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Medizin

CLL: Ibrutinib-/Venetoclax-­Kombination mit limitierter Dauer bringt hohe Ansprechraten

Dienstag, 15. Juni 2021

/picture-alliance, Dr.med.J.P.Müller

Alexandria – Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) werden in letzter Zeit immer mehr Therapien eingeführt, die einerseits keine klassische Chemotherapie mehr enthalten und andererseits mit fester zeitlicher Begrenzung gegeben werden können – eine Eigenschaft, die den Patienten nach Ende der Therapie einen ungestörten Alltag garantiert.

Zu den wirksamsten modernen Medikamenten zählen der BTK-Inhibitor Ibrutinib und der BCL-2-Inhibitor Venetoclax, die jeweils in Kombination mit einem CD20-Antikörper zur Erstlinientherapie der CLL zugelassen sind. Weil beiden Substanzen unterschiedliche Angriffspunkte in der CLL-Zellen haben und sich in ihren Auswirkungen ergänzen dürften, wird in mehreren großen Studien ihre Kombination getestet. Interessante Ergebnisse der Phase-II-Studie CAPTIVATE wurden nun bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt.

Die Therapie der (CLL) hat sich in den letzten etwa 15 Jahren kontinuierlich weiterentwickelt, angefangen mit Immunchemotherapie-Strategien mit CD20-Antikörpern bis hin zu neuesten Konzepten, bei denen keine Chemotherapie mehr notwendig und dennoch eine zeitliche Begrenzung der Behandlung möglich ist.

2 der wichtigsten Ansätze, die in den letzten Jahren eingeführt wurden, sind Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) sowie des anti-apoptotischen BCL-2-Proteins. Der orale BTK-Inhibitor Ibrutinib ist die bisher einzige zielgerichtete Therapie, die in randomisierten Studien eine signifikante Verlängerung des Überlebens gezeigt hat, und ist ebenso wie der BCL-2-Inhibitor Ventoclax in Kombination mit CD20-Antikörpern zur Erstlinientherapie der CLL zugelassen.

Beide Substanzen, so Paolo Ghia, Mailand, haben komplementäre Wirkmechanismen, die in vitro auf unterschiedliche Subpopulationen von CLL-Zellen wirken: Während sich teilende Zellen auf Ibrutinib ansprechen, sind die ruhenden eher für Venetoclax empfänglich (Blood Cancer J 2021; DOI: 10.1038/s41408-021-00429-z), so dass die Kombination beider Ansätze sinnvoll erscheint: Sie könnten möglicherweise eine synergistische Wirkung entfalten und die minimale Resterkrankung (MRD) noch weiter zurückdrängen, als es mit den Einzelsubstanzen schon der Fall ist.

Diese Kombinationsstrategie mit einer limitierten Dauer von 2 Jahren wurde zunächst in einer nicht randomisierten Phase-II-Studie getestet, die 80 Patienten mit CLL und wenigstens einem Risikofaktor (Deletion 17p, TP53-Mutation, del11q, unmutiertes IGHV, Alter ≥ 65 Jahre) einschloss und soeben publiziert wurde (Jama 2021; DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.1649): 3/4 dieser Patienten erzielten irgendwann im Verlauf eine MRD-Negativität (bei einer Empfindlichkeit von mindestens 10-4 in der Durchflusszytometrie), und nach 3 Jahren betrug die progressionsfreie Überlebensrate 93 %, die Gesamtüberlebensrate 96 %. Diese überragende Aktivität der Kombination war unabhängig vom Vorliegen der einzelnen Risikofaktoren.

Solche Ergebnisse waren die Grundlage für eine Reihe von derzeit laufenden großen Studien, unter anderem der Phase-III-Studie CLL17 der Deutschen CLL-Studiengruppe. In der Phase-II-Studie CAPTIVATE waren zuvor unbehandelte CLL-Patienten im Alter von unter 70 Jahren zunächst mit 3 Zyklen Ibrutinib behandelt worden; im Anschluss daran wurden 12 weitere Zyklen der Kombination aus Ibrutinib und Venetoclax gegeben.

In einer Kohorte wurde danach die MRD bestimmt: MRD-negative Patienten wurden randomisiert, eine Erhaltungstherapie mit Ibrutinib oder Placebo zu erhalten, während diejenigen mit persistierender MRD entweder Ibrutinib alleine oder erneut in Kombination mit Venetoclax erhielten. In dieser Kohorte hatte sich nach den ersten 12 Zyklen der Kombination eine MRD-Negativitätsrate von 75 % im peripheren Blut und von 68 % im Knochenmark ergeben, und die progressionsfreie Überlebensrate nach 30 Monaten überstieg 95 % (Wierda WG et al. ASH 2020, Abstract #123).

In der zweiten CAPTIVATE-Kohorte war die Therapie nach den 12 Zyklen Ibrutinib/Venetoclax beendet worden, und die ersten Ergebnisse konnte nun beim ASCO-Kongress Paolo Ghia, Mailand, berichten (JCO 2021 DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.7501): Von 159 eingeschlossenen Patienten beendeten 147 die Kombinationsbehandlung. Den primären Endpunkt, eine Komplettremission, erzielten 55 % aller Patienten und damit deutlich mehr als die 40 %, die dieses Ziel unter der Fludarabin/Cyclophosphamid/Rituximab-Immunchemotherapie in der CLL10-Studie erreicht hatten (JCO 2016; DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30051-1).

Bei 89 % dieser Patienten dauerte die Komplettremission mindestens 12 Zyklen an. Die Raten an MRD-Negativität waren mit 77 % im peripheren Blut und etwa 60 % im Knochenmark ebenfalls ausgesprochen hoch und decken sich damit weitgehend mit denen der ersten Kohorte, so Ghia.

Diese zahlreichen tiefe und lang anhaltenden Remissionen bei insgesamt 323 Patienten stützen damit die Verwendung dieses zeitlich limitierten und Chemotherapie-freien Therapieregimes bei der neu diagnostizierten CLL zumindest bei den jüngeren Patienten (< 70 Jahre), bei denen es meist ambulant gegeben werden kann. In der Phase-III-Studie GLOW wird dieses Protokoll derzeit auch bei älteren Patienten getestet. © jfg/aerzteblatt.de

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