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Hintergrund: Die Neurofibromatosen Typ 1 (NF1), Typ 2 (NF2) und die Schwannomatose sind Entitäten der Neurofibromatose-Spektrum-Erkrankungen und gehören mit Inzidenzen von 1:3 000, 1:33 000 beziehungsweise 1:60 000 Geburten zu den seltenen Tumorsuppressor-Syndromen. Die krankheitsassoziierte Tumorlast im Nervensystem ist höher als bei jeder anderen Tumorerkrankung. Aktuell eröffnen sich neue Therapieansätze zur symptomatischen Behandlung.

Methoden: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche zur Pathogenese, Diagnostik und Therapie der Neurofibromatosen.

Ergebnisse: NF1 und NF2 sind monogene Erkrankungen, die Genetik der Schwannomatose ist komplex. Die drei Krankheitsbilder sind klinisch und pathophysiologisch heterogen. Ein wichtiger tumorbiologischer Aspekt ist der Wechsel von Wachstumsphasen und Wachstumspausen. Genotyp-Phänotyp-Korrelationen sind variabel, Neumutationen und genetische Mosaike häufig. 99 % der NF-1-Patienten weisen am Ende des ersten Lebensjahrs sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken auf. Bei 90–95 % der NF2-Patienten enstehen bilaterale Vestibularisschwannome. Bei der Schwannomatose steht die Schmerzsymptomatik im Vordergrund und zwei Drittel der Bertroffenen entwickeln spinale Schwannome. Schweregrad und Prognose korrelieren nur bedingt mit dem radiologischen Bild. Klinisch bedeutsamer sind neurologische Funktionsstörungen, Malignisierung und psychosoziale Belastung. Neue pathophysiologische Erkenntnisse münden in gezielte Behandlungsansätze. Beispielhaft ist die Off-label-Behandlung von vestibulären Schwannomen mit Bevacizumab und plexiformen Neurofibromen mittels MEK-Inhibitoren.

Schlussfolgerungen: Patienten mit Neurofibromatosen bedürfen einer individuellen Betreuung. Die Behandlung sollte aufgrund der erforderlichen Interdisziplinarität und der Möglichkeit neuer medikamentöser Behandlungsoptionen in Zentren erfolgen.

LNSLNS

Neurofibromatose Typ 1 (NF1), Typ 2 (NF2) und Schwannomatose (SWN) werden zu den Neurofibromatose-Spektrum-Erkrankungen gezählt. Neurofibromatosen sind selten; allerdings ist die Tumorlast im Nervensystem bei diesen Erkrankungen höher als bei jeder anderen Tumorerkrankung (1). Die drei Typen der Erkrankung unterscheiden sich grundlegend (e1, e2, e3). NF1 und NF2 werden autosomal-dominant vererbt, der Anteil an De-novo-Mutationen liegt bei NF1 und NF2 bei etwa 50 %. Bei der SWN ist der genetische Mechanismus komplexer; die Neumutationsrate liegt wahrscheinlich zwischen 50 und 80 % (2, e4).

Dieser Übersichtsartikel soll Definition und Pathophysiologie der Neurofibromatosen zusammenfassen und aktuell gültige, an der internationalen Literatur orientierte diagnostische und therapeutische Strategien auflisten.

Neurofibromatose Typ 1 (NF1)

NF1 (Morbus Recklinghausen) ist ein genetisches Tumordispositions-Syndrom, das mit Fehlbildungen und Tumorwachstum des Nervensystems und weiterer Organsysteme assoziiert ist (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7). Die Inzidenz beträgt circa 1:3 000 bei Neugeborenen, unabhängig von Geschlecht oder ethnischem Hintergrund (8). Die Diagnose wird klinisch anhand der Kriterien der National Institutes of Health (NIH) gestellt (Tabelle). Die Patienten haben vor allem wegen des Auftretens von Malignomen, aber auch wegen kardio- und zerebrovaskulärer Ereignisse eine um circa 15 Jahre verringerte durchschnittliche Lebenserwartung (3, e5).

Diagnostische Kriterien für die Neurofibromatosen (<a class=1, e64, e65)" width="250" src="https://img.aerzteblatt.de/eyJidWNrZXQiOiJjZG4uYWVyenRlYmxhdHQuZGUiLCJrZXkiOiJiaWxkZXJcLzIwMjBcLzA1 XC9pbWcyNDMzODMxODIuZ2lmIiwiZWRpdHMiOnsicmVzaXplIjp7ImZpdCI6Imluc2lkZSIs IndpZHRoIjoyNTB9fX0=" data-bigsrc="https://img.aerzteblatt.de/eyJidWNrZXQiOiJjZG4uYWVyenRlYmxhdHQuZGUiLCJrZXkiOiJiaWxkZXJcLzIwMjBcLzA1 XC9pbWcyNDMzODMxODIuZ2lmIiwiZWRpdHMiOnsicmVzaXplIjp7ImZpdCI6Imluc2lkZSIs IndpZHRoIjoxNDAwfX19" data-fullurl="https://cdn.aerzteblatt.de/bilder/2020/05/img243383182.gif" />
Tabelle
Diagnostische Kriterien für die Neurofibromatosen (1, e64, e65)

Diagnostische Kriterien

Bei ungefähr 70 % (95-%-Konfidenzintervall: [55; 82]) der NF1-Patienten treten zwei der in der Tabelle genannten Kriterien bereits im ersten Lebensjahr auf und erfüllen somit die diagnostischen Kriterien. Bis zum achten Lebensjahr ist dies bei 97 % [94; 98] der Patienten der Fall und bis zum 20. Lebensjahr sind bei allen Patienten charakteristische NF1-Symptome ausgeprägt (4).

Genetik und molekulare Pathophysiologie

Das NF1-Gen (17q11.2) kodiert für das Tumorsuppressor-Protein „Neurofibromin“ (e6, e7), das das Proto-Onkogen Ras in seiner inaktiven Form stabilisiert (e8) und somit die Zellproliferation hemmt. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit vollständiger Penetranz und variabler Expressivität. Für einige Mutationen wurden Genotyp-Phänotyp-Korrelationen nachgewiesen: So ist eine Deletion des gesamten Gens (17q11.2-Mikrodeletion) mit einem schwereren Krankheitsverlauf assoziiert (5); daneben gibt es Verläufe mit betont spinalen Tumorformationen bei „splice site“-Mutationen. Genetische Mosaike führen meist zu einer milden Ausprägung (e6, e7). Pränataldiagnostik ist für NF1 prinzipiell möglich, weil die Erkrankung nicht nur in Einzelfällen vor dem 18. Lebensjahr in gravierender Form symptomatisch wird. Präimplantationsdiagnostik (PID) muss bei der zuständigen Ethikkommission beantragt werden. Pränataldiagnostik und PID stellen Sonderfälle dar, die nicht routinemäßig Anwendung finden.

Klinische Manifestationen

Neurofibrome

Kutane Neurofibrome (KNF) treten bei der Mehrzahl der NF1-Patienten auf (Abbildung 1a). Sie zeigen sich zumeist in der Adoleszenz und vermehren sich im Erwachsenalter (3). Neben KNF kommen bei circa 30–50 % aller NF1-Patienten auch subkutane und plexiforme Neurofibrome (PNF) vor (Abbildungen 1a, b). PNF sind ebenfalls originär gutartige, jedoch netzartig und verdrängend wachsende Tumoren, die bereits embryonal angelegt sind. Bei circa 8–13 % der Patienten mit NF1 entarten PNF zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST), die früh metastasieren und den Hauptgrund für die reduzierte Lebenserwartung bei NF1 darstellen (9).

Merkmale der Neurofibromatose (NF) Typ 1
Abbildung 1
Merkmale der Neurofibromatose (NF) Typ 1

Weitere Tumoren

Kinder mit NF1 haben ein erhöhtes Lebenszeitrisiko für hämatopoetische Malignome (circa 7-fach erhöhtes Risiko), insbesondere für eine myeloische Leukämie. Behandlung und Prognose sind für NF-assoziierte und sporadische Tumoren gleich. Das Brustkrebsrisiko ist speziell für Frauen unter 50 Jahren signifikant erhöht (circa 5-fach erhöhtes Risiko) (3). Trotz ihrer Seltenheit sind benigne Phäochromozytome der Nebennieren mit einer Inzidenz von 5 % deutlich häufiger als in der Allgemeinbevölkerung (< 1 %) (3). Kinder mit NF1 haben ein erhöhtes Risiko, maligne Rhabdomyosarkome mit einer Prädominanz in der Harnblase und in der Prostata zu entwickeln (3, e9). Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) finden sich je nach Studienpopulation in erhöhter Frequenz (6). Auch endokrine Tumoren wurden vereinzelt beschrieben (6).

Zentrales Nervensystem

Patienten mit NF1 haben ein erhöhtes Risiko, niedrig- und höhergradige Gliome zu entwickeln. Am häufigsten ist das pilozytische Astrozytom des Nervus opticus bei 15 % der Patienten, wovon etwa die Hälfte symptomatisch wird (3). Der Hirnstamm ist die zweithäufigste Lokalisation. Bei niedriggradigen Gliomen ist die Überwachung des Progressionsverhaltens entscheidend. Optikusgliome können im frühen Kindesalter deutlich wachsen, bleiben nach dem 7. Lebensjahr dagegen häufig stabil (7). Für höhergradige Gliome besteht ein mindestens 5-fach erhöhtes Lebenszeitrisiko. Hyperintense Läsionen in MRT-T2-Wichtungen, als „focal areas of T2-signal intensity“ (FASI) bezeichnet, finden sich bei mindestens 60 % aller von NF1 betroffenen Kinder, ihre klinische Signifikanz ist jedoch ungeklärt (e10, e11, e12, e13, e14). Neben einer im Durchschnitt geringfügig reduzierten Intelligenz bestehen bei 60–81 % der Betroffenen spezifische Teilleistungsstörungen (Dyslexie, Dyskalkulie etc.) oder ein Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (AD[H]S) (10, e15, e16, e17, e18). Erkrankungen aus dem Autismus-Spektrum kommen mit circa 11 % erheblich häufiger als in der Allgemeinbevölkerung (1 %) vor, wobei die Häufigkeitsangaben aufgrund von Vorselektion nicht repräsentativ für die Grundgesamtheit der Kinder mit NF1 sind (e19).

Pigmentanomalien

Pigmentanomalien haben keinen Krankheitswert, sind jedoch diagnostisch bedeutsam. Café-au-lait-Flecken sind oft das erste klinische Zeichen einer NF1. Am Ende des ersten Lebensjahrs haben 99 % der Patienten mit NF1 sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken mit einem Durchmesser von mehr als 5 mm (Tabelle) (4, e20, e21). Freckling („Sommersprossenzeichnung“) in Axilla und Leiste ist ein weiteres Kriterium, das nur bei 40 % der Patienten im Kleinkindalter auftritt, bis zum Alter von sieben Jahren jedoch 90 % der Patienten betrifft (4). Kleine melanozytäre Iris-Hamartome (Lisch-Knötchen) treten bei 93 % der Erwachsenen mit NF1 auf (e22).

Muskuloskeletale Manifestationen

Typische Skelettabnormalitäten sind Skoliose, Keilbeinflügeldysplasie und kongenitale tibiale Dysplasie sowie Osteopenie. Es besteht ein 3,4-fach erhöhtes Frakturrisiko bei Kindern mit NF1 und ein 5,2-fach erhöhtes Frakturrisiko bei Erwachsenen, die älter als 41 Jahre sind (33,3 % versus 6,3 % Frakturrate; p < 0,001), was unter anderem mit einem signifikant erniedrigten Vitamin-D3-Spiegel korreliert (11, e23).

Therapie

Eine kausale Therapie der NF1 existiert nicht. Entscheidend sind frühzeitige Diagnose und symptomorientierte Behandlung. Einen besonderen Stellenwert hat die genetische Beratung. Kognitive Defizite und Entwicklungsverzögerungen gilt es rechtzeitig mit geeigneten Fördermaßnahmen zu kompensieren. AD(H)S kann im Kindes- und Erwachsenenalter gezielt mit Stimulanzien (Methylphenidat) behandelt werden; so konnte in randomisierten placebokontrollierten Studien die Aufmerksamkeit verbessert werden (auf der vereinfachten Conners-Skala Reduktion um 3,9 Punkte; ± 1,1; p = 0,0003) (e24). Außerdem konnten langfristige Effekte auf die Entwicklung der Intelligenz und die Lebensqualität nachgewiesen werden (e25, e26). Kutane Neurofibrome können aus ästhetischen oder medizinischen Gründen (Schmerzen, Entzündung) chirurgisch reseziert werden.

Die chirurgische Therapie der PNF ist eine interdisziplinäre Herausforderung. MRT und PET sind zur Risikostratifizierung unerlässlich. So können regressive Veränderungen im Tumor, eine Wachstumsakzeleration sowie Veränderungen der Glukose-Utilisation Hinweise auf eine Malignisierung sein. Für maligne periphere Nervenscheidentumore (MPNST) ist die vollständige chirurgische Resektion der einzig kurative Therapieansatz, die Fünf-Jahres-Überlebensrate unter Chemotherapie liegt unter 20 %. Jährliche ophthalmologische Untersuchungen sind sensitiver für das Auftreten symptomatischer Optikusgliome als bildgebende Verfahren. Bei Visusreduktion ist eine Chemotherapie (Carboplatin und Vincristin; SIOP-LGG) indiziert. Strahlentherapie ist aufgrund des erhöhten Risikos für Zweitmalignome beziehungsweise höhergradige Gliome umstritten. Ein Vitamin-D3-Mangel sollte substituiert werden. Für inoperable PNF ergibt sich heute die Option der Off-label-Medikation mit MEK-Inhibitoren. Die Wirksamkeit dieser Stoffgruppe beruht auf der Inhibition des Moleküls MEK, das im Signalweg von Ras („downstream“) an der Zellproliferation von NF1-assoziierten Tumoren beteiligt ist. In einer ersten Studie wurde bei 17 der 24 behandelten pädiatrischen Patienten eine Tumorreduktion erzielt (12).

Neurofibromatose Typ 2 (NF2)

NF2 ist ein autosomal-dominantes Tumordispositionssyndrom. Die geschätzte Inzidenz liegt bei etwa 1:33 000 Geburten (eTabelle 1) (13, e27). Die Hälfte der Fälle entsteht durch De-novo-Mutationen (14).

Inzidenzen und Neumutationsraten der Neurofibromatosen
eTabelle 1
Inzidenzen und Neumutationsraten der Neurofibromatosen

Durch Früherkennung, multidisziplinäre Behandlungszentren und auf neuronale Funktionserhaltung orientierte therapeutische Innovationen hat sich die Mortalität der Erkrankung kontinuierlich verringert: Die mittlere Lebenserwartung liegt in Industrienationen bei über 60 Jahren (15).

Diagnostische Kriterien

Pathognomonisch ist das Wachstum von Schwannomen (Synonym: Neurinome) an beiden Nervi vestibulocochleares (Vestibularisschwannome), die historisch auch als Akustikusneurinome bezeichnet werden (5).

Da bei 41 % der Patienten mit NF2 bei der Erstmanifestation dieses Kriterium noch nicht ausgeprägt ist, wurden mehrere diagnostische Standards entwickelt, darunter die gut etablierten Manchester-Kriterien als Basis der Kriterien der National Institutes of Health (NIH) (Tabelle). Häufig treten andere gutartige Tumoren auf (eTabelle 2). Die Inzidenz der klinischen Hauptkriterien (neurologische, okuläre, dermatologische Manifestationen) (Grafik) variiert in der Literatur zum Teil erheblich (16).

Klinische Merkmale der Neurofibro matose Typ 2
Grafik
Klinische Merkmale der Neurofibro matose Typ 2
Häufigkeit von Tumoren bei Patienten mit NF2 (<a class=11, 14)" width="250" src="https://img.aerzteblatt.de/eyJidWNrZXQiOiJjZG4uYWVyenRlYmxhdHQuZGUiLCJrZXkiOiJiaWxkZXJcLzIwMjBcLzA1 XC9pbWcyNDMzODMxNzQuZ2lmIiwiZWRpdHMiOnsicmVzaXplIjp7ImZpdCI6Imluc2lkZSIs IndpZHRoIjoyNTB9fX0=" data-bigsrc="https://img.aerzteblatt.de/eyJidWNrZXQiOiJjZG4uYWVyenRlYmxhdHQuZGUiLCJrZXkiOiJiaWxkZXJcLzIwMjBcLzA1 XC9pbWcyNDMzODMxNzQuZ2lmIiwiZWRpdHMiOnsicmVzaXplIjp7ImZpdCI6Imluc2lkZSIs IndpZHRoIjoxNDAwfX19" data-fullurl="https://cdn.aerzteblatt.de/bilder/2020/05/img243383174.gif" />
eTabelle 2
Häufigkeit von Tumoren bei Patienten mit NF2 (11, 14)

Genetik und molekulare Pathophysiologie

1993 wurde das NF2-Gen (22q11.2) identifiziert (e28, e29). Das Gen kodiert für das Tumorsuppressorprotein Merlin. Persistierende Reparaturvorgänge durch Schwannzellen in einem veränderten axonalen Mikromilieu tragen wahrscheinlich zur Schwannombildung bei (17).

Der Verlust von Merlin führt zur Aktivierung von proliferativen Signalwegen über eine Ras-Modulation, die Ziele betrifft, die auch bei NF1 identifiziert wurden (18, e30). Auch sporadische Neurinome und Meningeome entstehen über Veränderungen in diesen Signalwegen (19, e31, e32, e33, e34).

NF2-Mutationen lassen sich im Blut bei ungefähr 91 % aller Patienten mit positiver Familienanamnese nachweisen (20). Bei De-novo-Mutationen ist die Mutationsanalyse mit 59 % weniger eindeutig (20, e35, e36). Genetische Mosaike finden sich bei 30–60 % der De-novo-Fälle. Die Mutation ist dann nur im Tumormaterial eindeutig nachweisbar. Auch bei Mosaiken besteht mit 8–12 % ein erhöhtes Vererbungsrisiko (14). Bezüglich Pränataldiagnostik und PID gelten die gleichen Regularien wie für die NF1.

Klinische Schweregrade

Historisch wird der Wishart-Phänotyp (früher Beginn, rascher Progress, Neuropathie, schlechte Prognose) vom (Feiling-)Gardner-Phänotyp (Erstdiagnose nach dem 20. Lebensjahr, geringe Tumorlast) unterschieden. Aktuell wird klinisch zwischen schweren, mittelschweren und leichten Erscheinungsbildern differenziert; dazu werden auch radiologische Kriterien (ClinSev, „clinician-rated severity“) herangezogen, die partiell zum „genetischen Schweregrad“ (GenSev, „genetic severity“) korrelieren (e37). Im klinischen Alltag ist die Einschätzung der Erkrankungsschwere komplexer (eTabelle 3).

Klinische Schweregrade bei Neurofibromatose Typ 2 (NF2)
eTabelle 3
Klinische Schweregrade bei Neurofibromatose Typ 2 (NF2)

Klinische Manifestationen

Vestibularisschwannome

Bilaterale Vestibularisschwannome (VS) entstehen bei 90–95 % der Patienten mit NF2 (Abbildung 2). Histologisch sind sie den sporadischen VS (90 % aller VS; Lebenszeitrisiko 1:1 000) ähnlich, wachsen aber oft multifokal (21). Jeder einzelne dieser Tumore oder „Lobuli“ kann gemischte Zellpopulationen mit verschiedenen somatischen NF2-Mutationen enthalten (Polyklonalität) (22).

Typischer MRTBefund: bilaterale Vestibularisschwannome (VS) bei einem Patienten mit Neurofibromatose Typ 2
Abbildung 2
Typischer MRTBefund: bilaterale Vestibularisschwannome (VS) bei einem Patienten mit Neurofibromatose Typ 2

Managementoptionen: Das Abwenden drohender Funktionsverluste, insbesondere des Hörverlusts, leitet das Management bilateraler Vestibularisschwannome (eGrafik). Operative Ansätze sind chirurgisch herausfordernder als bei der Behandlung sporadischer VS. Die Möglichkeit zur hörerhaltenden Entfernung eines kleinen, günstig gelegenen Tumors bei einem beidseits gut hörenden Patienten sollte nicht ungenutzt bleiben (23, 24). Die Rehabilitation des Hörens kann bei erhaltenem Resthörvermögen zunächst mit einem konventionellen Hörgerät erfolgen, danach durch ein Cochlea-Implantat oder ein auditorisches Hirnstammimplantat (ABI, „auditory brainstem implant“) (e38, e39).

Ein Wachstumsstopp durch stereotaktische Bestrahlung ist bei NF2-Patienten im Vergleich zu sporadischen Tumoren seltener zu erreichen; höhere Strahlendosen können den Hörverlust beschleunigen (25). Bereits über einen Fünf-Jahres-Zeitraum variieren Tumorkontrollraten und Hörerhaltungsraten zwischen 66 und 100 % beziehungsweise 33 und 57 % (e40, e41, e42, e43, e44, e45, e46).

Die Off-label-Medikation mit dem VEGF-Inhibitor Bevacizumab (VEGF, vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren) hat einen deutlichen Stellenwert erlangt. Zumindest mittelfristig (Beobachtungsdauer retrospektiver Studien 1–3 Jahre) lässt sich eine Hörverbesserung bei 57 % und eine Tumorschrumpfung bei 55 % der Patienten erzielen, auch wenn Nebenwirkungen wie Hypertonie und Proteinurie beachtet werden müssen (26, e47).

Andere Schwannome

Schwannome anderer Hirnnerven finden sich bei 24–51 % aller von NF2 Betroffenen (13). Den Schweregrad der Erkrankung und die Lebensqualität beeinflussen dabei vor allem Tumore der kaudalen Hirnnerven mit Stimmbandlähmungen (35 %) und Schluckstörungen (50 %) (27). Schwannome peripherer Nerven, insbesondere paraspinal und subkutan, finden sich bei 70 % der Patienten mit NF2 (eTabelle 2) (13, e48). Sie werden im Gegensatz zur Schwannomatose häufiger durch sensorische oder motorische Störungen als durch Schmerzen symptomatisch. Im Gegensatz zu PNF bei NF1 malignisieren Schwannome bei NF2 kaum. Die chirurgische Entfernung ist die Therapie der Wahl für symptomatische periphere Schwannome, die Funktionserhaltung steht auch hier im Vordergrund (e49).

Meningeome

Meningeome liegen bei circa 50 % der Patienten mit NF2 vor und sind mit höherer Morbidität verbunden (28). Ein Fünftel aller Kinder, bei denen ein Meningeom diagnostiziert wurde, sind von NF2 betroffen (29). Konvexitätsmeningeome sind meist unproblematisch vollständig zu entfernen; dies ist aber nur dann sinnvoll, wenn sie durch Wachstum neuronale Funktionen oder die Durchblutung des Gehirns gefährden. Bei Meningeomen der Schädelbasis besteht ein deutlich höheres Risiko postoperativer Morbidität. Das progressionsfreie Fünf-Jahres-Überleben nach stereotaktischer Radiochirurgie von Meningeomen liegt bei cica 86 % (30). Kombinierte mikrochirurgisch-radiochirurgische Strategien können vor allem bei hirnstammnahen petroklivalen Tumoren mit Ausdehnung in den Sinus cavernosus oder parasagittalen Meningeomen sinnvoll sein. Bei ausgeprägter Meningeomlast kann es zu einem Hydrocephalus malresorptivus kommen.

Spinale Tumoren

Spinale Neurinome und Meningeome sollten entfernt werden, wenn sie das Rückenmark komprimieren oder symptomatisch werden.

Ependymome

Intramedulläre Tumore bei Patienten mit NF2 sind fast ausnahmslos Ependymome (31, e50), betreffen 33–53 % aller NF2-Patienten und sind zu 85 % zervikal lokalisiert (32). Bei Progredienz ist die mikrochirurgische Exzision sinnvoll. Alternativ kommt auch hier eine Behandlung mit Bevacizumab in Frage (33).

Wachstumsverhalten NF2-assoziierter Tumore

Intrakraniell zeigen Vestibularisschwannome und Meningeome ähnliche jährliche Wachstumsraten zwischen 0,30 und 2,57 cm3 (e51, e52, e53, e54). Nichtvestibuläre Schwannome hingegen wachsen deutlich langsamer (34). Generell ist das Wachstum häufig „saltatorisch“ mit teils jahrelangen Wachstumspausen (34, e52). Im Spontanverlauf zeigen VS und Meningeome ein medianes progressionsfreies Intervall von 18–21 Monaten (34). Bei intramedullären Ependymomen liegt das mediane progressionsfreie Intervall bei 24 Monaten (35).

Periphere Polyneuropathien

Circa 47 % der von NF2 betroffenen Patienten leiden unter neuropathischen Beschwerden (e55). Die periphere Nervenschädigung ist auf nichtkompressive Mikroläsionen (< 5 mm) zurückzuführen (36). Ob es sich dabei um Tumorvorstufen handelt, ist unklar (37, e56). Der Verlust von Merlin in peripheren Axonen spielt ebenfalls eine Rolle (38).

Okuläre Komplikationen

Eine subkapsuläre Katarakt tritt bei nahezu 80 % aller Patienten mit NF2 auf (e57). Zudem können epiretinale Membranen, retinale Hamartome, Optikusgliome und -meningeome und intraokuläre Schwannome auftreten. Bei Fazialisparesen drohen Hornhautulzera.

Schwannomatose (SWN)

Die Schwannomatose ist erst seit circa 2005 als eigene Entität identifiziert. Sie ähnelt in ihrer Ausprägung der NF2, die diagnostischen Kriterien werden jedoch nicht erfüllt. Die Inzidenz bei Neugeborenen wurde mit circa 1:69 000 angegeben (39), wobei die Dunkelziffer aufgrund der häufigen oligosymptomatischen Verläufe vermutlich höher liegt. Klinisch steht eine chronische Schmerzsymptomatik im Vordergrund.

Diagnostische Kriterien

Das Auftreten multipler Schwannome bei gleichzeitigem Fehlen von NF2-Stigmata (bilaterale Vestibularisschwannome, subkapsuläre Katarakt, NF2-Mutation im Blut) ist für die klinische Diagnose definierend (Tabelle).

Genetik und molekulare Pathophysiologie

Bei der Schwannomatose sind unterschiedliche NF2-Mutationen im Tumormaterial nachweisbar, die in der Blut-DNA nicht vorkommen. Ein kleiner Teil der Patienten weist Mutationen im SMARCB1-Gen auf (e58), Mutationen im LZTR1-Gen sind häufiger (2, e59); sekundär scheint es zu somatischen NF2-Mutationen zu kommen (40). In weniger als 20 % tritt die Schwannomatose familiär auf. Dabei bleibt der Erbgang unklar. Genetische NF2-Mosaike beziehungsweise segmentale Verläufe der SWN sind häufig.

Klinische Manifestationen

Schwannome

Histologisch sind die Schwannome kaum von sporadischen oder anderen syndromalen Tumoren (NF2, Carney-Komplex) abzugrenzen. Analog zur NF2 finden sich auch bei der SWN intrafaszikuläre Mikroläsionen in peripheren Nerven.

Schmerzen

Ein weiteres zentrales Merkmal der SWN sind chronische neuropathische Schmerzen. Dabei korrelieren weder Tumormenge noch Verteilung mit den Schmerzen. Im Gegensatz zur NF2 führt die SWN selten zu sensomotorischen Defiziten.

Weitere Tumoren

Spinale Schwannome kommen bei fast zwei Dritteln der Betroffenen vor (e60). Das Vorkommen von Meningeomen sowie einseitigen Vestibularisschwannomen ist ebenfalls möglich (e61, e62). Das gehäufte Vorkommen von Malignomen bei der SWN wird kontrovers diskutiert (e63).

Therapie

Sofern sie funktionell einschränkend oder schmerzhaft sind, können Schwannome chirurgisch reseziert werden. Die genetische Untersuchung von Tumormaterial ist insbesondere bei diagnostischen Unsicherheiten von großem prognostischem Wert. Insbesondere Co-Analgetika (Amitriptylin, Gabapentin, Pregabalin) haben sich in der analgetischen Behandlung bewährt.

Danksagung
Die Autoren danken allen Mitarbeitern im Verbund des Neurofibromatosezentrums des Helios-Klinikums Erfurt, der Neurofibromatose-Ambulanz des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, des NYU Langone Medical Center, der Arbeitsgemeinschaft Neurofibromatosen und dem Bundesverband Neurofibromatose e. V.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 18. 04. 2019, revidierte Fassung angenommen: 20. 03. 2020

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Said Farschtschi
Neurofibromatose-Ambulanz
Klinik und Poliklinik für Neurologie
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52, 20246 Hamburg
s.farschtschi@uke.de

Zitierweise
Farschtschi S, Mautner VF, Lawson McLean AC, Schulz A, Friedrich RE,
Rosahl SK: The neurofibromatoses. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 354–60.
DOI: 10.3238/arztebl.2020.0354

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit2020 oder über QR-Code

eTabellen und eGrafik:
www.aerzteblatt.de/20m0354 oder über QR-Code

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Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die Fragen zu diesem Beitrag finden Sie unter http://daebl.de/RY95. Einsendeschluss ist der 14. Mai 2021.

Die Teilnahme ist möglich unter cme.aerztebatt.de

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Dr. med. Anna Cecilia Lawson McLean, Prof. Dr. med. Steffen K. Rosahl
Leibniz-Institut für Alternsforschung, Fritz-Lipmann-Institut (FLI), Jena:
Dr. med. Dr. rer. nat. Alexander Schulz
Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf: Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Reinhard E. Friedrich
Merkmale der Neurofibromatose (NF) Typ 1
Abbildung 1
Merkmale der Neurofibromatose (NF) Typ 1
Typischer MRTBefund: bilaterale Vestibularisschwannome (VS) bei einem Patienten mit Neurofibromatose Typ 2
Abbildung 2
Typischer MRTBefund: bilaterale Vestibularisschwannome (VS) bei einem Patienten mit Neurofibromatose Typ 2
Klinische Merkmale der Neurofibro matose Typ 2
Grafik
Klinische Merkmale der Neurofibro matose Typ 2
Diagnostische Kriterien für die Neurofibromatosen (1, e64, e65)
Tabelle
Diagnostische Kriterien für die Neurofibromatosen (1, e64, e65)
Inzidenzen und Neumutationsraten der Neurofibromatosen
eTabelle 1
Inzidenzen und Neumutationsraten der Neurofibromatosen
Häufigkeit von Tumoren bei Patienten mit NF2 (11, 14)
eTabelle 2
Häufigkeit von Tumoren bei Patienten mit NF2 (11, 14)
Klinische Schweregrade bei Neurofibromatose Typ 2 (NF2)
eTabelle 3
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