mit Diuretika und Betablockern belegt (3, 4). Dagegen führte eine Therapie mit ACE-Hemmern sowohl bei Patienten mit Nephropathie (5) als auch bei Hypertonie und Typ-2-Diabetes (4) zu einer Steigerung der Mortalität. - Kürzlich wurde wiederholt in FallKontrollstudien die antihypertensive Therapie mit Kalziumantagonisten mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko bei essentieller Hypertonie assoziiert (4), und in der einzigen bisher durchgeführten, randomisierten, prospektiven Untersuchung über die Beeinflussung von klinischen Endpunkten mit Kalziumantagonisten bei Hypertonie führte die Therapie mit Isradipine zu einer Zunahme der kardio- und zerebrovaskulären Morbidität und Mortalität, verglichen mit einem Thiaziddiuretikum (6). - Erst bei den jüngsten Diskussionen um eventuell negative Nebenwirkungen von Kalziumantagonisten auf klinische Endpunkte (kardiovaskuläre Mortalität; Malignom-Inzidenz), die lediglich auf Hinweisen aus KohortenStudien beruhten, wurde es der erschrockenen Öffentlichkeit bewußt, daß es bisher offenbar nicht erforderlich gewesen ist, die Empfehlungen, Kalziumantagonisten zu rezeptieren, durch adäquate, an klinischen Endpunkten ausgerichtete, randomisiert-kontrollierte Interventionsstudien zu rechtfertigen. Dieses möglicherweise fatale Versäumnis erscheint symptomatisch für die Irrwege/Trugschlüsse unseres MedizinBetriebs; es wird angesichts des dringlichen Interesses der Öffentlichkeit wie auch im Hinblick auf die erzielten Umsätze durch die Pharmaindustrie keinesfalls durch einen Mangel an Finanzen zu erklären sein.
Literatur
1. Škrabanek P: The poverty of epidemiology. Persp Biol Med 1992; 35: 182-185.
2. Heise T, Heinemann L, Bucher B, Richter B, Berger M, Sawicki PT: Kosten von Medikamenten ohne gesicherte Wirkung in der Diabetestherapie. Dt Ärztebl 1995; 92: A-3549-3554 [Heft 50].
3. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, Savage PJ et al.: Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. J Am Med Ass 1996; 276: 1886-1892.
4. Sawicki PT: Antihypertensive Therapie und Mortalität bei Diabetes Mellitus. Forum "Kritische Diabetologie". http://
www.uniduesseldorf.de/WWW/MedFak/MDN/
5. Maschio G, Alberti D, Janin G et al. and the Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazapril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med 1996; 334: 939-945.
6. Borhani NO, Mercuri M, Borhani PA et al.: Final outcome results of the multicenter isradipine diuretic atherosclerosis study
(MIDAS). A randomised controlled trial. J Am Med Ass 1996; 276: 785-791.


Prof. Dr. med. Dr. h. c.Michael Berger
Klinik für Stoffwechselkrankheiten und Ernährung (WHO Collaborating Center for Diabetes)
Moorenstraße 5
40225 Düsseldorf


Prof. Dr. med.Ingrid Mühlhauser
Professur für Gesundheit
IGTW, Universität Hamburg
Martin-Luther-King-Platz
20146 Hamburg

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