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Hintergrund: Die Colitis ulcerosa (CU) ist eine chronisch entzündliche Darm­er­krank­ung, an der schätzungsweise 150 000 Menschen in Deutschland leiden.

Methode: Selektive Literaturrecherche in PubMed zu aktuellen Diagnose- und Behandlungsstrategien unter Berücksichtigung der Leitlinien

Ergebnisse: Therapieziel ist primär die endoskopische Abheilung der Mukosa. Mesalazin gilt bei der unkomplizierten Colitis ulcerosa in unterschiedlichen Applikationsformen nach wie vor als Standardtherapeutikum. Die Überlegenheit gegenüber Placebo wird auch in Metaanalysen von randomisierten kontrollierten Studien bestätigt. Glukokortikoide sind hochwirksam in der Akuttherapie der Colitis ulcerosa, aufgrund der ausgeprägten Nebenwirkungen aber nur kurzfristig einzusetzen. Für komplizierte Verlaufsformen der Colitis ulcerosa stehen Azathioprin sowie Biologika und JAK-Inhibitoren (unter anderem TNF-Antikörper beziehungsweise Biosimilars, Ustekinumab, Vedolizumab, Tofacitinib) und Calcineurin-Inhibitoren zur Verfügung. Eine Proktokolektomie sollte bei therapierefraktärem Verlauf oder bei Nachweis von höhergradigen epithelialen Dysplasien erwogen werden. Bei Krankheitsbeginn im Kindes- und Jugendalter stellen die oft rasche Progression sowie häufige Komorbiditäten eine besondere Herausforderung dar.

Schlussfolgerung: Die mittlerweile große Auswahl an Medikamenten zur Behandlung der Colitis ulcerosa ermöglicht eine individuelle Abstimmung der Behandlung. Regelmäßige Kolonkarzinom-Überwachungskoloskopien sollten nach einer Risikostratifizierung individuell geplant werden.

LNSLNS

Die Colitis ulcerosa ist eine multifaktoriell verursachte chronisch entzündliche Darm­er­krank­ung mit noch nicht vollständig aufgeklärter Ätiopathogenese und in den letzten Jahrzehnten weltweit zunehmender Inzidenz. In Deutschland sind mindestens 150 000 Menschen an einer Colitis ulcerosa erkrankt. Ein kurzer Überblick zur Ätiopathogenese und Epidemiologie sowie weiterführender Literatur sind im eMethodenteil zu diesem Manuskript dargestellt.

Methodik

Es erfolgte eine umfangreiche Literaturrecherche deutsch- und englischsprachiger Literatur bis einschließlich März 2020 über PubMed. Darüber hinaus wurde neben der kürzlich publizierten aktualisierten deutschen Leitlinie zur Colitis ulcerosa (1) auch die ECCO-Leitlinie (2) sowie die NICE-Leitlinie (3) bei der Erstellung des cme-Artikels berücksichtigt.

Lernziele

Der Leser soll nach der Lektüre dieses Beitrags:

  • Die diagnostischen Prinzipien in der Akuttherapie und im Monitoring kennen.
  • Die wesentlichen Therapieprinzipien der Colitis ulcerosa überblicken können.
  • Eine Übersicht über die Besonderheiten der Therapie der Colitis ulcerosa im Kindes- und Jugendalter erhalten haben.

Diagnostik

Keine einzelne Untersuchungsmethode kann alleine die Diagnose einer Colitis ulcerosa sichern, es bedarf vielmehr der Interpretation der klinischen Symptome, Labordiagnostik, endoskopischen, histologischen und radiologischen Befunde (1). Bei initialer Diagnose und im Verlauf bei akutem Schub sollte eine infektiöse Ursache ausgeschlossen werden. Dabei sind neben den klassischen pathogenen Keimen insbesondere Clostridioides difficile (Bestimmung von Antigen, Toxin und ggf. Anlage einer Kultur oder PCR-Nachweis) zu berücksichtigen. Bei therapierefraktären Krankheitsverläufen sollte eine Zytomegalie(CMV)-Reaktivierung entsprechend der aktuellen Leitlinie nachgewiesen beziehungsweise ausgeschlossen werden (1). Laborchemisch sollten Entzündungsparameter im Blut (Leukozytenzahl mit Differenzierung, CRP-Wert, Thrombozytenzahl) und Stuhl (Höhe des Wertes von Calprotectin oder Lactoferrin) bestimmt werden. Die wichtigste Differenzialdiagnose ist der Morbus Crohn, gefolgt von seltenen Colitisformen, zum Beispiel durch nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR), eine ischämische, lymphogene, kollagene oder eosinophile Colitis. Selten müssen bei therapierefraktärer Proktitis venerische Erkrankungen, eine Strahlenproktitis und als Rarität eine maligne Genese mit Infiltration des Kolorektums in Betracht gezogen werden. Bei proktitischen Beschwerden oder alleiniger Hämatochezie müssen auch proktologische Erkrankungen bedacht werden (1).

Anamnese und körperliche Untersuchung

Leitsymptom ist die blutige Diarrhö (> 90 %), oftmals verbunden mit krampfartigen Schmerzen (Tenesmen, > 70 %) im linken Unterbauch, bei Pancolitis auch im gesamten Kolonverlauf. Häufig tritt imperativer Stuhldrang auf (> 70 %) (e1). In Abhängigkeit von der Schwere und Ausdehnung der Erkrankung kann die körperliche Untersuchung unauffällig sein. Bei schwerer Colitis ist eine Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens – verbunden mit Fieber und peritonealer Reizung – ein Alarmzeichen für einen prognostisch ungünstigeren Verlauf mit Entwicklung einer fulminanten Colitis einschließlich eines toxischen Megacolons.

Labor

Die klassischen Inflammationsparameter (Leukozytenzahl und CRP-Wert) sind meist nur bei ausgeprägter entzündlicher Aktivität der Colitis ulcerosa erhöht und hinweisend für einen schweren Krankheitsverlauf. Bei milder Colitis oder reiner Proktitis sind die fäkalen Inflammationsparameter wie Calprotectin sehr viel sensitiver und eignen sich bei allen Befallsmustern zur Verlaufskontrolle. Ein fäkaler Calprotectinwert von < 150–200 µg/g Stuhl wird als zuverlässiger Marker einer Remission angesehen (1). Eine Eisenmangelanämie stellt die häufigste extraintestinale Manifestation der chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ung dar, sodass ein entsprechendes Screening (Blutbild, Ferritin, Transferrinsättigung) auch bei klinischer Remission etwa jährlich erfolgen sollte (1, 4). Da eine begleitende primär sklerosierende Cholangitis (PSC) erhebliche Konsequenzen für Prognose und Therapieverlauf hat, sollten etwa einmal jährlich Cholestaseparameter und Bilirubin bestimmt werden (5).

Endoskopie

Endoskopisch präsentiert sich die Colitis ulcerosa als kontinuierlich vom Rektum nach oral ausbreitende Entzündung. Je nach Befallsmuster unterscheiden wir zwischen:

  • einer auf das Rektum beschränkten Proktitis (E1),
  • einer Linksseitencolitis (E2) und
  • einer über die linke Flexur ausgedehnten Colitis (E3).

Das Spektrum der endoskopischen Befunde reicht von geringer Aktivität mit spröder, granulärer Mukosa mit reduzierter Gefäßzeichnung und gegebenenfalls mildem Erythem bis zu schwerer Aktivität in Form von (konfluierenden) Ulzera und spontanen, vorwiegend petechialen Blutungen (e2, 6). Eine endoskopische Klassifizierung der entzündlichen Aktivität erfolgt zum Beispiel mithilfe des MAYO-Scores oder des „Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity“(UCEIS)-Scores (1, 6). Der Übergang von unauffälliger zu entzündeter Mukosa ist typischerweise scharf abgegrenzt, nach anal nimmt die Inflammation dabei typischerweise an Schwere zu. Bei Patienten mit sklerosierender Cholangitis und Colitis ulcerosa sowie bei Kindern und Jugendlichen mit Colitis ulcerosa ist eine Aussparung des Rektums möglich. Unter lokaler Therapie mit Zäpfchen, Einläufen oder Schäumen ist ebenfalls eine distal geringer ausgeprägte Inflammation möglich. Bei Linksseitencolitis kann eine isolierte entzündliche Aktivität im Zökum (sogenanntes „caecal patch“) auftreten.

Vor Therapieeinleitung oder -umstellung, insbesondere beim Einsatz von Biologika, sollte das Ansprechen auf die Therapie nach 3–6 Monaten endoskopisch kontrolliert werden (5). Therapieziel ist die endoskopische Abheilung der Mukosa, wenngleich diese nicht bei allen Patienten erreicht werden kann. Steht die endoskopische Diagnostik nicht zur Verfügung, sollte das Ansprechen durch objektive Surrogatparameter wie Abfall beziehungsweise Normalisierung des fäkalen Calprotectins oder Normalisierung der Darmwanddicke im Darmultraschall kontrolliert werden (5, 7). Patienten mit Krankheitsausdehnung proximal des Rektums sollten ab dem 6.–8. Jahr nach Diagnose gemäß einer Risikostratifizierung regelmäßig endoskopiert werden (Kasten). Das Kolonkarzinomrisiko bei langjähriger Colitis ulcerosa beträgt nach 30 Jahren Erkrankungsdauer nach neueren Studien etwa 7 % (8, e3). Damit hat es in den letzten Jahren durch konsequente Überwachungsprogramme und eine bessere Entzündungskontrolle abgenommen (e4). Überwachungskoloskopien sollten entweder als Chromoendoskopien oder mit hochauflösender Weißlichtendoskopie erfolgen, jeweils mit gezielter Biopsieentnahme (1). Die Überwachungskoloskopien sollten möglichst in Remission oder Phasen geringer entzündlicher Aktivität erfolgen, da bei stärkerer Entzündung auch im Rahmen des Entzündungsgeschehens low-grade intraepitheliale Neoplasien beobachtet werden können (5). Insbesondere bei Patienten mit gleichzeitiger primär sklerosierender Cholangitis, die ein deutlich erhöhtes Risiko sowohl für hepatobiliäre als auch ein etwa fünffach erhöhtes Risiko für früh auftretende Kolonkarzinome haben, ist ein intensives Überwachungsprogramm erforderlich, das jährliche Koloskopien ab Diagnosestellung der primär sklerosierenden Cholangitis einschließt (1).

Untersuchungsintervall ab dem 8. Erkrankungsjahr zur Überwachungskoloskopie nach Risikostratifizierung bei Colitis ulcerosa
Kasten
Untersuchungsintervall ab dem 8. Erkrankungsjahr zur Überwachungskoloskopie nach Risikostratifizierung bei Colitis ulcerosa

Bildgebende Verfahren

Sonografisch stellt sich eine gering aktive Colitis ulcerosa meist mit unauffälligem Kolonrahmen dar, das Rektum kann nur eingeschränkt eingesehen werden. Bei akutem moderaten bis schweren Schub findet sich eine mäßige Wandverdickung (> 3 mm) mit Submukosaödem, erhaltener Wandschichtung und Hyperperfusion. Die Darmsonografie wird zunehmend als Verlaufskontrolle bei akutem Schub eingesetzt, da bei erfolgreicher Therapie die Darmwanddicke bereits nach 2 Wochen abnimmt oder sich normalisiert. (7). Ergänzende Schnittbildverfahren wie die Magnetresonanztomografie dienen gelegentlich der differenzialdiagnostischen Abklärung eines M. Crohn (e5).

Therapie

Konventionelle Therapie der unkomplizierten Colitis ulcerosa

Grundsätzlich orientiert sich die Wahl der Therapie bei Colitis ulcerosa primär am Befallsmuster sowie der klinischen Krankheitsaktivität (Grafik 1). Mesalazin (äquivalent verwendet zu 5-Aminosalicylsäure [5-ASA]) gehört zu den wichtigsten Bausteinen der medikamentösen Therapie. Mesalazinpräparate werden oral, aber auch peranal in Form von Zäpfchen, Schaum oder Einläufen appliziert. In Metaanalysen von randomisiert kontrollierten Studien konnte die Überlegenheit von Mesalazin gegenüber Placebo und auch rektalen Steroiden sowohl in der Remissionsinduktion als auch in der Erhaltungstherapie der Colitis ulcerosa gezeigt werden (9, 10). Da bei der rektalen Applikation bis zu 100-fache Wirkstoffkonzentrationen am Ort der Entzündung erreicht werden, sollte diese in der Remissionsinduktion bevorzugt werden. Bei allen Befallsmustern ist die kombinierte rektale und orale Gabe effektiver als die alleinige orale Therapie, sowohl in der Induktions- als auch der Erhaltungstherapie. Mesalazin ist bei Proktitis in der topischen Applikation wirksamer als topisch wirksame Steroide und damit 1. Wahl (e6). Bei fehlender Remissionsinduktion durch Mesalazin sollte bei der Proktitis mit topisch oder gegebenenfalls mit systemisch wirksamen Steroiden kombiniert werden. Die Erstlinientherapie einer leicht- bis mäßiggradigen Linksseiten-Colitis ulcerosa sollte aus einer Kombinationstherapie von oraler und rektaler Therapie mit Mesalazin bestehen (11). Bei der mesalazinrefraktären Linksseitencolitis ulcerosa mit gering- bis mittelgradiger Entzündungsaktivität kann Budesonid-MMX oral eingesetzt werden (e7, e8).

Ambulante Therapie der unkomplizierten Colitis ulcerosa KG, Körpergewicht
Grafik 1
Ambulante Therapie der unkomplizierten Colitis ulcerosa KG, Körpergewicht

Bei ausgedehntem Befall soll eine leichte bis mäßig schwere Colitis ulcerosa zunächst mit einem oralen, Mesalazin freisetzenden Präparat in einer Dosierung ≥ 3 g/d in Kombination mit Mesalazineinläufen oder -schäumen behandelt werden (12).

Im Falle einer fehlenden Remissionsinduktion oder primär bei akuter schwerer Colitis ulcerosa kommen systemische Glukokortikoide zum Einsatz. Bei akuter schweren Colitis ulcerosa ist die intravenöse Applikation effektiver als die orale Gabe. Steroide sollten aufgrund der zahlreichen bekannten Nebenwirkungen nur kurzfristig (wenige Wochen) und nicht als Erhaltungstherapie eingesetzt werden.

In der Remissionserhaltung stellt Mesalazin bei der unkomplizierten Colitis ulcerosa die Standardtherapie dar (1, 3). Neben dem remissionserhaltenden Effekt hat Mesalazin auch einen karzinompräventiven Effekt mit eine Odds ratio [OR] 0,51 (95-%-Konfidenzintervall: [0,37; 0,69]) (e9). In der remissionserhaltenden Therapie können sowohl die topische Applikation bei distaler Colitis als auch die orale Gabe bei ausgedehnter Colitis angewendet werden (9). Die remissionserhaltende Therapie sollte für mindestens zwei Jahre durchgeführt werden (1). Bei Mesalazinunverträglichkeit ist eine Therapie mit E.-Coli-Nissle eine Alternative. Die Nichtunterlegenheit von E.-Coli-Nissle im Vergleich zu Mesalazin konnte in einer Metaanalyse von drei kontrollierten Studien für die Remissionserhaltung gezeigt werden (13). Da deutlich mehr Daten für Mesalazin vorliegen, sollte primär Mesalazin verwendet werden. Nach Absetzen von Mesalazin kommt es in mehr als 50 % der Fälle zu einem Rezidiv (14, 15).

Mehr als die Hälfte der Patienten mit einer Colitis ulcerosa können durch eine konventionelle Therapie mit Mesalazin und/oder Glukokortikoiden in Remission gebracht und mit einer Erhaltungstherapie mit Mesalazin in Remission gehalten werden.

Therapieoptionen bei komplizierter Verlaufsform

Eine komplizierte Verlaufsform der Colitis ulcerosa liegt vor, wenn diese auf eine konventionelle Therapie nicht anspricht. Unterschieden wird zwischen einem chronisch-persistierenden und einem chronisch-rezidivierenden Krankheitsverlauf, die zusammen etwa 50 % der Patienten mit Colitis ulcerosa betreffen (16). Eine therapeutisch relevante und in Leitlinien häufig verwendete Differenzierung beschreibt die steroidabhängige und die steroidrefraktäre Verlaufsform (1, 2).

Steroidabhängiger Verlauf

Wenn Glukokortikoide im Rahmen einer Remissionsinduktion innerhalb von drei Monaten nicht unter 10 mg/Tag reduziert werden können, ohne das ein Rezidiv auftritt, oder es innerhalb kurzer Zeit zu einem Frührezidiv kommt, spricht man von einem steroidabhängigen Verlauf der Erkrankung (17). Bei der steroidabhängigen Verlaufsform können Thiopurine eingesetzt werden. Da sich die Wirksamkeit von Azathioprin/6-Mercaptopurin in der Regel erst drei Monate nach Therapiebeginn entfaltet, kann eine überbrückende Therapie mit Glukokortikoiden notwendig sein. Neben Thiopurinen können bei steroidabhängigem Verlauf auch die TNF-Antikörper Infliximab, Adalimumab (beziehungsweise die jeweiligen Biosimilars) oder Golimumab, der Anti-Integrin-Antikörper Vedolizumab und neuerdings auch Tofacitinib (18) und Ustekinumab (19) eingesetzt werden. Für Infliximab und Adalimumab stehen Biosimilars zur Verfügung, die zunehmend primär eingesetzt werden. Auf einen mehrfachen Wechsel verschiedener Biosimilars einer Substanz sollte aufgrund fehlender Daten derzeit möglichst verzichtet werden.

Aufgrund fehlender direkter Vergleichsstudien kann keine klare Empfehlung bezüglich der Priorisierung der verschiedenen Biologika gegeben werden (Grafik 2). Die in der Tabelle aufgeführten Remissionsdaten sowie die „number needed to treat“-Daten zeigen gewisse Unterschiede bezüglich der Wirksamkeit. TNF-Antikörper wurden bisher jedoch nie in direkten Vergleichsstudien gegeneinander getestet. In zwei Netzwerk-Metaanalysen erwies sich allerdings zumindest bei Patienten mit Biologika-naiver Colitis ulcerosa die Therapie mit Infliximab am effektivsten, gefolgt von der Therapie mit Golimumab und Adalimumab (20, 21). Diese Unterschiede sollten bei der Wahl der Therapie mit berücksichtigt werden.

Therapie der Colitis ulcerosa bei steroidabhängigem oder steroidrefraktärem Verlauf
Grafik 2
Therapie der Colitis ulcerosa bei steroidabhängigem oder steroidrefraktärem Verlauf
Medikamentöse Therapieoptionen bei Colitis ulcerosa
Tabelle
Medikamentöse Therapieoptionen bei Colitis ulcerosa

Eine kürzlich erstmalig durchgeführte randomisierte Vergleichsstudie zweier Biologika zeigte unter Vedolizumab bei 31,3 % der Patienten mit Colitis ulcerosa eine Remission im Vergleich zu 22,5 % unter Adalimumab (p = 0,0061) (primärer Endpunkt in Woche 52) (22). Der Vorteil von Vedolizumab im Therapieansprechen gegenüber Adalimumab zeigte sich bereits 6–14 Wochen nach Therapiebeginn.

Ustekinumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen die P40-Untereinheit von Interleukin-12 und Interleukin-23. Die Wirksamkeit von Ustekinumab bei Colitis ulcerosa konnte in randomisierten Studien sowohl für die Induktions- als auch für die Erhaltungstherapie belegt werden (19). Der Vorteil für Ustekinumab könnte neben der raschen Remissionsinduktion auch in dem nach bisherigen Kenntnissen geringen Wirkverlust über die Zeit und dem günstigen Nebenwirkungsprofil liegen.

Tofacitinib ist ein oraler JAK-Inhibitor, der bereits seit einigen Jahren bei rheumatoider Arthritis eingesetzt wird und dessen Wirksamkeit bei mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa in drei randomisierten Placebo-kontrollierten Studien belegt wurde (18, 23). Nebenwirkungen unter einer Therapie mit Tofacitinib, insbesondere thrombembolische Komplikationen, limitieren den Einsatz bei bestimmten Risikokonstellationen (Tabelle).

Eine therapierefraktäre Proktitis kann mit Beclomethason-Suppositorien oder Tacrolimus-Suppositorien behandelt werden (e10, e11).

Relevante Nebenwirkungen der verschiedenen Immunsuppressiva, Biologika und JAK-Inhibitoren sind in der Tabelle aufgelistet. Bezüglich der wichtigen Themen Colitis ulcerosa und Schwangerschaft (24), Malignitätsrisiko der unterschiedlichen Therapeutika (25) sowie empfohlene Impfungen unter Immunsuppression (26, e12) wird auf die entsprechenden Leitlinien verwiesen.

Steroidrefraktärer/fulminanter Verlauf

Die Definition eines steroidrefraktären Verlaufs ist nicht einheitlich. Im klinischen Alltag wird darunter in der Regel ein Krankheitsverlauf bezeichnet, bei dem unter einer Standarddosis von Prednisolon (1 mg/kg Körpergewicht) in einem klinisch vertretbaren Zeitraum keine Remission erreicht werden kann. Verschiedene Substanzen, die bei Steroidabhängigkeit verwendet werden, können auch bei steroidrefraktären Krankheitsverläufen eingesetzt werden (Grafik 2). Da eine rasche Remissionsinduktion erforderlich ist, entfallen Substanzen mit verzögertem Wirkungseintritt wie beispielsweise Azathioprin. Eine generelle Priorisierung eines Biologikums kann aufgrund fehlender Vergleichsstudien nicht gegeben werden. Entscheidend bei der individuellen Wahl ist wie beim steroidabhängigen Verlauf unter anderem die Geschwindigkeit des Wirkungseintritts, die persönliche Erfahrung des behandelnden Arztes, das Alter der Patienten sowie potenzielle Nebenwirkungen im jeweiligen klinischen Kontext. Bei einer hohen Krankheitsaktivität würde die Entscheidung eher zugunsten einer rasch wirksamen Substanz fallen, wie TNF-Antikörper, Ustekinumab oder Tofacitinib. Grundsätzlich gilt, dass bei jedem Wechsel eines Biologikums die Therapieoption einer Proktokolektomie mit dem Patienten ausführlich diskutiert werden sollte.

Eine besondere Form stellt die fulminante Colitis dar, bei der es sich nach den Kriterien von Truelove und Witts (e13, e14) um eine klinische Situation mit blutigen Durchfall-Stühlen, begleitet von Fieber, einer Tachykardie und einer höhergradigen Anämie handelt. Patienten mit dieser Symptomatik müssen stationär behandelt werden. Kommt es in dieser Situation nach drei bis vier Tagen unter hoch dosierter intravenöser Steroidtherapie nicht zu einer relevanten Besserung der klinischen Symptomatik, ist neben einer notfallmäßigen Proktokolektomie die Möglichkeit einer medikamentösen Therapie mit Ciclosporin (oder Tacrolimus) oder Infliximab (gegebenenfalls in Kombination mit Azathioprin) gegeben (Grafik 3). Beide Therapien weisen bezüglich des kurzzeitigen Ansprechens und des langfristigen Therapieerfolges in zwei randomisierten Studien keine Unterschiede auf (27, 28, e15). Wird unter Therapie mit Infliximab plus Azathioprin eine Remission induziert, kann entweder mit der Kombination oder den jeweiligen Einzelsubstanzen unter Berücksichtigung der Vormedikation eine remissionserhaltende Therapie durchgeführt werden. Wird die Remission mit Ciclosporin erzielt, können in der Erhaltungstherapie Azathioprin, gegebenenfalls auch TNF-Antikörper, Vedolizumab, Ustekinumab oder Tofacitinib eingesetzt werden.

Therapiealgorithmus bei fulminanter Colitis ulcerosa
Grafik 3
Therapiealgorithmus bei fulminanter Colitis ulcerosa

Gelingt eine Remissionsinduktion mit Calcineurininhibitoren oder TNF-Antikörpern nicht, ist in aller Regel ein weiterer Therapiewechsel nicht sinnvoll und es sollte eine Proktokolektomie angestrebt werden.

Chirurgische Therapie

Eine Kolektomie ist der häufigste chirurgische Eingriff bei der Colitis ulcerosa. Die Häufigkeit variiert in verschiedenen Studien zwischen 8 und 24 % nach zehn Jahren und betrifft meist Patienten mit Pankolitis (e16). Neben einer Colitis-assoziierten Neoplasie stellt die therapierefraktäre Colitis ulcerosa eine wichtige chirurgische Therapieindikation dar. Die Entscheidung zur Durchführung einer Kolektomie sollte interdisziplinär im engen Austausch zwischen Gastroenterologen und Viszeralchirurgen gestellt werden. Über das Risiko der Pouchitis, einer akuten oder chronischen Entzündung des Dünndarmreservoirs als Rektumersatz, sollten die Patienten präoperativ aufgeklärt werden, ebenso wie über ein erhöhtes Risiko für Infertilität (e17) und Störungen der Sexualfunktion bei Männern und Frauen (e18). Die kumulative Prävalenz der Pouchitis wurde nach 1,5 und 10 Jahren mit 15,5 %, 36 % und 45,5 % angegeben (e19).

Neben dem Adenokarzinom stellt auch der Nachweis von Epitheldysplasien in einer endoskopisch nicht resektablen Läsion eine absolute Operationsindikation dar (1). Auch bei niedriggradigen Epitheldysplasien liegt das Karzinomrisiko gemäß einer jüngeren Metaanalyse bei 14 von 1 000 [5,0; 34] Patientenjahren und ist damit etwa 9-fach erhöht (e20, e21), sodass auch in dieser Situation eine Proktokolektomie diskutiert werden sollte. Alternativ können engmaschig Überwachungskoloskopien durchgeführt werden. Auch das Vorliegen einer Kolonstenose bei Colitis ulcerosa stellt mangels fehlender sicherer diagnostischer Verfahren zum Ausschluss eines Malignoms eine relative Operationsindikation dar, da bei circa 7 % bereits ein Karzinom oder eine höhergradige Dysplasie vorliegt (29). Die Durchführung limitierter Kolonresektionen sollte Einzelfällen vorbehalten sein, die innerhalb eines erfahrenen viszeralmedizinischen Teams vorher sorgfältig diskutiert werden sollten. Bei erhöhtem präoperativem Risiko oder bei einer unmittelbar bis zur Operation durchgeführten Therapie mit Immunsuppressiva oder Biologika sollte die Proktokolektomie dreizeitig durchgeführt werden (30).

Besonderheiten der Therapie im Kindes und Jugendalter

Jedes Jahr erkranken in Deutschland circa 2 000–2 600 Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren neu an einer chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ung, etwas mehr als ein Drittel an einer Colitis ulcerosa (31). Jedes Alter kann betroffen sein (e22). Je jünger die Kinder bei der Diagnose sind, umso häufiger findet sich eine ausschließliche Dickdarmentzündung, die sich auch nach vollständiger Diagnostik oft nicht einem Morbus Crohn oder einer Colitis ulcerosa zuordnen lässt, und dann als chronisch entzündliche Darm­er­krank­ung unklassifiziert bezeichnet wird (32). Andere Diagnosen wie zum Beispiel allergische Enterocolitis oder monogenetische Immundefekterkrankungen müssen differenzialdiagnostisch berücksichtigt werden. Die Initialdiagnostik schließt immer eine Ileokoloskopie und obere Endoskopie und im Zweifel eine Bildgebung des Dünndarms ein (e23). Bei Säuglingen und Kleinkindern mit chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ung sollte eine immunologische und bei anamnestischen oder klinischem Verdacht auf eine monogenetische Erkrankung eine genetische Abklärung bis hin zur Sequenzierung des gesamten Exoms (WES) die Initialdiagnostik ergänzen (33, e24).

Die Colitis ulcerosa mit Beginn im Kindes- und Jugendalter zeichnet sich durch einen langstreckigen Verlauf, eine hohe Krankheitsaktivität und Progression aus: Bei Diagnose haben bereits zwei Drittel der betroffenen pädiatrischen Patienten eine ausgedehnte Colitis (e22), im Erwachsenenalter sind das nur 20–30 % (e23). Weitere Besonderheiten der Colitis ulcerosa bei Kindern sind neben der genannten Aussparung des Rektums eine Mitbeteiligung des oberen Gastrointestinaltrakts mit aktiver, zum Teil erosiver oder granulomatöser Gastritis (e23). Die Aktivitätsbestimmung im klinischen Alltag sollte unter Zuhilfenahme des PUCAI-Index erfolgen. Mehr Kinder als Erwachsene müssen mit einer akuten schweren Colitis stationär behandelt werden (e25, e26, 34). Nach 10 Jahren Krankheitsdauer ist die Kolektomierate höher bei Patienten mit Krankheitsbeginn im Kindes- als im Erwachsenenalter (e23, e27).

Der aggressive Krankheitsverlauf kontrastiert mit weniger therapeutischen Optionen und einem anderen Nebenwirkungsprofil im Kindes- und Jugendalter (34). Mit einer durchschnittlichen Verzögerung von sieben Jahren werden Biologika für chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen zugelassen (e28). Für Patienten unter 18 Jahren mit Colitis ulcerosa ist bisher nur Infliximab zugelassen. Ein Off-Label-Einsatz andere Biologica erfordert die vorherige Einholung der Kostenübernahme durch die Krankenkasse (e29). Die Pharmakokinetik im Kindesalter benötigt andere, meist höhere Dosierungen pro kg Körpergewicht und ein engmaschiges Monitoring. Die Mortalität ist bei Colitis ulcerosa mit Beginn im Kindes- und Jugendalter um das 4-fache höher als in der Referenzpopulation (e30, e31). Je früher die Diagnose gestellt wird, desto höher ist das Malignitätsrisiko. Todesursachen sind Komplikationen durch die Erkrankung (post-chirurgisch, Embolien, Infektionen, Kolonkarzinom ab 10. Krankheitsjahr) oder bestimmte Medikamente (zum Beispiel Malignome oder HLH bei Thiopurinen, Infektionen bei anti-TNF und Kortikosteroiden). Das Tumorrisiko ist bereits im Kindesalter erhöht (e32, e33).

Bei Therapieentscheidungen ist zu bedenken, dass Kinder noch wachsen und in den ersten zwei Lebensdekaden ihre Knochenmasse aufbauen. Die Krankheit selber hat sowohl direkte (Inflammation, enteraler Verlust von Protein und Mikronährstoffen) als auch indirekte (verminderter anaboler Einfluss von Sexualhormonen bei verspäteter Pubertät, Mangelernährung bei Appetitlosigkeit oder Bauchschmerzen, verminderte körperliche Aktivität bei aktiver Entzündung) negative Auswirkungen sowohl auf die Muskelmasse als auch auf Wachstum, Geometrie und Qualität des Knochens (e34). Der bei Colitis ulcerosa notwendige oft wiederholte Einsatz von systemischen Kortikosteroiden ist gerade in der Pubertät während des Wachstumsschubes ungünstig (e35).

Die Diagnose einer chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ung gefährdet durch ihren chronisch-rezidivierenden Verlauf nicht nur die körperliche, sondern auch die psychosoziale und berufliche Entwicklung der Heranwachsenden. Bei einer in Deutschland durchgeführten Studie (Fragebogen, diagnostisches Interview mit Eltern und Patienten) erfüllten die Hälfte der Kinder und Jugendlichen mit Colitis ulcerosa die DSM-IV-Kriterien für eine oder mehrere psychiatrische Erkrankungen (am häufigsten waren Anpassungsstörungen, Depressionen und Angststörungen) (e36). Die gemessene Lebensqualität (HRQoL IMPACT III und QoL EQ-5D) war deutlich eingeschränkt, und korrelierte mit der Krankheitsaktivität. Nur ein geringer Anteil der Patienten hatte Angebote erhalten oder bereits Kontakt zu Psychotherapeuten oder Kinder- und Jugendpsychiatern. Die psychosozialen Auswirkungen und Komorbiditäten wirken sich bei Adoleszenten sehr ungünstig auf Medikamentenzuverlässigkeit und Transition in die Erwachsenenmedizin aus. Zusammenfassend stellen Kinder und Jugendliche mit Colitis ulcerosa wegen der Schwere der Erkrankung und ihren negativen Folgen für die körperliche und psychosoziale Entwicklung eine besondere Herausforderung dar. Daher sollten die Patienten an einem Zentrum für chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen an einer Kinderklinik angebunden und durch ein multidisziplinäres Team (Kindergastroenterologen, Endokrinologen, Ernährungsfachkraft, Psychologen, Sozialarbeiter etc.) betreut und transitioniert werden.

Interessenkonflikt

Prof. Kucharzik erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Abbvie, Amgen, Biogen, Mundipharma, Hospira, Gilead, Janssen, Pfizer, MSD Sharp & Dome GmbH und Novartis. Erstattung für Teilnahmegebühren für Kongresse sowie Reise- und Übernachtungskosten wurden ihm zuteil von Abbvie, Janssen, MSD und Takeda. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen wurde er honoriert von Abbvie, Falk, Janssen, MSD, Takeda und Ferring Arzneimittel GmbH.

Prof. Koletzko erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Abbvie, Celgene, Takeda, Janssen, Vifor und Pharmacosmos. Ihr wurden Teilnahmegebühren für einen Kongress und Reise- und Übernachtungskosten erstattet von MSD, Pfizer, Takeda und Abbvie. Sie erhielt Honorare für Vortragstätigkeiten von Pfizer, Takeda, Abbvie und Janssen.

Dr. Kannengiesser wurden Teilnahmegebühren für einen Kongress und Reise- und Übernachtungskosten erstattet von Abbvie und MSD Sharp & Dome GmbH. Er erhielt Honorare für Vortragstätigkeiten von Abbvie, Janssen und Dr. Falk Pharma GmbH.

Prof. Dignass erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Abbvie, Amgen, Boehringer Ingelheim, Celgene, Falk, Ferring, Fresenius Kabi, Hexal, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda, Tillotts, Vifor und Pharmacosmos. Erstattung für Teilnahmegebühren für Kongresse sowie Reise- und Übernachtungskosten wurden ihm zuteil von Falk, Ferring, Janssen, Takeda und Tillotts. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen und Vortragstätigkeiten wurde er honoriert von Abbvie, Falk, Ferring, Janssen, MSD, Pfizer, Takeda und Tillotts.

Manuskriptdaten
eingereicht: 5. 3. 2020, revidierte Fassung angenommen: 25. 6. 2020

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Torsten Kucharzik

Klinik für Allgemeine Innere Medizin und Gastroenterologie

Klinikum Lüneburg, Bögelstraße 1, 21339 Lüneburg

torsten.kucharzik@klinikum-lueneburg.de

Zitierweise
Kucharzik T, Koletzko S, Kannengießer K, Dignaß A: Ulcerative colitis—diagnostic and therapeutic algorithms. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 564–74.
DOI: 10.3238/arztebl.2020.0564

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit3320 oder über QR-Code

eMethodenteil:
www.aerzteblatt.de/20m0564 oder über QR-Code

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Department of Pediatrics, Gastroenterology and Nutrition, School of Medicine Collegium Medicum University of Warmia and Mazury, Olsztyn, Poland: Prof. Dr. med. Sibylle Koletzko
Abteilung für Pädiatrische Gastroenterologie und Hepatologie, Klinikum der Universität München: Prof. Dr. med. Sibylle Koletzko
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Ambulante Therapie der unkomplizierten Colitis ulcerosa KG, Körpergewicht
Grafik 1
Ambulante Therapie der unkomplizierten Colitis ulcerosa KG, Körpergewicht
Therapie der Colitis ulcerosa bei steroidabhängigem oder steroidrefraktärem Verlauf
Grafik 2
Therapie der Colitis ulcerosa bei steroidabhängigem oder steroidrefraktärem Verlauf
Therapiealgorithmus bei fulminanter Colitis ulcerosa
Grafik 3
Therapiealgorithmus bei fulminanter Colitis ulcerosa
Untersuchungsintervall ab dem 8. Erkrankungsjahr zur Überwachungskoloskopie nach Risikostratifizierung bei Colitis ulcerosa
Kasten
Untersuchungsintervall ab dem 8. Erkrankungsjahr zur Überwachungskoloskopie nach Risikostratifizierung bei Colitis ulcerosa
Medikamentöse Therapieoptionen bei Colitis ulcerosa
Tabelle
Medikamentöse Therapieoptionen bei Colitis ulcerosa
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