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Hintergrund: Bullöse Autoimmundermatosen sind eine klinisch und immunpathologisch heterogene Erkrankungsgruppe, die sich klinisch durch Blasen oder Erosionen an der Haut und/oder den Schleimhäuten auszeichnet. Die Prävalenz und Inzidenz der Erkrankungen in Deutschland liegt bei circa 40 000 Fällen beziehungsweise 20 Neuerkrankungen/Million Einwohner/Jahr.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche, fokussiert auf die aktuellen deutschen und europäischen Leitlinien.

Ergebnisse: Durch Leitlinien, kontrollierte prospektive klinische Studien sowie multizentrische diagnostische Studien konnten in den letzten Jahren die Diagnose und die Therapie der bullösen Autoimmunerkrankungen deutlich verbessert werden. Spezifische monovalente und multivariate serologische Testsysteme sowie die Musteranalyse gewebegebundener Autoantikörper ermöglichen es heute, bei 80–90 % der Patienten die Zielantigene der jeweiligen Autoantikörper zu identifizieren. Dies erlaubt eine genaue Zuordnung der Krankheitsentität mit Implikationen für die Therapieauswahl und Prognose. 2019 wurde der Anti-CD20-Antikörper Rituximab für den moderaten und schweren Pemphigus vulgaris von der europäischen Arzneimittelbehörde zugelassen, was die therapeutische Versorgung der Patienten deutlich verbessert hat. Zur Behandlung des milden und moderaten bullösen Pemphigoids wird die großflächige Anwendung von topischem Clobetasolproprionat empfohlen, bei schweren Formen in Kombination mit einer Systemtherapie – in der Regel folgendermaßen: a) Prednisolon per os initial 0,5 mg/kg Körpergewicht/Tag, b) ein Immunomodulator (zum Beispiel Dapson oder Doxyzyklin) oder c) Prednisolon und ein Immunmodulator.

Schlussfolgerung: Ein frühes Erkennen und eine genaue Diagnostik der bullösen Autoimmundermatosen erlauben eine verbesserte, häufig interdisziplinäre Therapie, die sich an verfügbaren therapeutischen Leitlinien orientiert. Neue Therapieansätze, ein besseres Verständnis der Pathophysiologie und eine weitere Verbesserung der Diagnostik sind Gegenstand aktueller Forschungsprojekte.

LNSLNS

Bullöse Autoimmundermatosen (BAID) sind prototypische Autoantikörper-vermittelte Autoimmunerkrankungen, bei denen die Effekte der Autoantikörper unmittelbar an der Haut und/oder an den Schleimhäuten sichtbar sind. Durch Superinfektion, Flüssigkeitsverluste und stark eingeschränkte Nahrungsaufnahme sind diese Erkrankungen unbehandelt potenziell lebensbedrohlich (1, 2, 3, 4, e1, e2).

Klinisch zeigen sich je nach Entität Bläschen, Blasen, Pusteln, Erosionen, Exkoriationen und Erytheme an Haut und Schleimhäuten. Die Autoantikörper sind gegen Strukturproteine der Haut gerichtet. Bei den Pemphigus-Erkrankungen wenden sie sich gegen desmosomale Proteine, die benachbarte Keratinozyten/Epithelzellen verbinden und bei den Pemphigoiderkrankungen gegen Proteine der Basalmembranzone, welche die Epidermis/das Epithel und die Dermis/Lamina propria zusammenhalten (Grafik).

Schematische Darstellung der Autoantigene bei Pemphigus- und Pemphigoid-Erkrankungen. BP180, Typ-XVII-Kollagen; BP230, Dystonin
Grafik
Schematische Darstellung der Autoantigene bei Pemphigus- und Pemphigoid-Erkrankungen. BP180, Typ-XVII-Kollagen; BP230, Dystonin

Epidemiologie

Die Häufigkeit der BAID unterscheidet sich je nach der geografischen Region und Population deutlich (2, e3, e4). In Deutschland und Mitteleuropa ist das bullöse Pemphigoid die mit Abstand häufigste BAID (5, e5, e6, e7, e8, e9, e10) (Tabelle 1), mit in den letzten Jahrzehnten zunehmender Inzidenz (e8, e11, e12, e13). Eine alternde Bevölkerung, die Assoziation mit zunehmend häufigeren neurologischen Erkrankungen und bestimmten Medikamenten (s. u.) sowie ein höheres Bewusstsein für atypische Varianten ohne Blasenbildung werden als mögliche Ursachen für die steigende Inzidenz des bullösen Pemphigoids diskutiert (Übersicht in [e4]).

Inzidenz und Prävalenz
Tabelle 1
Inzidenz und Prävalenz

Bei Kindern sind die häufigsten BAID die lineare IgA-Dermatose und der Pemphigus vulgaris (6, e14). Beim Pemphigus vulgaris wurde eine Assoziation mit den humanen Leukozytenantigenen HLA-DRB1*04 und HLA-A*10 sowie eine polymorphe Variante im ST18-Gen beschrieben, während beim bullösen Pemphigoid HLA-DQB1*03:01 überrepräsentiert ist und ein Polymorphismus im mitochondrialen ATP8-Gen beschrieben wurde (1, 2, e3, e15, e16).

Klinik

Pemphigus-Erkrankungen

Klinisch und immunpathologisch werden vier Hauptformen unterschieden: Pemphigus vulgaris mit circa 70–80 % der Patienten, Pemphigus foliaceus mit circa 20 %, paraneoplastischer Pemphigus mit circa 5 % und IgA-Pemphigus mit 1–3 % (Tabelle 2) (2).

Zielantigene bullöser Autoimmundermatosen und serologische Diagnostik
Tabelle 2
Zielantigene bullöser Autoimmundermatosen und serologische Diagnostik

Beim Pemphigus vulgaris sind immer die oberflächennahen Schleimhäute betroffen, darunter primär die Mundhöhle (Abbildung 1a). Es dominieren Erosionen, die sich daneben auch am Pharynx, Larynx, Ösophagus und genital manifestieren können (2, 3). In der Hälfte der Fälle zeigen sich zusätzlich an der Haut schlaffe Blasen und Erosionen, die sich großflächig ausbreiten können und vor der Einführung der Kortikosteroide zu einer Mortalität von über 80 % geführt haben (2, e3, 5). Derzeit ist die Mortalität der Patienten mit Pemphigus vulgaris im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung immer noch um das Zwei- bis Dreifache erhöht, (e3, 5).

klinische Präsentation ausgewählter bullöser Autoimmundermatosen
Abbildung 1
klinische Präsentation ausgewählter bullöser Autoimmundermatosen

Beim Pemphigus foliaceus ist ausschließlich die Haut betroffen, es zeigen sich Erosionen und blätterteigartige Krusten, überwiegend in seborrhoischen Arealen am Stamm sowie am Kopf (Abbildung 1c) (2, 3).

Der paraneoplastische Pemphigus zeigt obligat eine Neoplasie und ähnelt klinisch dem Pemphigus vulgaris. Charakteristisch sind die ausgeprägte Stomatitis, die Lippenbeteiligung und polymorphe, häufig lichenoide Hautveränderungen (2, 7, e17). Die Prognose ist bei einer Mortalität von 75–90 %, vor allem durch die Neoplasie und die bei 5–20 % der Fälle auftretende Bronchiolitis obliterans, ungünstig (e3, e18, e19).

Beim IgA-Pemphigus imponieren vor allem Pusteln und Erosionen (e20, e21, e22) (Tabelle 2). Zudem sind der neonatale Pemphigus, der Pemphigus herpetiformis und der endemische Pemphigus foliaceus als eigene Entitäten beschrieben; der Pemphigus vegetans gilt als klinische Variante des Pemphigus vulgaris (2, 3, e23).

Die Differenzialdiagnosen des Pemphigus vulgaris und des paraneopalstischen Pemphigus sind schwere Arzneimittelreaktionen wie Steven-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, Herpes simplex mit Stomatitis, hereditäre Epidermolysen, Lichen planus mucosae und Schleimhautpemphigoid. Der Pemphigus foliaceus muss vom seborrhoischen Ekzem und von einer Impetigo abgegrenzt werden, der IgA-Pemphigus von pustulösen Arzneimittelreaktionen und der Psoriasis pustulosa.

Pemphigoid-Erkrankungen

Das bullöse Pemphigoid zeigt klassisch pralle Blasen (Abbildung 1b), Erosionen und urtikarielle Erytheme. In circa 20 % der Fälle finden sich nichtbullöse Verlaufsformen (e24, e25). Charakteristisch sind der meist starke Juckreiz und die Manifestation im hohen Lebensalter (mittleres Erkrankungsalter 78 Jahre). Daher sollte bei einem Pruritus im Alter ein bullöses Pemphigoid ausgeschlossen werden. Bei 10–20 % der Patienten finden sich auch Erosionen der Schleimhäute (8, 9, 10, e26).

Als assoziierte Erkrankungen wurden unter anderem kardiovaskuläre Erkrankungen, Psoriasis, Diabetes mellitus, hämatologische Malignome und degenerative neurologische Erkrankungen beschrieben, wobei letztere der Hauterkrankung meistens vorausgehen und 30–50 % der Patienten betreffen (11, 12, e27, e28, e29). Zudem bestehen Assoziationen mit der Einnahme von Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitoren, vor allem Vildagliptin, sowie, weniger ausgeprägt, mit Spironolacton, Schleifendiuretika und Parkinsonmedikamenten (13, e27, e29, e30, e31, e32, e33). Gliptine sollten in jedem Fall auf andere Antidiabetika umgesetzt werden, die anderen Medikamente soweit möglich auf Alternativen. Die 1-Jahres-Mortalität wird zwischen 8 und 41 % angegeben (1, e7, e10, e13, e34, e35). Differenzialdiagnostisch sind ein bullöses Erysipel, Impetigo contagiosa, Arzneimittelreaktionen, Herpes zoster, urtikarielle Ekzeme, bullöse Insektenstichreaktionen, Artefakte, hereditäre Epidermolysen und andere Pemphigoiderkrankungen abzugrenzen.

Bei überwiegender Beteiligung der Schleimhäute wird klinisch die Diagnose eines Schleimhautpemphigoids gestellt (Abbildungen 1d, e). Betroffen sind vor allem die Mundschleimhaut und die Konjunktiven sowie – weniger häufig – die Schleimhäute von Nase, Pharynx, Anogenitalregion, Larynx, Ösophagus und Trachea. Bei 25–30 % der Patienten finden sich zusätzlich Erosionen und Blasen an der Haut (1, 14).

Vor allem die Läsionen an Konjunktiven, Nase, Larynx und Trachea heilen narbig ab, was zu Erblindung, Behinderung der Atmung, Schluckstörungen und chronischer Heiserkeit führen kann. Die Hauptautoantigene sind BP180 (bei circa 75 % der Patienten) und Laminin 332 (bei bis zu 25 %). Das Anti-Laminin-332-Schleimhautpemphigoid ist bei 25–30 % der Fälle mit einem Malignom assoziiert, daher sollte bei diesen Patienten eine Durchuntersuchung erfolgen (14, 15, e36). Das Schleimhautpemphigoid weist ähnliche Differenzialdiagnosen wie der Pemphigus vulgaris auf.

Das Pemphigoid gestationis tritt meist im letzten Trimenon mit starkem Juckreiz und urtikariellen erythematösen Plaques auf, initial vor allem periumbilikal. Die Erkrankung klingt postpartal ab und tritt in Folgeschwangerschaften meist erneut auf (1, e2, e37). Abzugrenzen sind vor allem polymorphe Schwangerschaftsdermatose und Urtikaria. Die lineare IgA-Dermatose zeichnet sich durch oft annulär angeordnete pralle Bläschen aus, kann aber auch einem bullösen Pemphigoid ähneln und ist eine häufige bullöse Autoimmundermatose im Kindesalter (6, e14). Bei Erwachsenen ist eine Induktion durch Medikamente zu beachten, bei circa der Hälfte der medikamenteninduzierten Fälle durch Vancomycin (e38). Das Anti-p200-Pemphigoid ähnelt klinisch dem bullösen Pemphigoid, es findet sich jedoch vermehrt eine palmo-plantare Beteiligung (e39). Bei der Epidermolysis bullosa acquisita manifestiert sich die inflammatorische Variante wie ein bullöses Pemphigoid, Schleimhautpemphigoid oder eine lineare IgA-Dermatose. Bei der mechanobullösen Variante, die sich bei einem Drittel der Patienten findet, treten Blasen an mechanisch belasteten Arealen wie Ellenbogen, Knien und Füßen auf. Schleimhautbeteiligung sowie Abheilung mit Narbenbildung sind bei dieser Variante häufig (16, 17, e40); ihre wichtigste Differenzialdiagnose ist die Porphyria cutanea tarda.

Bei der Dermatitis herpetiformis Duhring, die stets mit einer Zöliakie assoziiert ist, imponieren vor allem stark juckende exkoriierte Papeln und Bläschen mit Prädilektionsstellen an Knien, Ellenbogen und Gesäß (4, 18).

Diagnostik

Die BAID können nicht alleine aufgrund des klinischen Bildes diagnostiziert werden. Es ist immer der Nachweis von Autoantikörpern im Gewebe und/oder Serum notwendig (10).

Direkte Immunfluoreszenz

Gewebegebundene Autoantikörper (primär IgG und IgA) sowie Komplementablagerungen werden mithilfe direkter Immunfluoreszenz (IF) nach einer periläsionalen Haut-/Schleimhautbiopsie nachgewiesen und stellen weiterhin den Goldstandard in der Diagnostik von BAID dar (9, 10, 17, 18, 19, 20, 21). Die direkte IF erlaubt eine Unterscheidung zwischen Pemphigoid-Erkrankungen mit linearen Ablagerungen an der Basalmembran (Abbildung 2a, b), Pemphigus-Erkrankungen mit interzellulärer Fluoreszenz im Epithel (Abbildung 2c) und der Dermatitis herpetiformis Duhring mit granulären Ablagerungen von IgA entlang der Basalmembran und/oder in den dermalen Papillenspitzen. Lineare und interzelluläre Fluoreszenz zusammen weisen auf einen paraneoplastischen Pemphigus hin (7, e17).

direkte Immunfluoreszenz periläsionaler Biopsien zum Nachweis gewebegebundener Autoantikörper (a–c) und indirekte Immunfluoreszenz des Demoglein-3-spezifischen Biochip (d)
Abbildung 2
direkte Immunfluoreszenz periläsionaler Biopsien zum Nachweis gewebegebundener Autoantikörper (a–c) und indirekte Immunfluoreszenz des Demoglein-3-spezifischen Biochip (d)

Bei den Pemphigoiderkrankungen können die lineare IgA-Dermatose anhand von prädominanten Ablagerungen von IgA entlang der Basalmembran sowie die Epidermolysis bullosa acquisita anhand der Musteranalyse abgegrenzt werden (1). Fast alle Pemphigoid-Erkrankungen weisen ein n-Muster auf (Abbildung 2a), nur die Epidermolysis bullosa acquisita und der bullöse Lupus erythematodes zeigen ein u-Muster (Abbildung 2b) (22, e41, e42).

Serologische Diagnostik

Bei 90 % der BAID-Patienten lassen sich zirkulierende Autoantikörper im Serum nachweisen. Bei der Epidermolysis bullosa acquisita und dem Schleimhautpemphigoid gelingt dies nur bei circa der Hälfte der Patienten (16, 17, e43). Die serologische Diagnostik erlaubt eine genaue Zuordnung zu den einzelnen Entitäten und damit eine zugeschnittene Therapie und genauere Prognose. So stellen das Anti-Laminin-332-Schleimhautpemphigoid sowie der paraneoplastische Pemphigus fakultative beziehungsweise obligate Paraneoplasien dar, und eine Tumorsuche ist indiziert (7, 15, e36, e44).

Für das Screening bei Verdacht auf BAID erfolgt zunächst eine indirekte IF auf Affenösophagus und 1M NaCl gespaltener Haut, welche eine Differenzierung in Pemphigus- und Pemphigoid-Erkrankungen ermöglicht (Abbildung 3a–c). Die Spalthaut erlaubt eine Unterteilung in Bindung im Dach (bei Autoantikörpern gegen BP180 und BP230) oder Boden (Antikörper gegen p200 Antigen, Laminin 332 und Typ-VII-Kollagen) der artifiziellen Blase (Grafik, Abbildung 3a–c, Tabelle 2) (1, 2, 10, 18, 19, e45).

Indirekte Immunfluoreszenz auf Affenösophagus, humaner Spalthaut und ausgewählten Biochips
Abbildung 3
Indirekte Immunfluoreszenz auf Affenösophagus, humaner Spalthaut und ausgewählten Biochips

Zum Nachweis von Autoantikörpern gegen die wichtigsten Zielantigene der BAID sind sensitive und spezifische „enzyme-linked immunosorbent assays“ (ELISA) unter Verwendung der rekombinanten immundominanten Regionen der Zielantigene verfügbar (Euroimmun, Lübeck; MBL, Nagoya, Japan; Tabelle 2) (10, e46, e47, e48, e49, e50, e51, e52). So sind bei Pemphigus vulgaris zirkulierende Antikörper gegen Desmoglein 3 und bei Pemphigus foliaceus gegen Desmoglein 1 bei > 95 % der Patienten detektierbar (3, 23, e47, e52). In 80–90 % der Seren von Patienten mit bullösem Pemphigoid sind IgG-Antikörper gegen BP180 NC16A nachzuweisen.

Die diagnostische Sensitivität kann beim bullösen Pemphigoid durch den zusätzlichen Einsatz des BP230-ELISA, mit dem 50–60 % der Patienten reagieren, noch um 5–8 % gesteigert werden (e46, e53). Serumautoantikörper gegen BP180 NC16A finden sich zudem bei Patientinnen mit Pemphigoid gestationis und 30–50 % der Patienten mit Schleimhautpemphigoid, die Serumantikörper gegen die epidermale Seite humaner Spalthaut aufweisen (e54, e55, e56, e57).

Für zirkulierende Autoantikörper gegen Desmoglein 1, Desmoglein 3, BP180 NC16A und Typ-VII-Kollagen konnte eine Korrelation mit dem Krankheitsverlauf gezeigt werden (3, e47, e48, e58, e59), sodass ihre Bestimmung mittels ELISA im Krankheitsverlauf als Baustein für Therapieentscheidungen empfohlen wird (17, 21, 24). Anstelle der Stufendiagnostik können multivariante ELISA-Systeme eingesetzt werden, in denen Autoantikörper gegen mehrere Zielantigene parallel analysiert werden (e51, e60). Eine vergleichbare Möglichkeit bietet die indirekte IF-basierte Biochip-Technologie. Damit können mehrere Substrate in sogenannten Biochip-Mosaiken in einem Inkubationsfeld eines Standardobjektträgers zusammengesetzt werden (15, 23, e61, e62, e63) (Abbildungen 2d und 3 d–f).

Der Nachweis von Autoantikörperspezifitäten, die bisher nicht von kommerziellen Assays abgedeckt werden, wird in einigen spezialisierten Labors durchgeführt (Tabelle 2 und Kasten).

Hautkliniken mit mehr als 500 durchgeführten, nicht kommerziell erhältlichen Testsystemen/Jahr*
Kasten
Hautkliniken mit mehr als 500 durchgeführten, nicht kommerziell erhältlichen Testsystemen/Jahr*

Pathophysiologie

In rezenten Übersichtsarbeiten wurde die Pathophysiologie der Pemphigus- und Pemphigoid-Erkrankungen ausführlich dargestellt (1, 2, 3, 25, e1, e64, e65, e66, e67). Allen BAID gemeinsam ist, dass sich bei genetisch suszeptiblen Personen T-Zellen und pathogenetisch relevante Autoantikörper gegen die jeweiligen Autoantigene bilden (e68, e69, e70, e71, e72, e73, e74, e75). Die Triggerfaktoren, die zum Toleranzbruch führen, sind bisher weitgehend unbekannt.

Nach der Bindung der Autoantikörper kommt es beim Pemphigus zur Depletion der Desmogleine von der Zelloberfläche und zu signaltransduzierenden Effekten unter anderem über die p38MAP-Kinase. Beides führt zur Schwächung der Zell-Zell-Interaktion und zum Auseinanderweichen der Keratinozyten/Epithelzellen (3, 25, e1, e64).

Bei Pemphigoid-Erkrankungen führt die Bindung der Autoantikörper zur lokalen Aktivierung von Komplement und nachfolgend zur Infiltration von Entzündungszellen wie eosinophile und neutrophile Granulozyten, Makrophagen und T-Zellen in die obere Dermis. Durch die Freisetzung von spezifischen Proteasen aus Granulozyten, Makrophagen und aktivierten Mastzellen kommt es schließlich zur Degradation der Proteine der dermo-epidermalen Junktionszone, was histologisch als subepidermale Spaltbildung und klinisch als pralle Blasen und Erosionen imponiert (1, e76). C5aR1, Leukotrien B4, der neonatale Fc-Rezeptor, Eotaxin, IL-5 (Rezeptor) und IL-17A wurden als Schlüsselmediatoren von Pemphigoid-Erkrankungen identifiziert, deren Blockade zum Teil aktuell in klinischen Studien untersucht wird (26, 27, 28, 29, e67, e77, e78, e79, e80, e81, e82, e83).

Therapie

Für bullöses Pemphigoid, Pemphigus vulgaris/foliaceus, Schleimhautpemphigoid und Dermatitis herpetiformis wurden deutsche und/oder europäische Leitlinien formuliert (9, 18, 21, 24, 30, 31, e84) (eTabelle 1 und 2). Neben einem interdisziplinären Ansatz mit HNO- und Augenärzten, Gynäkologen, Allgemeinmedizinern, Infektiologen, Kinderärzten und gegebenenfalls weiteren Fachdisziplinen wird bei der Therapie der BAID die Zusammenarbeit mit Selbsthilfegruppen angeraten, zum Beispiel mit dem Verein Pemphigus und Pemphigoid Selbsthilfegruppe (www.pemphigus-pemphigoid-selbsthilfe.de) oder der International Pemphigus and Pemphigoid Foundation (www.pemphigus.org).

Therapieoptionen bei Pemphigoid-Erkrankungen und Dermatitis herpetiformis
eTabelle 1
Therapieoptionen bei Pemphigoid-Erkrankungen und Dermatitis herpetiformis

Pemphigus-Erkrankungen

Die Erstlinientherapie des Pemphigus vulgaris/foliaceus hat sich durch die Zulassung des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab zur Behandlung des moderaten und schweren Pemphigus vulgaris durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) deutlich verändert. Joly et al. konnten zeigen, dass die Behandlung des neu diagnostizierten Pemphigus vulgaris mit Rituximab (2-mal 1 g plus je 0,5 g in Monat 12 und 18) plus Prednisolon (0,5–1,0 mg/kg/Tag p. o. über drei bis sechs Monate) signifikant effektiver und sicherer war als die Therapie mit Prednisolon per os 1,0–1,5 mg/kg/Tag über 12–18 Monate (55 % Unterschied, 95-%-Konfidenzintervall: [38,4; 71,7]; p < 0,0001) (32). Für den moderaten und schweren Pemphigus vulgaris/foliaceus wird daher die Gabe von Rituximab (2 × 1 g im Abstand von 2–3 Wochen) in Kombination mit systemischen Kortikosteroiden (über 3–6 Monate ausschleichend) neben der konventionellen Therapie mit Prednisolon per os 1,0 mg/kg/Tag plus Azathioprin oder Mykophenolen empfohlen (eTabelle 2) (24). Alternativ zum oralen Kortikosteroid können intravenös Kortikosteroid-Pulse eingesetzt werden (24, 31). Eine erneute Infusion von Rituximab (1 g) empfiehlt die Leitlinie nach sechs Monaten im Falle eines Rezidivs oder einer inkompletten Remission, bei refraktären Patienten empfiehlt sie auch hochdosierte intravenöse Immunglobuline (IVIG) oder Immunapherese (eTabelle 2) (24).

Therapieoptionen bei Pemphigus-Erkrankungen
eTabelle 2
Therapieoptionen bei Pemphigus-Erkrankungen

Aktuell finden für die Behandlung des Pemphigus unter anderem klinische Prüfungen zur Hemmung der Brutonkinase, des neonatalen Fc-Rezeptors und zur Depletion Desmoglein-3-spezifischer B-Zellen mithilfe von chimären Autoantikörperrezeptor-T-Zellen (CAART) und zur Toleranzinduktion mithilfe von Nanopartikeln statt (27, 33, e1, e85, e86).

Pemphigoid-Erkrankungen

Die aktuelle AWMF-Leitlinie empfiehlt für das milde bullöse Pemphigoid die Ganzkörperanwendung von topischem Clobetasolproprionat 0,05 % 40 g/Tag, einem superpotenten Glukokortikosteroid der Klasse IV, für die moderate Erkrankung gegebenenfalls und für die schwere Form in der Regel in Kombination mit einer Systemtherapie (24). In einer kontrollierten randomisierten Studie wies topisches Clobetasolproprionat 0,05 % 40 g/Tag eine vergleichbare Wirkung bei Patienten mit bullösem Pemphigoid auf wie Prednisolon 0,5 mg/kg/Tag (Erkrankungskontrolle bei moderater Erkrankung, topisch 100 % [95; 100] gegenüber oral 95 %, [87; 99], p = 0,06; bei ausgeprägter Erkrankung, topisch 99 %, [94; 100] gegenüber oral 91 %, [83; 96], p = 0,02) (34). Als Systemtherapie werden Prednisolon per os 0,5 mg/kg/Tag gegeben, gegebenenfalls in Kombination mit den potenziell steroidsparenden Agenzien Azathioprin, Dapson, Doxycyclin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil oder Mycophenolat-Natrium. Alternativ werden Dapson, Doxycyclin oder Methotrexat auch als alleinige Systemtherapie ohne das orale Kortikosteroid angewendet (24) (weitere Details in eTabelle 1). In randomisierten kontrollierten Studien bei Patienten mit bullösem Pemphigoid war Doxycyclin mit signifikant weniger schweren unerwünschten Ereignissen assoziiert als orales Prednisolon (Unterschied 19,0 %, [7,9; 30,1], p = 0,001) und Dapson mit einer geringeren kumulativen Kortikosteroiddosis als Azathioprin (p = 0,06) (35, 36). Bei refraktären Patienten können IVIG, Immunadsorption, Rituximab, Cyclophosphamid oder Omalizumab eingesetzt werden (eTabelle 1) (24, 37, 38, 39, e87).

Das Schleimhautpemphigoid wird aufgrund des Risikos der Vernarbung bei ausschließlicher Beteiligung von Haut und Mundschleimhaut in mild/moderat oder schwer mit Beteiligung von Auge, Genitalen, Larynx, Nasenschleimhaut, Pharynx oder Trachea unterschieden. Bei dem milden/moderaten Schleimhautpemphigoid ist häufig eine Lokaltherapie mit hochpotenten topischen Glukokortikoiden, gegebenenfalls in Kombination mit Immunmodulatoren, ausreichend. Für das schwere Schleimhautpemphigoid wird dagegen eine Therapie mit Dapson, kombiniert mit systemischem Kortikosteroid (Prednisolon per os 0,5–1,5 mg/kg/Tag oder als intravenöse Pulstherapie) oder Cyclophosphamid per os oder intravenös, empfohlen (30, e84). Bei Augenbeteiligung werden als topische Therapie neben Lubrikanzien Kortikosteroide, Tetrazykline und Cyclosporin eingesetzt (30, e84). Entscheidend ist eine rechtzeitige interdisziplinäre Therapie der Entzündung, bevor irreversible Vernarbungen, insbesondere am Auge, entstehen.

Die systemische Therapie des refraktären Schleimhautpemphigoids sowie der anderen Pemphigoid-Erkrankungen und der Dermatitis herpetiformis ist in der eTabelle 1 zusammengefasst.

Danksagung

Wir bedanken uns bei Carolin Mahlerwein, Lübeck, für die Gestaltung der Grafik, bei Ingeborg Atefi und Marina Kongsback-Reim, Lübeck, für die Unterstützung bei der Erstellung der Fluoreszenzbilder sowie bei den Patienten für die klinischen Bilder. Die Arbeit wurde unterstützt durch strukturelle Förderung des Exzellenz Cluster Precision Medicine in Chronic Inflammation (EXC2167) der Deutschen Forschungsgemeinschaft.

Interessenkonflikt
Dr. van Beek erhielt Erstattung von Kongressgebühren und Reisekosten von der Firma Actelion. Sie erhielt Vortragshonorare von der Firma Infinite Science. Unterstützung bei gemeinsamen Forschungsprojekten wurde durch die Firma Euroimmun gewährt.

Prof. Zillikens wurde für Beratertätigkeiten von den Firmen Almirall, arGEN-X, Pincell, Roche Pharma und UCB honoriert. Er erhielt Vortragshonorare sowie Erstattung von Kongressgebühren und Reisekosten von den Firmen Novartis, Roche Pharma, Abbvie, UCB, Janssen, Almirall und Fresenius. Unterstützung bei gemeinsamen Forschungs- und Entwicklungsprojekten wurde durch Dompe, Euroimmun und Fresenius gewährt.

Prof. Schmidt erhielt Honorare für die Beratertätigkeit von Argen X, UCB, AstraZeneca, Roche, Topas, Almirall und Thermo Fischer. Er bekam Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung sowie Vortragshonorare von den Firmen Biotest, Novartis und Fresenius. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen UCB, Biotest, Incyte, Novartis, Euroimmun, Argen X, AstraZeneca, Dompe, Admirx, Synthon/Biondis und Fresenius.

Manuskriptdaten
eingereicht: 3. 8. 2020, revidierte Fassung angenommen: 27. 1. 2021

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Nina van Beek
Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
nina.vanbeek@uksh.de

Zitierweise
van Beek N, Zillikens D, Schmidt E: Bullous autoimmune dermatoses: clinical features, diagnostic evaluation, and treatment options.
Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 413–20. DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0136

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur, eTabellen:
www.aerzteblatt.de/m2021.0136 oder über QR-Code

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Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Universität zu Lübeck:
Dr. med. Nina van Beek, Prof. Dr. med. Detlef Zillikens, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Enno Schmidt
Lübecker Institut für Experimentelle Dermatologie (LIED), Universität zu Lübeck:
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Enno Schmidt
klinische Präsentation ausgewählter bullöser Autoimmundermatosen
Abbildung 1
klinische Präsentation ausgewählter bullöser Autoimmundermatosen
direkte Immunfluoreszenz periläsionaler Biopsien zum Nachweis gewebegebundener Autoantikörper (a–c) und indirekte Immunfluoreszenz des Demoglein-3-spezifischen Biochip (d)
Abbildung 2
direkte Immunfluoreszenz periläsionaler Biopsien zum Nachweis gewebegebundener Autoantikörper (a–c) und indirekte Immunfluoreszenz des Demoglein-3-spezifischen Biochip (d)
Indirekte Immunfluoreszenz auf Affenösophagus, humaner Spalthaut und ausgewählten Biochips
Abbildung 3
Indirekte Immunfluoreszenz auf Affenösophagus, humaner Spalthaut und ausgewählten Biochips
Schematische Darstellung der Autoantigene bei Pemphigus- und Pemphigoid-Erkrankungen. BP180, Typ-XVII-Kollagen; BP230, Dystonin
Grafik
Schematische Darstellung der Autoantigene bei Pemphigus- und Pemphigoid-Erkrankungen. BP180, Typ-XVII-Kollagen; BP230, Dystonin
Hautkliniken mit mehr als 500 durchgeführten, nicht kommerziell erhältlichen Testsystemen/Jahr*
Kasten
Hautkliniken mit mehr als 500 durchgeführten, nicht kommerziell erhältlichen Testsystemen/Jahr*
Inzidenz und Prävalenz
Tabelle 1
Inzidenz und Prävalenz
Zielantigene bullöser Autoimmundermatosen und serologische Diagnostik
Tabelle 2
Zielantigene bullöser Autoimmundermatosen und serologische Diagnostik
Therapieoptionen bei Pemphigoid-Erkrankungen und Dermatitis herpetiformis
eTabelle 1
Therapieoptionen bei Pemphigoid-Erkrankungen und Dermatitis herpetiformis
Therapieoptionen bei Pemphigus-Erkrankungen
eTabelle 2
Therapieoptionen bei Pemphigus-Erkrankungen
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